治疗性研究[业内借鉴]

1、第十章 治疗性研究 厦门大学厦门大学 赵本华赵本华 主要内容主要内容 u概概 述述 u治疗性研究的设计治疗性研究的设计 u治疗性研究的实施治疗性研究的实施 u治疗性研究的结果分析治疗性研究的结果分析 u影响研究质量的常见因素与处理方法影响研究质量的常见因素与处理方法 u治疗性研究的评价原则治疗性研究的评价原则 2 一、治疗性研究的概念一、治疗性研究的概念 治疗性研究与评价是指在临床实践中以人治疗性研究与评价是指在临床实践中以人 为研究对象，应用医学科研的理论和方法，通为研究对象，应用医学科研的理论和方法，通 过科学严谨的设计和精确的测量对所研究或选过科学严谨的设计和精确的测量对所研究或选 择治

2、疗的效果进行客观的评价，以达到提高治择治疗的效果进行客观的评价，以达到提高治 愈率，降低病残率及病死率，提高生存质量，愈率，降低病残率及病死率，提高生存质量， 改善人体健康的目的。改善人体健康的目的。 第一节第一节 概概 述述 3 1以患者为研究对象以患者为研究对象 2必须设立对照组必须设立对照组 3有人为干预措施有人为干预措施 4是一种特殊的前瞻性研究是一种特殊的前瞻性研究 二、治疗性研究的特点二、治疗性研究的特点 4 （一）实验性研究方案（一）实验性研究方案 随机对照试验（随机对照试验（randomized control trials, RCTs） 单病例随机对照试验（单病例随机对照试验

3、（N of 1 RCTs） 析因设计试验（析因设计试验（factorial design trial） 交叉对照试验（交叉对照试验（cross-over design, COD） 自身前后对照试验（自身前后对照试验（self before-after control study） 序贯试验序贯试验(sequential trial) 多中心临床试验（多中心临床试验（multi-center clinical trail） 非随机对照试验（非随机对照试验（non-randomized control trail, NRCTs） 历史对照试验（历史对照试验（historical control t

4、rials, HCTs） 三、治疗性研究方案的种类三、治疗性研究方案的种类 5 （二）非实验性研究方案（二）非实验性研究方案 鉴于尊重患者的选择权利和医德的原则，在某些鉴于尊重患者的选择权利和医德的原则，在某些 特殊的医疗环境下，可以设计非试验性的研究方案，特殊的医疗环境下，可以设计非试验性的研究方案， 同时可以达到研究的目的，代表性的方法为队列研究同时可以达到研究的目的，代表性的方法为队列研究 （cohort study）和病例对照研究（）和病例对照研究（case-control study）。）。 三、治疗性研究方案的种类三、治疗性研究方案的种类 6 （三）其他分类方法（三）其他分类方法

5、按设计：平行设计、交叉设计、析因设计和序贯设计等；按设计：平行设计、交叉设计、析因设计和序贯设计等； 按对照形式：安慰剂对照、标准对照、空白对照、交叉对按对照形式：安慰剂对照、标准对照、空白对照、交叉对 照等；照等； 按随机化方法：个体随机、整群随机；按随机化方法：个体随机、整群随机； 按是否同时实施干预措施：阶梯设计、推迟起点设计；按是否同时实施干预措施：阶梯设计、推迟起点设计； 按实验目的：解释性试验（效力）、实用性试验（效果）。按实验目的：解释性试验（效力）、实用性试验（效果）。 三、治疗性研究方案的种类三、治疗性研究方案的种类 7 四、临床试验的分期四、临床试验的分期 第一期第一期:

6、:小规模临床试验小规模临床试验 10103030例正常成人例正常成人, ,志愿者志愿者 安全性安全性 男女相等男女相等 耐受性耐受性 剂量探索剂量探索 有效性有效性 不分组不分组, ,先用动物有效量剂的先用动物有效量剂的1/30 1/30 1/201/20开开 始始 8 第二期第二期: :正式临床试验正式临床试验 初初(II)(II)期期: : 随机对照随机对照 200200对对 尽量双盲尽量双盲 评价疗效、适应症、不良反应评价疗效、适应症、不良反应 后后(III)(III)期期: : 扩大随机对照扩大随机对照600600例例 3 3个以上单位验证（个以上单位验证（50-10050-100例）

7、例） 长期用药长期用药 观察观察6 6个月个月 - 1- 1年以上年以上 9 第三第三(IV)(IV)期期: :推广应用推广应用 上市后临床试验或称为上市后药物监察上市后临床试验或称为上市后药物监察 社会性考查、验证社会性考查、验证 重点重点: :安全性安全性 副作用副作用 四、临床试验的分期四、临床试验的分期 10 五、治疗性研究与评价的重要性五、治疗性研究与评价的重要性 临床治疗性研究的对象是患者，因此，凡临床治疗性研究的对象是患者，因此，凡 是人体外研究的基础医学研究结果，在未经临是人体外研究的基础医学研究结果，在未经临 床治疗性研究证实之前，是不允许直接用于临床治疗性研究证实之前，是不

8、允许直接用于临 床患者治疗的。床患者治疗的。 11 实例实例（12） 抗病毒药抗病毒药- -阿糖胞苷阿糖胞苷 实验室研究中发现实验室研究中发现: :对播散性带状疱疹对播散性带状疱疹 病毒有抑制作用病毒有抑制作用 预计在临床上有效预计在临床上有效 五、治疗性研究与评价的重要性五、治疗性研究与评价的重要性 12 阿糖胞苷对播散性带状疱疹病毒的作用研究阿糖胞苷对播散性带状疱疹病毒的作用研究 疗效指标疗效指标 阿糖胞苷组阿糖胞苷组 对照组对照组 (n=20) (n=19)(n=20) (n=19) - - 病毒播散病毒播散 6 6天者天者 5 05 0 住院天数住院天数 9.4 5.6 9.4 5.6

