速碧林低分子肝素之大不同

1、低分子肝素之大不同低分子肝素之大不同 2 2 速碧林低分子肝素之大不同 医生短信注册（会议现场）医生短信注册（会议现场） 参会老师可以编辑短信注册后参与互动抽奖参会老师可以编辑短信注册后参与互动抽奖 短信格式：会议代码，医院名称，科室，医生姓名短信格式：会议代码，医院名称，科室，医生姓名 请编辑短信：请编辑短信： KHF*，广西医科大一附院，心内科，医生姓名，广西医科大一附院，心内科，医生姓名 发送至发送至 请核对收到确认短信，内容为请核对收到确认短信，内容为“您已经成功注册本次会议，您已经成功注册本次会议， 祝您参会愉快祝您参会愉快” 3 3 速碧林低分子肝素之大不同 低分子肝素低分子肝素(

2、LMWH)是不同的是不同的 权威共识权威共识 美国药品与食品管理局（美国药品与食品管理局（FDA）1 “FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某 一特定LMWH不能与其他LMWH互换” 美国胸科医师学会（美国胸科医师学会（ACCP）2 “LMWH是通过不同的方法解聚而 成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异， 并且在临床应用时不可相互替代 国际血管医学联盟国际血管医学联盟2006专家共识（专家共识（ICS）3 “目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。 LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认对这些药物进行治疗 互换是不合适的”

3、世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）4 “本机构认为所有的LMWHs在许多方面的确是不同的， 包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等 ” 1.The UAS Food and Drug Administration(FDA) alert. JAMA, 1993;270:1672. 2.Hirsh J, et al.Chest 2004,126:188S-203S. 3.Nicolaides AN, et al. Int Angiol, 2006, 25: 101-61. 4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfract

4、ionated Heparin,WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7-8 Sep, 1999. 4 4 速碧林低分子肝素之大不同 普通肝素是一个复杂的混合物普通肝素是一个复杂的混合物 肝素是一类糖胺聚糖, 由糖醛酸和葡萄糖胺以14 键连 接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物。含10 30 个二糖单位不等,分子量300030000, 平均分子量 15000。 肝素中包含10 种不同的单糖(4 种糖醛酸和6 种葡萄糖 胺) , 从而使得肝素的整个结构变得异常复杂, 到目前为 止, 肝素的精确结构还不清楚。 成品肝素中, 只有三分之一的肝素分子能与AT

5、(抗凝血酶 ) 结合 肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,生物工程进展1999,Vo l. 19,No. 5 Chest 2001; 119;64S-94S 5 5 速碧林低分子肝素之大不同 普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机制 肝素加速抗凝血酶反应依赖于一个独特的戊糖序列, 约占自 然肝素链的三分之一。含戊糖序列的肝素链与A T具有高度 亲和性, 并且诱导构象变化从而激活A T 。缺乏该序列的肝 素对AT的亲和性低1000 倍, 并且激活能力也很弱。 AT对Xa 的抑制只需要构象的变化, 因而只需戊糖序列, 而 对II a 的抑制不仅需要戊糖序列, 至少还需要戊糖序列附近 的13 个糖残基, 这

6、样长度的肝素链才能作为桥梁, 使A T 与 II a 都结合上形成一个三元复合体, 加速对II a 的抑制。 肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,生物工程进展1999,Vo l. 19,No. 5 IIa Xa ATIII 6 6 速碧林低分子肝素之大不同 低分子肝素由普通肝素制成低分子肝素由普通肝素制成 低分子肝素都是以未分级肝素（低分子肝素都是以未分级肝素（UFH）为原料，用物理、化学等方法将其）为原料，用物理、化学等方法将其 分解或降解所得。分解或降解所得。 低分子肝素的平均分子量约为普通肝素的三分之一。低分子肝素的平均分子量约为普通肝素的三分之一。 普通肝素和低分子肝素间药代动力学普通

7、肝素和低分子肝素间药代动力学,抗凝活性及其他生物活性不同抗凝活性及其他生物活性不同,主要主要 源自两者和循环及细胞上蛋白的结合属性不同。源自两者和循环及细胞上蛋白的结合属性不同。 物理：过滤物理：过滤 化学：解聚化学：解聚 酶学：肝素酶酶学：肝素酶 高亲和力戊糖结构高亲和力戊糖结构 普通肝素 分子量15000 低分子肝素 分子量5000 Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition 7 7 速碧林低分子肝素之大不同 低分子肝素血浆蛋白结合更少低分子肝素血浆蛋白结合更少 低分子肝素低分子肝素 （平均分子量（平均分子量5000）

