降压治疗策略新进展由英国成人高血压治疗指南修改引发的思考

1、-60 -50 -40 -30 -20 -10 0 -52 -38 -21 -16 风险降低 (%) 致死致死/非致死性非致死性 卒中卒中 心衰心衰心血管心血管 死亡死亡 致死致死/非致死性非致死性 冠心病事件冠心病事件 降压治疗的益处降压治疗的益处 收缩压降低1012mmHg或舒张压降低5-6mmHg Lancet. 2005 Sep 10-16;366(9489):907-13. 抗高血压治疗的药物选择抗高血压治疗的药物选择 ABCD 原则（原则（2004年）年） 年轻患者 年长患者 (55 岁) 1. 血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI ) 利尿剂（ Diuretic） 或2. 受体阻滞

2、剂 (-blocker) 钙通道阻滞剂 （CCB ） 2004年英国高血压学会高血压治疗指南(BHS Guidelines 2004) 2004年：BHS IV 高血压治疗指南 55岁55岁 ACEI或-BCCB或利尿剂 ACEI或-B CCB或利尿剂 ACEI或-B CCB利尿剂 加用： 或或受体阻滞剂受体阻滞剂 或螺内脂或其他利尿剂或螺内脂或其他利尿剂 第一步 第二步 第三步 第四步 British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV): 受体阻滞剂还是我们的首选吗？ 严格的评价：

3、阿替洛尔还应 作为高血压治疗的一线药物 吗？ LANCET 2004； 364：168489 到了重新定义受体阻滞剂在高血压治疗中的地位的时候？ LANCET 2005； 366：154553 受体阻滞剂的治疗益处？ 阿替洛尔 Vs 安慰剂 全因死亡1.01 95% CI 0.89-1.15 心血管死亡0.99 95% CI 0.83-1.18 心梗0.99 95% CI 0.83-1.19 阿替洛尔 Vs 其他降压药物 死亡率1.13 95% CI 1.02-1.25 Lancet 2004; 364: 1684-89 LANCET 2005：Lindholm的荟萃分析 Dutch-TIA

4、Coope(HEP) MRC-old STOP-H TEST IPPPSH MRC-1 vs. 无治疗或安慰剂组 ASCOT- BPLA MRC-old Berglund NORDIL CONVINCE STOP-2 ELSA UKPDS HAPPHY Yurenev INVEST MRC-1 LIFE Vs. 其他降压治疗 Berglund Yurenev MRC-1 非阿替洛尔研究 Lindholm LH, et al. Oct.18, 2005 Lindholm LH, et al. Oct.18, 2005 终点 RR 95% CI 全因死亡1.030.99-1.08 卒中1.161.

5、04-1.30 荟萃分析(N = 105 951)： 受体阻滞剂 Vs 其他降压药物 心梗 1.02 0.93-1.12 ASCOT-BPLA444/9618390/9639 CONVINCE166/8297133/8179 ELSA17/115718/1177 HAPPHY132/3297116/3272 INVEST441/11309452/11267 LIFE188/4588198/4605 MRC Old80/110248/1081 NORDIL157/5471183/5410 STOP-2154/2213318/4401 UKPDS46/35861/400 Yurenev7/1506

6、/154 MRC103/4403119/4297 Total 1935/519632042/53882 Relative Risk 1.02 (0.93 to 1.12) 0.71.01.52.0 blocker更优 研究名称 blockers (n/N) 其他药物 (n/N) 相对风险比 (95% CI) 其他药物更优 0.5 心梗发生率： 受体阻滞剂 vs. 其他降压药物 Lindholm LH, et al. Oct.18, 2005 ASCOT-BPLA422/9618327/9639 CONVINCE118/8297133/8179 ELSA14/11579/1177 HAPPHY3

7、2/329741/3272 INVEST201/11309176/11267 LIFE309/4588232/4605 MRC Old56/110245/1081 NORDIL196/5471159/5410 STOP-2237/2213422/4401 UKPDS17/35821/400 Yurenev6/15011/154 MRC42/440318/4297 Total 1650/519631594/53882 Relative Risk 1.16 (1.04 to 1.30) 0.71.01.52.00.5 blocker更优其他药物更优 研究名称 blockers (n/N) 其他药物

8、 (n/N) 相对风险比 (95% CI) 卒中发生率： 受体阻滞剂 vs. 其他降压药物 Lindholm LH, et al. Oct.18, 2005 与其他药物治疗相比 受体阻滞剂显著增加卒中风险 Hence, we believe that beta blockers should not remain first choice in the treatment of primary hypertension and should not be used as reference drugs in future randomised controlled trials of hype

9、rtension. 因此，我们认为受体阻滞 剂不应再继续作为高血压一 级治疗的首选，并且不应在 未来的高血压随机对照试验 中作为对照药物来使用。 卒中 风险 增加 16% 95% CI 4-30% （与CCB、ACEI、利尿剂等其他抗高血压药物相比） Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Lancet. 2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1545-53 CAPPPACE-I vs. BB/D6.16.5 vs. 7.3 0.05 NORDILCaA vs. BB/D4.54.3 vs. 4.9 0.14 INSIGHTCaA vs.