9、 死亡人数死亡人数 1 01 0 -_ _ 五、治疗性研究与评价的重要性五、治疗性研究与评价的重要性 13 治疗性研究与评价的重要性治疗性研究与评价的重要性 面对着众多各类临床治疗性研究试验的结果，面对着众多各类临床治疗性研究试验的结果， 需应用临床流行病学关于治疗性试验的原则和国需应用临床流行病学关于治疗性试验的原则和国 际公认的评价标准，进行批评性评价，方能肯定际公认的评价标准，进行批评性评价，方能肯定 有价值的研究结果，并用于提高临床治疗水平过有价值的研究结果，并用于提高临床治疗水平过 程之中。程之中。 五、治疗性研究与评价的重要性五、治疗性研究与评价的重要性 14 实例实例 70年代，

10、流行胃冰冻机治疗消化性溃疡年代，流行胃冰冻机治疗消化性溃疡 共生产共生产2500台台 后经后经RCT证明无效证明无效 耗资耗资2500万美元。万美元。 五、治疗性研究与评价的重要性五、治疗性研究与评价的重要性 15 实例实例 英国两个专家组鉴定了英国两个专家组鉴定了2657种药物，不合格占种药物，不合格占35%。 美国曾对美国曾对16500种自称有效的药物进行鉴定种自称有效的药物进行鉴定 ， 仅仅 434 种种 (2.6%) 确实有效。确实有效。 过去有效，现在无效过去有效，现在无效(如某些抗菌素如某些抗菌素)。 美最近宣布美最近宣布:618种药物失效种药物失效(经经RCT)， 但已用但已用1

11、8年之年之 久，花费久，花费10亿亿/年。年。 五、治疗性研究与评价的重要性五、治疗性研究与评价的重要性 16 六、开展治疗性研究的基本条件六、开展治疗性研究的基本条件 （一）新药（或疗法）要有充分的科学依据和（一）新药（或疗法）要有充分的科学依据和 遵守伦理学的要求和规范遵守伦理学的要求和规范 凡涉及人体的生物医学试验，必须遵循科学的原凡涉及人体的生物医学试验，必须遵循科学的原 则，应建立在足够的实验室和动物实验及科学文献认则，应建立在足够的实验室和动物实验及科学文献认 识的基础之上。识的基础之上。 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 17 （二）研究要有明确的治疗目标（二）研究要有明确的治疗目标 1

12、 1临床治愈或根治临床治愈或根治 2 2预防复发或并发症预防复发或并发症 3 3缓解症状、维持功能及改善生存质量缓解症状、维持功能及改善生存质量 六、开展治疗性研究的基本条件六、开展治疗性研究的基本条件 18 （三）要筛选最新有效的药物或措施（三）要筛选最新有效的药物或措施 在选择投入临床治疗性研究的药物或措施时，除了在选择投入临床治疗性研究的药物或措施时，除了 要有科学依据及安全有效性外，还应该善于从不同的药要有科学依据及安全有效性外，还应该善于从不同的药 物或制剂中筛选最新有效的药物或措施进行疗效研究，物或制剂中筛选最新有效的药物或措施进行疗效研究， 这样可避免无效或无价值的重复试验。这样

13、可避免无效或无价值的重复试验。 六、开展治疗性研究的基本条件六、开展治疗性研究的基本条件 19 （四）要确定反映最佳疗效的终点指标（四）要确定反映最佳疗效的终点指标 治疗效果的评价：通过两类的指标变化来体现。治疗效果的评价：通过两类的指标变化来体现。 终点指标终点指标代表疾病的最终结局，如某些肿瘤外科手代表疾病的最终结局，如某些肿瘤外科手 术或化疗后不同时期的存活率或病死率；术或化疗后不同时期的存活率或病死率； 中间指标中间指标是指疾病发展变化过程中的一些结果，如是指疾病发展变化过程中的一些结果，如 某些药物在治疗乙型肝炎期间转氨酶水平的变化。某些药物在治疗乙型肝炎期间转氨酶水平的变化。 六、

14、开展治疗性研究的基本条件六、开展治疗性研究的基本条件 20 临床治疗性研究中多数是进行临床治疗性研究中多数是进行II期临床试验。期临床试验。II 期临床试验设计应符合期临床试验设计应符合“四性四性”原则：代表性、重复原则：代表性、重复 性、随机性、合理性。性、随机性、合理性。随机对照试验（随机对照试验（RCTs）是目前是目前 公认的治疗性研究设计的首选方案，现以公认的治疗性研究设计的首选方案，现以RCTs为例具为例具 体说明其设计内容和要求。体说明其设计内容和要求。 第二节第二节 治疗性研究的设计治疗性研究的设计 第二节第二节 治疗性研究的设计治疗性研究的设计 21 一、随机对照试验的概述一、

15、随机对照试验的概述 （一）定义（一）定义 是在人群中前瞻性进行的用于评估医学干预措施是在人群中前瞻性进行的用于评估医学干预措施 效果的实验性对照研究。它把研究对象随机分配到不效果的实验性对照研究。它把研究对象随机分配到不 同的比较组，每组施加不同的干预措施，通过适当时同的比较组，每组施加不同的干预措施，通过适当时 间的随访观察，比较组间重要临床结局发生频率的差间的随访观察，比较组间重要临床结局发生频率的差 别，以定量评估不同措施的作用或效果的差别。别，以定量评估不同措施的作用或效果的差别。 22 （二）（二）实例（实例（13） 1948年，英国医学总会进行的是以确定链霉素治疗年，英国医学总会进