8、普通肝素普通肝素 （平均分子量（平均分子量15000） AT血浆蛋白血浆蛋白 低分子肝素与AT以外的蛋白结合少于UFH 剂量的量效关系更可预测 药代动力学更容易掌控剂量 Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition 8 8 速碧林低分子肝素之大不同 低分子肝素与血小板和低分子肝素与血小板和PF4结合更少结合更少 研究显示，肝素与血小板和研究显示，肝素与血小板和PF4的结合与糖链的长度相的结合与糖链的长度相 关。糖链越长，结合越多。关。糖链越长，结合越多。 低分子肝素较普通肝素大大降低了与血小板和低分子肝素较普通肝素大大降低了与

9、血小板和PF4的结的结 合，从而使肝素诱导的血小板减少症（合，从而使肝素诱导的血小板减少症（HIT）的发生率）的发生率 大大降低。大大降低。 使用UFH的患者发生率为13（牛源性比猪源性肝素更常见）。 使用LMWH的患者发生率为00.8。 Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition CHEST 2009; 135:16511664 9 9 速碧林低分子肝素之大不同 低分子肝素与骨细胞结合更少低分子肝素与骨细胞结合更少 低分子肝素更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，低分子肝素更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨

10、细胞激活影响小， 从而减少骨质流失。从而减少骨质流失。1 研究显示，低分子肝素显著改善研究显示，低分子肝素显著改善UFH引起的骨代谢异常。引起的骨代谢异常。2 Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition Lai KN, HoK, Cheung RC, et al. Int J Artif Organs, 2001;24(7);447-455 1010 速碧林低分子肝素之大不同 Duranti E, Lipid Changes in Hemodialysis in the Course of Anticoagulation w

11、ith Fraxiparine. Dialysis and Transplantation 2003;32:490-8 与与UFHUFH相比，相比， 速碧林速碧林显著改善血透患者血脂显著改善血透患者血脂 1111 速碧林低分子肝素之大不同 从普通肝素到低分子肝素从普通肝素到低分子肝素 肝素的分子量显著降低肝素的分子量显著降低 使用方便性和安全性大大提高使用方便性和安全性大大提高 1212 速碧林低分子肝素之大不同 低分子肝素不同的原因低分子肝素不同的原因 制备工艺不同制备工艺不同 分子结构和分子量不同分子结构和分子量不同 疗效与安全性不同疗效与安全性不同 1313 速碧林低分子肝素之大不同 低

12、分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法 物理分离法物理分离法 主要方法有：有机溶剂沉淀法（如乙醇分级沉淀法）、凝胶过滤法、亲 和层析法、离子交换层析法、超滤法 大多用于结构测定及生物活性的研究，目前尚未见到大批量生产的报道 化学裂解法化学裂解法 主要有：亚硝酸控制解聚降解法、过氧化物降解法、 消除降解法、自由 基催化降解法、肝素酶降解法等 不同的降解反应所得的产品的末端结构不同，从而导致其生物功能也不 尽相同。 1414 速碧林低分子肝素之大不同 不同低分子肝素的制备方法不同低分子肝素的制备方法 低分子肝素都是以未裂解肝素（低分子肝素都是以未裂解肝素（UFH）为原料，用物理、）为原料，用物理、

13、 化学等方法将其分解或降解，得到的具有较低相对分子质化学等方法将其分解或降解，得到的具有较低相对分子质 量（量（Mr）的组分或片段。）的组分或片段。 目前目前FDA批准的三种低分子肝素的制备方法分别有：亚硝批准的三种低分子肝素的制备方法分别有：亚硝 酸裂解法（那屈肝素、达肝素），酸裂解法（那屈肝素、达肝素），消除化学解聚法（依消除化学解聚法（依 诺肝素），诺肝素）， 肝素酶消化法（亭扎肝素）肝素酶消化法（亭扎肝素） 目前国内的低分子肝素基本以亚硝酸裂解法为主。目前国内的低分子肝素基本以亚硝酸裂解法为主。 Hirsh J, et al.Chest 2004,126:188S-203S. 中国生化

14、药物杂志 2004年第25卷第1期 1515 速碧林低分子肝素之大不同 欧洲和中国药典针对欧洲和中国药典针对LMWH标准不同标准不同 2008欧洲药典 中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期 欧洲药典对各个品种的欧洲药典对各个品种的LMWH有明确的细分标准有明确的细分标准 ，中国药典尚未细分，中国药典尚未细分LMWH，只有一个标准。，只有一个标准。 欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对 杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简 略。略。 1616 速碧林低分子肝素之大不同 欧洲和中国药典对欧洲和中国