10、 D3.55.4 vs 7.0 0.05 LIFEARB/D vs BB/D4.86.0 vs. 8.0 0.001 SCOPEARB vs. D3.74.9 vs. 6.0 0.09 ALPINEARB/CaA vs. D/BB1.00.5 vs. 4.1 0.05 HOPEACE-I vs. placebo4.53.6 vs. 5.4 0.001 ASCOT-BPCaA/ACE vs. BB/D5.65.9 vs. 8.30.001 研究名称研究名称治疗治疗持续时间持续时间新发糖尿病新发糖尿病P值值 (年年)(%) 受体阻滞剂增加高血压患者新发受体阻滞剂增加高血压患者新发2型糖尿病型糖尿病

11、 英国每日邮报： 两百万英国人需要更换降压药物 200万英国人需要换掉他们 的降压药物，研究显示这类 药物会增加卒中、心脏病发 作及糖尿病的风险。 从今天开始，受体阻滞剂不 再作为高血压治疗的常规处 方。 Daily mail 23:33pm 27th June 2006 “ 受体受体阻滞剂不应阻滞剂不应作为治疗原发性高作为治疗原发性高 血压的血压的首选一线药物首选一线药物 ” Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Lancet. 2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1545-53 2006年年6月最新公布的英国高血压治疗指南月最新公

12、布的英国高血压治疗指南: 将将 受体受体阻滞剂阻滞剂从高血压的一线治疗药从高血压的一线治疗药 物中物中剔除剔除 2006年英国国立健康与医疗研究所高血压治疗指南 (NHS NICE Clinical Guideline 34 - hypertension) NICE和BHS共同颁布 2006版成人高血压治疗指南 55岁55岁 ACEICCB或利尿剂 ACEICCB或ACEI利尿剂 ACEICCB利尿剂 加用： 利尿剂利尿剂 或或受体阻滞剂受体阻滞剂 或或受体阻滞剂受体阻滞剂 第一步 第二步 第三步 第四步 NICE：英国 国立健康与 医疗研究所 BHS：英国 高血压学会 2006 Royal

13、College of Physicians of London 不再是高血压一 线治疗药物 抗高血压治疗的药物选择抗高血压治疗的药物选择 ABCD 原则原则 年轻患者 年长患者 (55 岁) 1. 血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI ) 利尿剂（ Diuretic） VS 或2. 受体阻滞剂 (-blocker) 钙通道阻滞剂 （CCB ） 2006年英国国立健康与医疗研究所高血压治疗指南 (NHS NICE Clinical Guideline 34 - hypertension) INSIGHT 试验试验 长效长效CCB与与利尿剂利尿剂对比对比 CCB 更好更好临床证据临床证据 血压 (m

14、mHg) 180 170 160 150 140 100 90 80 70 拜新同 利尿剂 收缩压 舒张压 基线1234年 INSIGHT研究：研究：拜新同有效降压达标拜新同有效降压达标 Modified from Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672. INSIGHT：拜新同逆转颈动脉内中膜增厚 Simon A, et al. Circulation 2001;103:294954. 颈动脉中内膜改变(mm) 拜新同 0.04 0.03 0.02 0.01 0 0.01 利尿剂 进展 逆转 P=0.007P=0.001P=0.006 基线2 3 4随访（

15、年) INSIGHT：拜新同延缓：拜新同延缓冠状动脉钙化进程冠状动脉钙化进程 0 25 50 75 100 基线状态 1 最大总钙分数增加率 (%) 拜新同 利尿剂 23年 P=0.02 Modified from Motro M, Shemesh J. Hypertension 2001;37:14103. 肾小球滤过率(GFR) (ml/min) 80 75 70 65 60 基线第1年第2年第3年 *P0.05 研究结束 拜新同 利尿剂 INSIGHT：拜新同保护高血压患者：拜新同保护高血压患者肾功能肾功能 Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672. I

16、NSIGHT: 拜新同对代谢的影响优于利尿剂拜新同对代谢的影响优于利尿剂 患者百分数(%) 0123456 7 高血糖 高血脂 高尿酸 低血钾 低血钠 拜新同 利尿剂 8910 5.9 7.6 6.4 1.3 6.2 1.9 1.9 P=0. 001 P0. 0001 P0. 0001 P0. 0001 P0. 0001 7.7 5.6 Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672. INSIGHT：拜新同减少新发糖尿病：拜新同减少新发糖尿病 新发糖尿病数 Mancia G, et al. Hypertension 2003;41:4316. 176 (5.6%)