16、行的是以确定链霉素治疗 肺结核的效果为主要目的试验肺结核的效果为主要目的试验 。 对对107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了研例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了研 究。符合入选标准的患者，究。符合入选标准的患者，55人被随机分入治疗组，人被随机分入治疗组， 52人分入对照组。人分入对照组。 治疗组患者接受链霉素治疗和卧床休息，对照组治疗组患者接受链霉素治疗和卧床休息，对照组 只卧床休息。只卧床休息。 一、随机对照试验的概述一、随机对照试验的概述 23 实例（实例（23） 试验开始前，链霉素组患者不知道将接受的是特试验开始前，链霉素组患者不知道将接受的是特 殊的治疗，卧床休息组患者也不知道

17、他们在住院期间殊的治疗，卧床休息组患者也不知道他们在住院期间 将会是一个特殊研究的对照组患者。链霉素组患者每将会是一个特殊研究的对照组患者。链霉素组患者每 天接受一日天接受一日4 4次每隔次每隔6 6小时一次共计小时一次共计2g2g的链霉素注射治的链霉素注射治 疗，未发现由于毒副作用需要中止治疗的患者。疗，未发现由于毒副作用需要中止治疗的患者。 一、随机对照试验的概述一、随机对照试验的概述 24 6个月后的结果：个月后的结果： 链霉素组链霉素组 卧床组卧床组 死亡死亡7%27% 病情明显改善（影像学）病情明显改善（影像学） 51% 8% 病情略有改善病情略有改善18%25% 临床症状的改善临床

18、症状的改善 结核杆菌试验（阴性）结核杆菌试验（阴性） 8例例 2例例 实例（实例（3 33 3） 一、随机对照试验的概述一、随机对照试验的概述 25 二、随机对照试验的基本原则二、随机对照试验的基本原则 三大要素：三大要素： 对照组的设立对照组的设立 随机化分组随机化分组 盲法原则盲法原则 26 1 1对照的原理对照的原理 设立对照是指在进行研究过程中，设立条件类似、设立对照是指在进行研究过程中，设立条件类似、 诊断一致的可供相互比较的组别。诊断一致的可供相互比较的组别。 两事物之间有比较才能鉴别，两事物之间有比较才能鉴别，“比较比较”为各种科学为各种科学 研究的基本方法。欲比较，必须设置对照

19、，且应为有可研究的基本方法。欲比较，必须设置对照，且应为有可 比性的对照。比性的对照。 （一）对照组的设立（一）对照组的设立 27 2 2设立对照组的必要性设立对照组的必要性 （1） 抵消疾病自愈趋势的影响抵消疾病自愈趋势的影响 （2） 抵消安慰剂效应抵消安慰剂效应 （3） 抵消影响疾病预后的其他因素干扰抵消影响疾病预后的其他因素干扰 （一）对照组的设立（一）对照组的设立 28 安慰剂效应安慰剂效应 例例1: 1930年国外报道结扎乳内动脉可改善冠心年国外报道结扎乳内动脉可改善冠心 病心绞痛。病心绞痛。 1958年年Mitchell对对50名冠心病患者结扎乳内动名冠心病患者结扎乳内动 脉术后脉

20、术后26月有效率月有效率68%。 （一）对照组的设立（一）对照组的设立 29 1959年年 Cobb 将冠心患者分两组将冠心患者分两组 试验组试验组 结扎结扎 对照组对照组 假结扎假结扎(仅作分离仅作分离) 结论结论:对照组心绞痛改善程度优于真手术组。对照组心绞痛改善程度优于真手术组。 （一）对照组的设立（一）对照组的设立 30 例例2: 2: 呋喃唑酮治疗消化性溃疡呋喃唑酮治疗消化性溃疡 (RCT. 双盲双盲) 例数例数 治愈例数治愈例数 治愈率治愈率(%) 治疗组治疗组 37 27 72.97 安慰剂安慰剂 33 8 24.24 （一）对照组的设立（一）对照组的设立 31 例例3 3：50

21、50年代，美国曾流行用深度年代，美国曾流行用深度X X线照射垂体治疗高血压线照射垂体治疗高血压 有人作以下试验：有人作以下试验： 方法方法 病例数病例数 有效例数有效例数 有效率有效率 - X X线照射线照射 2525 17 17 68 %68 % 假动作假动作 1818 14 14 78 % 78 % - - （一）对照组的设立（一）对照组的设立 32 3设立对照组的方法设立对照组的方法 u按干预措施：安慰剂、标准治疗、空白。按干预措施：安慰剂、标准治疗、空白。 u按分组是否随机化：随机对照和非随机对照。按分组是否随机化：随机对照和非随机对照。 u按时间分为：同期对照和历史对照。按时间分为：

22、同期对照和历史对照。 （一）对照组的设立（一）对照组的设立 33 自身前后对照自身前后对照 在同一个或一组患者身上分两段试验在同一个或一组患者身上分两段试验 治治 治治 治治 治治 前前- - 后后 洗脱期洗脱期 前前- - 后后 A A药药 B B药药( (安慰剂安慰剂) ) 洗脱期视药物残效时间洗脱期视药物残效时间 （一）对照组的设立（一）对照组的设立 34 与无对照的治疗前后试验：与无对照的治疗前后试验： 本质区别本质区别 选择偏性小选择偏性小, ,无个体差异无个体差异, , 洗脱期洗脱期 （一）对照组的设立（一）对照组的设立 35 交叉对照研究交叉对照研究: :自身前后自身前后 + +