15、药典对LMWH标准不同标准不同 欧洲药典中国药典 分子量标准 平均MW在8000以下，小于 8000的级分不少于60 达肝素56006400 依诺肝素38005000 那屈肝素36005000 平均MW在8000以下，小于 8000的级分不少于60 抗凝活性标准 抗Xa因子与抗IIa因子活性不 小于1.5 抗Xa因子与抗IIa因子活性不小 于1.5 杂质标准 涵盖产品性状，亚硝酸盐含量， 亚硝胺含量等标准 无明确规定 2008欧洲药典 中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期 1717 速碧林低分子肝素之大不同 速碧林独特制备工艺速碧林独特制备工艺 1818 速碧林低分子肝素之大不同 亚硝酸

16、盐亚硝酸盐 低分子肝素制品的一种常见杂质低分子肝素制品的一种常见杂质 亚硝酸盐是低分子肝素制品的一种常见杂质亚硝酸盐是低分子肝素制品的一种常见杂质 亚硝酸降解法是一种常见的低分子肝素制备方法 亚硝酸盐广泛应用与食品、工业生产中 亚硝酸盐过量会导致带遗传毒性副产物的产生亚硝酸盐过量会导致带遗传毒性副产物的产生 Kilfoy, BA，2010，Int J Cancer. Coss, A. Am J Epidemiol 2004;159(7): 693-701 Huang, Y. G，Mutat Res1996， 358(1): 7-14 Rogers, M. A., Cancer Epidemio

17、l Biomarkers Prev 1995， 4(1): 29-36. 1919 速碧林低分子肝素之大不同 研究显示研究显示 那屈肝素亚硝酸盐含量低于达肝素那屈肝素亚硝酸盐含量低于达肝素 G. Beretta et al./Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 49 (2009) 1179-1184 NO2- 亚硝酸盐 NNO 亚硝胺 注： 亚硝酸盐是亚硝胺类 化合物的前体物质。 亚硝胺是强致癌物， 2020 速碧林低分子肝素之大不同 制备工艺和生产标准的不同，使各种低分子制备工艺和生产标准的不同，使各种低分子 肝素表现出不同的分

18、子结构和分子量分布肝素表现出不同的分子结构和分子量分布.从从 而各种低分子肝素的药代动力学特点而各种低分子肝素的药代动力学特点,抗凝疗抗凝疗 效和安全性也不同。效和安全性也不同。 Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition 2121 速碧林低分子肝素之大不同 低分子肝素为什么会不同低分子肝素为什么会不同 制备工艺不同制备工艺不同 分子结构和分子量不同分子结构和分子量不同 疗效与安全性不同疗效与安全性不同 2222 速碧林低分子肝素之大不同 低分子肝素的分子结构各不相同低分子肝素的分子结构各不相同 那屈肝素 依诺肝素 达肝素

19、1 2+ Ca3/2 n -O 3SO - HO CH2OH O O OH R OR O O NHR O OR CH2OR O - OH CO2 OSO3 HO O 2 R3 ONa OR1HO NH HO R2 HO ONa OR1OR1 OR1R1O NH R2 R n R1 = R2 = H SO3Na or orSO3Na CH3 2323 速碧林低分子肝素之大不同 各种低分子肝素的平均分子量不同各种低分子肝素的平均分子量不同 低分子肝素平均分子量 速碧林36005000道尔顿 克赛35005500道尔顿 法安明56006400道尔顿* 立迈青8000道尔顿 万脉舒8000道尔顿 博璞

20、青36005000道尔顿 齐征7500道尔顿道尔顿) 速碧林速碧林的分子量的分子量7500道尔顿的长链的比例最少道尔顿的长链的比例最少: 7500 道尔顿道尔顿 (%) Fareed et al. Semin Thromb Hemost 1996; 22(1):77-91 2525 速碧林低分子肝素之大不同 分子量的不同会带来什么样的差异？分子量的不同会带来什么样的差异？ 2626 速碧林低分子肝素之大不同 含有与AT高亲和力戊糖结构的多糖 (18糖，即5400道尔顿) 含有高亲合力戊糖结构的多糖 (5糖,约1800道尔顿,5400 抗Xa抗IIa 或 无抗凝活性 IIaII 纤维 蛋白原 纤