23、 同期对照同期对照( (发展发展) ) - - 甲组甲组 试验试验 甲组甲组 对照对照 洗脱期洗脱期 乙组乙组 对照对照 乙组乙组 试验试验 - 第一阶段第一阶段 间歇期间歇期 第二阶段第二阶段 （一）对照组的设立（一）对照组的设立 36 1 1随机分组的原理随机分组的原理 影响转归的因素在组间可比是准确估计和比较干预影响转归的因素在组间可比是准确估计和比较干预 效果大小的前提。效果大小的前提。 要获得组间的可比性，分组的程序必须与任何已知和要获得组间的可比性，分组的程序必须与任何已知和 未知的可能影响患者转归的因素无关，这种分组方式就是未知的可能影响患者转归的因素无关，这种分组方式就是 常说

24、的随机分组。随机分组是获得组间可比性最可靠的方常说的随机分组。随机分组是获得组间可比性最可靠的方 法，目的是使非研究因素在组间分布均衡，以减少偏倚。法，目的是使非研究因素在组间分布均衡，以减少偏倚。 （二）随机化分组（二）随机化分组 37 冠心病（冠心病（AMIAMI）的抗凝疗法）的抗凝疗法 ( (多中心多中心2222个医院，个医院，23302330例例AMI)AMI) _ _ _ 分组分组 病死率病死率(%) P(%) P 给药组给药组( (抗凝剂抗凝剂) 8.3 0.001 ) 8.3 6060岁岁(%) (%) 病死率病死率(%) (%) 给药组给药组 42 1.942 1.9 标准治疗

25、组标准治疗组 65 12.265 12.2 P 0.01 0.01 P 0.01 200)(200)两组例数相两组例数相 差悬殊的机率很小。差悬殊的机率很小。 克服方法克服方法: :试分试分, ,发现相差太悬殊发现相差太悬殊, ,重新重新 制定随机化分配表。制定随机化分配表。 切切 记记: :一旦试验开始一旦试验开始, ,即不能变动。即不能变动。 （二）随机化分组（二）随机化分组 42 纳入研究对象纳入研究对象 50岁岁 年龄分层年龄分层 1550岁岁15岁岁 病情分层病情分层 轻轻中中重重轻轻中中重重轻轻中中重重 试验组试验组对照组对照组 随机分组随机分组 分层随机化分层随机化 （二）随机化

26、分组（二）随机化分组 43 3随机化分配隐藏（随机化分配隐藏（concealment） 参与研究的所有人员：研究人员、医生与研究参与研究的所有人员：研究人员、医生与研究 对象等均不知道随机化分组的顺序。对象等均不知道随机化分组的顺序。随机化分配隐随机化分配隐 藏常用的方法，为编号的、不透光的密封信封或药藏常用的方法，为编号的、不透光的密封信封或药 品容器。品容器。 有条件的，也可用中心随机化系统。有条件的，也可用中心随机化系统。 （二）随机化分组（二）随机化分组 44 4随机分组的特点随机分组的特点 u分到哪一组完全由随机数字决定；分到哪一组完全由随机数字决定； u分组隐匿是随机分组不可缺少的

27、组成部分；分组隐匿是随机分组不可缺少的组成部分； u每人在分组前有同等或特定的机会被分到任何一组；每人在分组前有同等或特定的机会被分到任何一组； u随机分组无选择地平衡所有可能的混杂因子；随机分组无选择地平衡所有可能的混杂因子； u样本越大，组间可比性越好；样本越大，组间可比性越好； u无需知道混杂因子，无需收集资料，无需做统计调无需知道混杂因子，无需收集资料，无需做统计调 整。整。 （二）随机化分组（二）随机化分组 45 1 1盲法（盲法（blindblind）的意义）的意义 临床科研需收集的很多资料，是通过询问临床科研需收集的很多资料，是通过询问 病史、观察患者反应、测定一些指标获得。为此

28、，病史、观察患者反应、测定一些指标获得。为此， 易出现信息偏倚。易出现信息偏倚。 尤其在研究者或医生、患者、检验人员等有尤其在研究者或医生、患者、检验人员等有 倾向性时，更易产生此种偏倚。倾向性时，更易产生此种偏倚。 （三）盲法试验 46 1975 1975年年KarlowskiKarlowski 维生素维生素C C预防感冒的预防感冒的RCT (5g/RCT (5g/日日, 9, 9个月个月) ) _ 药药 物物 人人 数数 2 2次以上感冒次以上感冒 发生率发生率 发生人数发生人数 (%)(%) _ 维生素维生素 C 100 35 35C 100 35 35 安慰剂安慰剂( (乳酸乳酸 )

29、113 54 47) 113 54 47 _ （三）盲法试验 47 盲法检验盲法检验 _ _ _ _ 实际投药实际投药 受试者自己推测服药受试者自己推测服药 2 2次以上次以上 发生率发生率 药物药物 人数人数 感冒人数感冒人数 (%)(%) _ _ 维生素维生素C C 乳乳 酸酸 12 8 6712 8 67 乳乳 酸酸 维生素维生素C 11 2 18C 11 2 18 _ （三）盲法试验 48 2盲法的分类盲法的分类 （1）非盲试验：研究者和患者都知道治疗的具体内容）非盲试验：研究者和患者都知道治疗的具体内容 （2）单盲试验：研究者知道患者的用药，患者不知道）单盲试验：研究者知道患者的用药

30、，患者不知道 （3）双盲试验：研究者和患者都不知道每个患者分在）双盲试验：研究者和患者都不知道每个患者分在 哪一组，也不知道何组接受了试验治疗。哪一组，也不知道何组接受了试验治疗。 （三）盲法试验 49 （4）三盲（）三盲（triple blind） 研究对象、观察者与研究者及论文撰写者均不知道研究研究对象、观察者与研究者及论文撰写者均不知道研究 对象的分组情况，仅研究者委托的人员掌握着密码编号，对象的分组情况，仅研究者委托的人员掌握着密码编号， 直至试验结束、结果统计分析完毕，在撰写论文报告初稿直至试验结束、结果统计分析完毕，在撰写论文报告初稿 完成后才当众揭密。完成后才当众揭密。 （三）盲

31、法试验 50 使用条件使用条件: : 1.1.某些疗法某些疗法 无法盲无法盲 手术、理疗、习惯改变手术、理疗、习惯改变 2.2.病情严重病情严重 不能盲不能盲 随时调整随时调整 3.3.硬指标观察硬指标观察 可不盲可不盲 理化指标（最好盲）理化指标（最好盲） 4.4.软指标观察软指标观察 一定盲一定盲 自然史复杂自然史复杂: : 高血压高血压( (心理及药物均有作用心理及药物均有作用) ) 明显自愈趋势明显自愈趋势: : 维生素维生素CC感冒感冒 无特殊治疗的慢性病无特殊治疗的慢性病: : 镇痛药、安眠药等镇痛药、安眠药等 （三）盲法试验 51 （一）计算样本量时考虑的因素（一）计算样本量时考

32、虑的因素 1 1试验组与对照组显著性差异的设定试验组与对照组显著性差异的设定 样本量估算应首先提出试验组与对照组两组间疗效样本量估算应首先提出试验组与对照组两组间疗效 的显著性差异水平的假设。的显著性差异水平的假设。 计数资料：试验组和对照组有效率的差值计数资料：试验组和对照组有效率的差值 计量资料：试验组和对照组的均值差计量资料：试验组和对照组的均值差 显著性差异程度越大，则样本量少，反之样本量大显著性差异程度越大，则样本量少，反之样本量大 三、治疗性研究的样本量估计三、治疗性研究的样本量估计 52 2类（类（）误差和）误差和类（类（）误差的水平）误差的水平 （1）类（类（）误差）误差 即试

33、验设计所容许的假阳性错误水平，通常限即试验设计所容许的假阳性错误水平，通常限 定不超过定不超过0.05(5%)。 该类误差越小，所需要的样本量越大。该类误差越小，所需要的样本量越大。 （2）类（类（）误差）误差 即试验设计所容许的假阴性错误，通常限定为即试验设计所容许的假阴性错误，通常限定为 0.1，不宜超过，不宜超过0.2。 1-为检验效能（为检验效能（power），又称把握度。），又称把握度。 值越小，值越小，1-越大，要求的样本量也越大。越大，要求的样本量也越大。 （一）计算样本量时考虑的因素（一）计算样本量时考虑的因素 53 （二）（二） 计算样本量的方法及类型计算样本量的方法及类型

34、根据上面的这些基本设计参数，应用公式可计算出各组所根据上面的这些基本设计参数，应用公式可计算出各组所 需的试验样本量。需的试验样本量。 n=1(100- 1)+ 2(100- 2)/(2- 1)2(, ) 其中，n为计算所得一个组的样本量； 1、 2为实验组和对照组的 事件发生率（或有效率）； (, )为限定假阳性或假阴性水平时 相应的数值，可由下表查出。 0.050.100.200.50 0.1010.88.66.22.7 0.0513.010.57.93.8 0.0215.813.010.05.4 0.0117.814.911.76.6 常用常用(, ) 数值表数值表 54 例如例如 某一

35、研究课题选用甲乙两种药物对糖尿病患者进行治疗，甲某一研究课题选用甲乙两种药物对糖尿病患者进行治疗，甲 药的有效率为药的有效率为70%，此作为有效药物的对照组；乙药为新药，此作为有效药物的对照组；乙药为新药， 假设有效率为假设有效率为90%，此作为新药试验组，现进行随机对照试，此作为新药试验组，现进行随机对照试 验，设验，设 =0.05； =0.10，问每组至少需要多少病例？，问每组至少需要多少病例？ 已知：已知： 1=070%； 2=90%； =0.05； =0.10；查表得；查表得f(0.05,0.10)=10.5， 带入公式得：带入公式得： n=0.7(1.00-0.7)+0.9(1.00

36、-0.90)/(0.9-0.7)210.5=79 （每组需观察（每组需观察7979例）例） 0.050.100.200.50 0.1010.88.66.22.7 0.0513.010.57.93.8 0.0215.813.010.05.4 0.0117.814.911.76.6 55 2两组均数的比较两组均数的比较 作为疗效差异显著性依据的研究课题，其样本作为疗效差异显著性依据的研究课题，其样本 量估计可采用以下公式。量估计可采用以下公式。 n1=n2=2(u+u)S/ 2 n1n2分别为两样本所需含量，分别为两样本所需含量，S为两总体标准差的估计值，一般为两总体标准差的估计值，一般 需假设相

37、等或取合并方差的平方根；需假设相等或取合并方差的平方根； 为两均值的差值；为两均值的差值； u、 、u 分别为检验水准 分别为检验水准 和和II型错误的概率型错误的概率 相对应的相对应的u值值 （二）（二） 计算样本量的方法及类型计算样本量的方法及类型 56 例如例如 观察两种药物治疗肌痉挛的疗效，其中观察两种药物治疗肌痉挛的疗效，其中A药使肌痉挛分药使肌痉挛分 数平均减少数平均减少2.16，B药使肌痉挛分数平均减少药使肌痉挛分数平均减少1.66，设两，设两 种药物疗效的标准差相等，均为种药物疗效的标准差相等，均为0.7分，要求分，要求 =0.05； =0.10；若要得出两处理差别有显著性结论