21、维蛋白纤维蛋白 外源性途径内源性途径 Xa Chest 2001; 119;64S-94S 低分子量肝素,是各种糖胺分子的混合物, 具有较强的抗Xa 作用和较弱的抗 IIa 作用, 其体外特性常以抗Xa/IIa 值表示。 抗凝血因子IIa的分子在血浆中迅速消失,低分子肝素药代动力学参数(半衰期 等)是根据血浆中抗凝血因子Xa活性的改变来进行的。 2828 速碧林低分子肝素之大不同 低分子肝素，共性与个性低分子肝素，共性与个性 共性: o 都是混和物,较UFH糖链更短，平均分子量更低; o 主要通过肾脏清除,与AT(抗凝血酶)以外的血浆蛋白和血小板结合得更少 o 药代动力学可预测性更强,个体差异

22、更小,不需常规监测. 个性: o 低分子肝素间的抗凝活性差异源于不同的分子结构及分子量构成 Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition 药物说明书 生物利用度达峰时间单位包装剂量WHO抗Xa单位 那屈肝素近 100%2.25-4.5小时0.3ml(2850IU) 3075IU anti-Xa 依诺肝素近 100%3-5小时0.4ml(40mg)4000IU anti-Xa 达肝素876%4小时0.2ml(16mg)2500IU anti-Xa 2929 速碧林低分子肝素之大不同 低分子肝素为什么会不同低分子肝素为什么会不同

23、制备工艺不同制备工艺不同 分子结构分子量不同分子结构分子量不同 疗效与安全性不同疗效与安全性不同 3030 速碧林低分子肝素之大不同 与其它与其它LMWH相比相比 速碧林速碧林抗凝活性最高抗凝活性最高 3131 速碧林低分子肝素之大不同 速碧林速碧林抗抗a因子因子0.5IU/L患者百分数患者百分数 明显高于达肝素明显高于达肝素 邱朝辉等.老年医学与保健.2008; 14(4): 207-211 研究设计：本研究采用前瞻性、随机、双盲、单中心设计，76例入选的ACS患者随 机分为依诺肝素组（1mg/kg）、那屈肝素组（0.01mg/kg）和达肝素组（120IU/kg）, 每12小时皮下注射一次，

24、至少使用48小时后行冠状动脉造影或PCI，所有手术在末次 注射LMWH后8小时内完成，术中不追加LMWH或UFH，比较三药的抗凝活性 3232 速碧林低分子肝素之大不同 不同不同LMWHLMWH的血小板活化情况的血小板活化情况 研究证实在多种研究证实在多种LMWHLMWH中：那屈肝素与血小板活化作用最小，中：那屈肝素与血小板活化作用最小， 与血小板相互作用少则出血少与血小板相互作用少则出血少 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 那屈肝素那屈肝素依诺肝素依诺肝素达肝素达肝素 UFHUFH 血小板活化血小板活化 (%)(%) Faree

25、d et al. Ann NY Acad Sci 1989;556:333-353 达肝素比其他达肝素比其他LMWHLMWH接近接近UFHUFH （兔模型研究结果） 3333 速碧林低分子肝素之大不同 不同不同LMWH的出血时间不同的出血时间不同 出血时间（秒） Fareed et al. Ann NY Acad Sci 1989;556:333-353 （兔模型研究结果） 3434 速碧林低分子肝素之大不同 Simonneau G et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4: 1693-1700 (%) 7.3% 11.5% p=0.012

26、，NNH*=24 0 2 4 6 8 10 12 14 依诺肝素 40 mg 那屈肝素 0.3 mL FX140研究中研究中,主要出血事件的比较主要出血事件的比较 在肿瘤手术患者在肿瘤手术患者VTE的预防研究中，的预防研究中， 与依诺肝素相比，速碧林与依诺肝素相比，速碧林的出血事件发生率更低的出血事件发生率更低 n多中心、随机、双盲试验，1288例患者接受结直肠肿瘤手术 n那屈肝素 0.3 mL (2850 IU) od vs. 依诺肝素 40 mg (4000 IU) qd, 36 *NNH: number needed to harm, 预防1 例不良事件的发生， 需要治疗的总例数 353

27、5 速碧林低分子肝素之大不同 1.4% 1 DVT; 0 PE (%) 0.2% 0.5 1.0 1.5 p 0.05 5 DVT; 5 PE 依诺肝素 40 mg 那屈肝素 0.3 mL FX140研究中，临床的症状性VTE发生率 n多中心、随机、双盲试验，1288例患者接受结直肠肿瘤手术 n那屈肝素 0.3 mL (2850 IU) od vs. 依诺肝素 40 mg (4000 IU) qd, 在肿瘤手术患者在肿瘤手术患者VTE的预防研究中，的预防研究中， 与依诺肝素相比速碧林与依诺肝素相比速碧林的症状性的症状性VTE发生率更低发生率更低 Simonneau G et al. Journ