38、，需要多少；若要得出两处理差别有显著性结论，需要多少 研究对象？研究对象？ 已知：已知： =2.16-1.66=0.5；S=0.7；双侧；双侧 =0.05； =0.10； 查查u值表得值表得u0.05=1.96；u0.10=1.28 代入式得：代入式得： n1=n2=2(u+u)S/ 2 =2(1.96+1.28) 0.70/0.52 =41.2=42(例例) 57 3优效性试验（优效性试验（superiority trial） 优效性试验的主要研究目的是优效性试验的主要研究目的是显示所研究药物显示所研究药物 的反应优于对照组药物的反应优于对照组药物（阳性或安慰剂对照）的（阳性或安慰剂对照）的

39、 试验。试验。 （二）（二） 计算样本量的方法及类型计算样本量的方法及类型 58 （1 1）定性试验样本大小的计算）定性试验样本大小的计算 需要预先指定的参数为：需要预先指定的参数为： C：对照组率：对照组率 ：希望检测的差别量：希望检测的差别量 T：试验组率：试验组率 = C + ：第：第类错误类错误 ：第：第类错误类错误 Z1-、Z1-为标准正态分布的分位点为标准正态分布的分位点 则每组样本量为：则每组样本量为： n=( Z1-Z1-)2C(1- C)+ T(1- T)/ 2 ( Z1-Z1-)2相当于公式相当于公式1中中f( , )。不过需注意：因为有效性检。不过需注意：因为有效性检 验

40、是单侧检验，要用验是单侧检验，要用f( , )，只需要以，只需要以2 的数值代替表的数值代替表10-1中的中的 值即可。值即可。 （二）（二） 计算样本量的方法及类型计算样本量的方法及类型 59 如如 =0.05时，可查表中时，可查表中 =0.10的的f( , )值即为值即为 ( Z1-Z1-)2的数值。如的数值。如 =0.05， =0.20，查，查 得得f( , )=6.2，即，即( Z1-Z1-)2=6.2。 0.050.100.200.50 0.1010.88.66.22.7 0.0513.010.57.93.8 0.0215.813.010.05.4 0.0117.814.911.76

41、.6 表表10-1 常用常用(, ) 数值表数值表 60 （2）定量试验样本大小的计算）定量试验样本大小的计算 需要预先指定的参数为：需要预先指定的参数为： C：对照组均数：对照组均数 ：希望检测的差别量：希望检测的差别量T -C T ：试验组均数：试验组均数 ：标准差（假设两组标准查相同）：标准差（假设两组标准查相同） ：第：第类错误类错误 ：第：第类错误类错误 则每组样本量为：则每组样本量为： n=2( Z1-Z1-)22/ (T - C)2 同样在查表同样在查表10-1时，要用时，要用2 代替代替 。 （二）（二） 计算样本量的方法及类型计算样本量的方法及类型 61 4等效性试验（等效性

42、试验（equivalence trial） 多数临床试验希望检出对比两种处理或两种药物的差多数临床试验希望检出对比两种处理或两种药物的差 异，但有时却希望对比两组差别没有统计学意义。异，但有时却希望对比两组差别没有统计学意义。 例如：希望一种不良反应较少或价格更低廉的药物例如：希望一种不良反应较少或价格更低廉的药物 与标准治疗药物一样好，这时就用到等效性试验。与标准治疗药物一样好，这时就用到等效性试验。 所需样本大小计算公式如下：所需样本大小计算公式如下： （二）（二） 计算样本量的方法及类型计算样本量的方法及类型 62 （1）定性试验）定性试验 首先预先确定的参数为：首先预先确定的参数为：

43、：预期的总有效的百分数：预期的总有效的百分数 和和：第：第类错误和第类错误和第类错误；类错误； ：允许误差：允许误差 则每组所需样本量为：则每组所需样本量为： n = 2( Z1-/2Z1-)2 (1- ) / 2 = 2 (1-) ( , ) / 2 （二）（二） 计算样本量的方法及类型计算样本量的方法及类型 式中(, ) 的值可以由表10-1中查得 63 （2）定量试验）定量试验 定量试验样本大小的计算与定性试验基本一样，但需定量试验样本大小的计算与定性试验基本一样，但需 要有标准差的估计值。要有标准差的估计值。 其公式如下：其公式如下： n = 2( Z1-/2Z1-)22/ ( T -

44、 C)2 = 22 (, ) / ( T - C)2 （二）（二） 计算样本量的方法及类型计算样本量的方法及类型 临床试验中，由于种种原因，在以上介绍的估临床试验中，由于种种原因，在以上介绍的估 计方法计算出来后，还要增加一定数量的病例计方法计算出来后，还要增加一定数量的病例 （10-20%），以防病人的失访造成最后病例数），以防病人的失访造成最后病例数 的不足。的不足。 64 一、立题依据和确定研究目的一、立题依据和确定研究目的 （一）研究问题的确定（一）研究问题的确定 （二）明确研究的目的及内容（二）明确研究的目的及内容 （三）干预措施（药物）的科学依据（三）干预措施（药物）的科学依据 第

45、三节第三节治疗性研究的实施治疗性研究的实施 65 二、研究对象的选择二、研究对象的选择 基本原则基本原则 根据研究的目的确定对研究对象。根据研究的目的确定对研究对象。 首先要确定病例的来源，包括来自哪一地区，哪首先要确定病例的来源，包括来自哪一地区，哪 一级医院，是门诊患者还是住院患者。一级医院，是门诊患者还是住院患者。 如果是研究某一疾病药物治疗效果，则对该疾病如果是研究某一疾病药物治疗效果，则对该疾病 的诊断依据（或标准），病情程度或病期都要有的诊断依据（或标准），病情程度或病期都要有 明确的规定。明确的规定。 66 1. 病例的选择病例的选择 （1）来源）来源 门诊病例依从性差，失访率高

46、，外来干扰因素多，且门诊病例依从性差，失访率高，外来干扰因素多，且 不容易控制，难以保证研究的科学性。不容易控制，难以保证研究的科学性。 如有足够数量的住院病例时，尽可能少选择或不选择如有足够数量的住院病例时，尽可能少选择或不选择 门诊病例作为研究对象。门诊病例作为研究对象。 选择住院病例的优点是外加干扰因素相对较少，依从选择住院病例的优点是外加干扰因素相对较少，依从 性较好，可按设计方案给予治疗与疗效测量性较好，可按设计方案给予治疗与疗效测量。 二、研究对象的选择二、研究对象的选择 67 （2）诊断标准）诊断标准 l诊断标准一般由有关学科国际性、全国性或地区性学诊断标准一般由有关学科国际性、

47、全国性或地区性学 术会议制定。术会议制定。 l如没有统一的诊断标准，则需自行制订。如没有统一的诊断标准，则需自行制订。 l诊断标准要尽可能利用客观的诊断标准，如病理组织诊断标准要尽可能利用客观的诊断标准，如病理组织 学、微生物学、免疫学、生物化学以及学、微生物学、免疫学、生物化学以及x线、内镜、线、内镜、 心电图、造影等客观指标。心电图、造影等客观指标。 二、研究对象的选择二、研究对象的选择 68 （3）纳入与排除标准）纳入与排除标准 1）规定纳入研究标准）规定纳入研究标准 尽可能选择对干预措施有反应的病例作研究对象，以便尽可能选择对干预措施有反应的病例作研究对象，以便 较易取得阳性结果。较易

48、取得阳性结果。 研究对象要具有代表性：样本应具备总体的某些基本特研究对象要具有代表性：样本应具备总体的某些基本特 征，如性别、年龄、疾病类型、病情轻重比例等均要能征，如性别、年龄、疾病类型、病情轻重比例等均要能 代表总体。代表总体。 二、研究对象的选择二、研究对象的选择 69 2） 明确排除标准明确排除标准 l 排除研究标准有两层含义，一是在开始试验前的排排除研究标准有两层含义，一是在开始试验前的排 除标准，二是试验过程中因特殊原因而退出试验的除标准，二是试验过程中因特殊原因而退出试验的 标准。标准。 l在试验前应考虑当患者患有另一种影响疗效的疾病在试验前应考虑当患者患有另一种影响疗效的疾病

49、时，不宜选作研究对象。时，不宜选作研究对象。 二、研究对象的选择二、研究对象的选择 70 例例:Duglass:Duglass一项晚期结肠癌的化疗临床试验纳入排除标准一项晚期结肠癌的化疗临床试验纳入排除标准 1.组织病理学证实的结肠癌或直肠癌组织病理学证实的结肠癌或直肠癌 2.已不适宜外科手术已不适宜外科手术 3.瘤块能用物理的方法或瘤块能用物理的方法或X线测量其大小线测量其大小 4.未曾用过化疗未曾用过化疗 5.无严重的营养缺乏、恶心、呕吐、预期寿命不无严重的营养缺乏、恶心、呕吐、预期寿命不 少于少于3个月个月 6.白细胞白细胞400/ml,血小板血小板10万万/ml, 血红蛋白血红蛋白10

50、g/dl 肌酸肌酸1.5mg/dl 7.获及患者接受试验的同意书等获及患者接受试验的同意书等 二、研究对象的选择二、研究对象的选择 71 2对照组的选择对照组的选择 （1）对照组的类型）对照组的类型 有历史对照、非随机同期对照、随机同期对照、自身前有历史对照、非随机同期对照、随机同期对照、自身前 后对照、交叉对照后对照、交叉对照5种对照类型。种对照类型。 （2）对照的措施分类）对照的措施分类 可分为安慰剂对照、标准对照和空白对照可分为安慰剂对照、标准对照和空白对照3种。种。 二、研究对象的选择二、研究对象的选择 72 三、干预措施的选择与标准化实三、干预措施的选择与标准化实 施施 （一）试验药

51、物或措施的选择（一）试验药物或措施的选择 要有科学的证据要有科学的证据 要有临床前期的观察，证明其有效性和安全性要有临床前期的观察，证明其有效性和安全性 具有一定的创新性具有一定的创新性 符合医学伦理，是患者，遵循赫尔辛基宣言符合医学伦理，是患者，遵循赫尔辛基宣言 73 （二）随访观察期的确定（二）随访观察期的确定 随访的主要目的随访的主要目的： 提高患者对治疗的依从性；提高患者对治疗的依从性； 减少患者的退出和失访；减少患者的退出和失访； 收集有关资料；收集有关资料； 发现和处理治疗的不良反应。发现和处理治疗的不良反应。 随访时间的长短需要兼顾科学性和可行性的原则：随访时间的长短需要兼顾科学

52、性和可行性的原则： 观察期过长，会造成不必要的浪费；观察期过长，会造成不必要的浪费； 过短则可能会使药物或措施致假阴性效果。过短则可能会使药物或措施致假阴性效果。 三、干预措施的选择与标准化实三、干预措施的选择与标准化实 施施 74 （三）干预措施的标准化与实施（三）干预措施的标准化与实施 1.统一干预治疗方案统一干预治疗方案 包括观察药物和附加措施包括观察药物和附加措施 2.提高依从性提高依从性 定义定义:患者忠实执行医嘱的程度患者忠实执行医嘱的程度 三、干预措施的选择与标准化实三、干预措施的选择与标准化实 施施 75 例例1：美国：美国Losagna等收集、评价了等收集、评价了598篇原作