28、al of Thrombosis and Haemostasis, 4: 1693-1700 速碧林低分子肝素之大不同 速碧林速碧林是唯一被证实较是唯一被证实较UFH， 显著降低普外科手术后显著降低普外科手术后VTE的低分子肝素的低分子肝素 等同于UFH 较UFH， 无症状DVT 风险的降低 N=2917 5个研究 N=2921 11个研究 N=2764 10个研究 N=4919 7个研究 P=0.70P=0.55P=0.29P=0.02 相对风险值小于1（并且P值小于0.05），提示该低分子肝素较UFH更有效。 Mismetti P et al. Meta-analysis of low m

29、olecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg 2001;88:913-30. 3737 速碧林低分子肝素之大不同 速碧林速碧林在注射部位的局部耐受性最佳在注射部位的局部耐受性最佳 Current therapeutic research Vol.51.No.3.March 1992 60 50 40 30 20 10 0 % 血肿血肿肿胀肿胀水肿水肿疼痛疼痛灼热灼热瘙痒瘙痒 P0.05 P0.01 图图1. 体征和症状出现的频率体征和症状出现的频

30、率 速碧林速碧林0.3ml依诺肝素依诺肝素20mg 依诺肝素依诺肝素40mg 3838 速碧林低分子肝素之大不同 Thrombosis research (2008) 122: 293-298 产品患者人数治疗方案研究结果 依诺肝素612040mg/天，治疗7.5个月BMD大大降低 依诺肝素1640mg/天，治疗6个月14%患者BMD下降10% 依诺肝素vs.那屈肝素42例依诺肝素 15例那屈肝素 1mg/kg/天，治疗2年 15000IU/天，治疗3个月 股骨BMD下降4.8%，腰椎 BMD下降3.8% 股骨BMD下降1.35%，腰 椎BMD下降1.2% 达肝素vs,对照组55例达肝素 20

31、例对照组 5000IU/天，治疗3442周腰椎BMD下降4.2% 腰椎BMD下降3.6% 长期应用低分子肝素治疗引起的骨密度下降的临床研究 BMD: 骨密度 与常用低分子肝素相比，接受那屈肝素与常用低分子肝素相比，接受那屈肝素 （速碧林（速碧林）治疗患者骨密度下降少）治疗患者骨密度下降少 3939 速碧林低分子肝素之大不同 M. Petitou J.C.Lormeau Jean Choay 1923-1993 速碧林速碧林 世界首创的低分子肝素世界首创的低分子肝素 1976年由法国CHOAY研究所发明了 全球第一个LMWH（低分子肝素）， 并在1978年获得专利，这就是那屈肝 素（速碧林 ）。

32、 LMWH（低分子肝素）的问世堪称抗 凝治疗里程碑式的重大发现，并产生 深远的影响。 4040 速碧林低分子肝素之大不同 无菌的生产车间无菌的生产车间 严格控制的生产质量严格控制的生产质量 4141 速碧林低分子肝素之大不同 速碧林速碧林丰富的临床使用经验丰富的临床使用经验 超过超过25年年的全球临床使用经验的全球临床使用经验 超过超过15年年的中国临床使用经验的中国临床使用经验 4242 速碧林低分子肝素之大不同 超过200万中国患者 使用过速碧林 ！ IMS China Hospital Audit 4343 速碧林低分子肝素之大不同 速碧林速碧林丰富的循证医学证据丰富的循证医学证据 心内

33、科 Gurfinkel研究，1995 FRAX.I.S研究，1999 骨科 Blanchard研究，1999 Yoo研究，1997 KANT研究，2008 关于下肢创伤后石膏绷带固 定患者的研究，1993 肾内科 P.LEBON研究，1995 Stefoni研究，2002 妇科 Cyrkowicz研究，2002 血管外科 Prandoni研究，2004 Lopez-Beret研究，2001 呼吸科 Fraisse研究，2000 肿瘤科 Marassi研究，1993 MALT研究，2005 FX140研究，2006 PROTECHT研究，2009 4444 速碧林低分子肝素之大不同 总总 结结 不同的低分子肝素是不同的不同的低分子肝素是不同的 不同低分子肝素的制备方式是不同的 低分子肝素是一种混合物，不同低分子肝素分子结构平均分子量不同， 进而其疗效与安全性也会有不同 速碧林速碧林拥有丰富的询证医学证据和临床应用实践，临床拥有丰富的询证医学证据和临床应用实践，临床 上最可信赖的低分子肝素上最可信赖的低分子肝素 4545 速碧林低分子肝素之大不同 速碧林用法用量速碧林用法用量 适应症 用量 用法 VTE 治疗性 用药 对已经形成VTE 的治疗 每次注射