53、，发现依从篇原作，发现依从 性欠佳是普遍存在的性欠佳是普遍存在的: 依从性依从性 患者主动就医患者主动就医 80% 医生安排就医医生安排就医 50% 短期预防措施短期预防措施(周期性周期性) 75% 长期预防措施长期预防措施 50% 治疗性用药治疗性用药 约约50% 随用药时间迅速下降随用药时间迅速下降 生活制度、习惯生活制度、习惯 低于治疗性低于治疗性 自愿戒烟自愿戒烟 20%成功成功 三、干预措施的选择与标准化实三、干预措施的选择与标准化实 施施 76 例例2：王家良报告：王家良报告： 某降压药治疗轻型高血压，某降压药治疗轻型高血压， 结果血压下结果血压下 降不明显。降不明显。 进一步分析

54、发现，治疗组进一步分析发现，治疗组319 例患者中，未坚持治疗或未治疗者高达例患者中，未坚持治疗或未治疗者高达270 例例(84.9%)。 三、干预措施的选择与标准化实三、干预措施的选择与标准化实 施施 77 四、疗效指标的选择与测量四、疗效指标的选择与测量 （一）疗效指标的选择（一）疗效指标的选择 u灵敏度要好灵敏度要好 u特异度要强特异度要强 u经济可行经济可行 u注意远期效应的测定注意远期效应的测定 u测试的终点指标测试的终点指标 u实验室观测指标的数量实验室观测指标的数量 78 例例: : 用呋喃唑酮治疗消化性溃疡的疗效判定标准用呋喃唑酮治疗消化性溃疡的疗效判定标准 均以胃镜检查结果作

55、为疗效判定依据均以胃镜检查结果作为疗效判定依据: : 治愈治愈 溃疡消失或仅留瘢痕溃疡消失或仅留瘢痕 好转好转 溃疡面积缩小溃疡面积缩小50%50%以上以上 无效无效 溃疡大小无明显变化或增大增多溃疡大小无明显变化或增大增多 四、疗效指标的选择与测量四、疗效指标的选择与测量 79 冠心平预防冠心病的冠心平预防冠心病的RCTRCT结果结果 - - 安慰剂组安慰剂组 冠心平组冠心平组 - 血清胆固醇的平均变化血清胆固醇的平均变化(%) +1 -9(%) +1 -9 非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死( () 7.2 5.8) 7.2 5.8 致死性与非致死性心梗致死性与非致死性心梗( %) 8.9

56、7.4( %) 8.9 7.4 - 总死亡率总死亡率( () 5.2 6.2) 5.2 6.2 - 仅美国就造成了仅美国就造成了55005500名不应有的超额死亡名不应有的超额死亡 四、疗效指标的选择与测量四、疗效指标的选择与测量 80 （二）疗效指标的测量（二）疗效指标的测量 原则上均应盲法观察、测量和评价，对那些主要根据患原则上均应盲法观察、测量和评价，对那些主要根据患 者主诉症状作为判断治疗根据的试验应该使用单盲试验，例如者主诉症状作为判断治疗根据的试验应该使用单盲试验，例如 镇痛药和安眠药等疗效试验。镇痛药和安眠药等疗效试验。 对于那些主要凭患者主诉症状及医生物理诊断中软指标作对于那些

57、主要凭患者主诉症状及医生物理诊断中软指标作 为试验效果指标的应该用双盲试验。为试验效果指标的应该用双盲试验。 四、疗效指标的选择与测量四、疗效指标的选择与测量 81 结果分析结果分析 （一）资料的整理（一）资料的整理 （二）描述疗效常用的指标（二）描述疗效常用的指标 u有效率有效率 u病死率病死率 u复发率复发率 u阴转率或阳转率阴转率或阳转率 u生存率生存率 第四节第四节 治疗性研究的结果分析治疗性研究的结果分析 82 （三）统计方法的选择（三）统计方法的选择 1不同性质的资料要用不同的统计学方法不同性质的资料要用不同的统计学方法 2多组间的比较多组间的比较 3配对与非配对的比较配对与非配对

58、的比较 4单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验 5治疗效果的多因素分析治疗效果的多因素分析 6意向性分析（意向性分析（intention-to-treat analysis, ITT） 结果分析结果分析 83 （一）机遇（一）机遇 即随机误差或抽样误差。机遇因素在治疗性研究中即随机误差或抽样误差。机遇因素在治疗性研究中 不可能消除，只能在研究设计中，通过限制不可能消除，只能在研究设计中，通过限制类误差和类误差和 类误差的容许水平，将机遇因素的影响控制在容许的类误差的容许水平，将机遇因素的影响控制在容许的 范围之内，使假阳性及假阴性率减到可容许的最低程度。范围之内，使假阳性及假阴性率减到可容许的

59、最低程度。 第五节第五节 影响研究质量的常见因素与处理方法影响研究质量的常见因素与处理方法 84 （二）偏倚（二）偏倚 1选择性偏倚（选择性偏倚（selection bias） 2测量偏倚（测量偏倚（measurement bias） 3霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effect） 4向均数回归现象（向均数回归现象（regression to the mean） 85 5沾染、沾染、污染（污染（contamination） 治疗措施治疗措施(或类似效果或类似效果)对照组对照组 6. 干扰干扰（co-intervention） 类似效果的附加措施类似效果的附加措施 试验组试验组 （二）偏倚（二）偏倚 86 （三）依从性（三）依从性（compliance） 依从性是指患者忠实执行医嘱的程度。全面认真依从性是指患者忠实执行医嘱的程度。全面认真 地执行医嘱，按规定的药物剂量和疗程接受治疗，称地执行医嘱，按规