17、 80 100 120 140 160 180 利尿剂利尿剂 136 (4.3%) P =0.023 拜新同拜新同 长效CCB（拜新同）相对于 利尿剂的临床优势 有效降压达标，保护高血压患者肾功能 逆转颈动脉内中膜增厚，延缓冠状动脉 钙化进程 不影响正常代谢，减少新生糖尿病 抗高血压治疗的药物选择抗高血压治疗的药物选择 ABCD 原则原则 年轻患者 年长患者 (55 岁) 1. 血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI ) 利尿剂（ Diuretic） 或2. 血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB) vs 钙通道阻滞剂 （CCB ） 2006年英国国立健康与医疗研究所高血压治疗指南 (NHS NICE

18、 Clinical Guideline 34 - hypertension) VALUE研究研究 长效长效CCB与与ARB疗效对比疗效对比 CCB 更好更好临床证据临床证据 VALUE：CCB降低收缩压更有效 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. ARB(valsartan) (N= 7649) CCB(Amlodipine) (N = 7596) 135 140 145 150 155 mmHg （月） 不同时间坐位收缩压变化 基线 1244823461218303642546066 0 1.0 2.0 3.0 4.0 12448 mmHg 23461

19、218303642546066 5.0组间收缩压差值（降低收缩压长效CCB更好） 1.0 （月） （或最后随访） （或最后随访） VALUE: 根据1个月内降压效应的结果分析 致死/非致死性心脏事件 致死/非致死性脑卒中 全因死亡 心肌梗死 心衰住院 0.40.60.81.01.21.4 早期降压有效患者早期降压有效患者* (n = 9336) 非早期降压有效患者非早期降压有效患者 (n = 5663) 风险比风险比 95% CI Pooled Treatment Groups * * 0.88 (0.790.97) 0.83 (0.710.98) 0.90 (0.810.99) 0.89 (

20、0.761.04) 0.87 (0.751.01) 风险比风险比 Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749. *先前未接受治疗：第一个月SBP10 mmHg; 先前接受治疗：第一个月SBP 基线值。 *P 0.05; P 0.01. 风险比 一级心脏复合终点 心源性死亡率 心源性发病率 所有的心肌梗死 所有的充血性心衰 所有的卒中 全因死亡 新发糖尿病 VALUE: 多项临床终点分析显示多项临床终点分析显示CCB更优更优 0.512 ARB更优长效CCB更优 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. VALUE：长效：长

21、效CCB降低致死及非致死性卒中发生降低致死及非致死性卒中发生 ARB CCB7596 7649 7499 7494 7455 7448 7334 7312 7195 7170 6918 6877 7055 7022 6744 6692 6163 6093 3846 3859 1532 1516 6587 6515 6 5 4 3 2 1 0 （月)0612182430364248546066 首次发生事件的患者比率(%) ARB治疗方案 CCB治疗方案 HR = 1.15; 95% CI = 0.981.35 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. P =

22、 0.08 （月） ARB CCB 7596 7649 7497 7499 7458 7458 7332 7319 7205 7177 6905 6853 7065 7016 6727 6680 6141 6078 3840 3864 1532 1520 6562 6504 首次发生事件的患者比率 (%) 7 6 5 4 3 2 1 0 VALUE：长效：长效CCB显著降低致命及非致命性心梗发生显著降低致命及非致命性心梗发生 0612182430364248546066 ARB(valsartan)治疗方案 CCB(amlodipine)治疗方案 HR = 1.19; 95% CI = 1.0

23、2-1.38 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. P = 0.02 ARB类药物安全性的疑问 增加心梗发生？ 常用降压药物与常用降压药物与ARB疗效对比研究疗效对比研究 LIFE 阿替洛尔Vs 氯沙坦 SCOPE 传统药物 Vs 坎地沙坦 IDNT CCB Vs 依贝沙坦 VALUE CCB Vs 缬沙坦 研究名称患者数心肌梗死 心肌梗死 % 相对危险度 差值(%) LIFE： 阿替洛尔 Vs 氯沙坦 4 588 4 605 188 198 4.1 4.3+ 4.9 SCOPE： 传统药物 Vs 坎地沙坦 2 460 2 477 63 70 2.6 2

24、.8+ 8.0 IDNT ： 长效CCB Vs 依贝沙坦 567 579 29 48 5.1 8.3+ 63 VALUE： 长效CCB Vs 缬沙坦 7 596 7 649 313 369 4.1 4.8+ 17 单独试验：ARB增加心肌梗死风险 荟萃分析：ARB增加心肌梗死风险 研究患者 (n) 心肌梗死心肌梗死 % 相对危险 度差值 (%) 所有研究： 其他药物 Vs ARB 15 264 15 310 593 685 3.88 4.47+ 15 所有CCB研究： CCBs Vs ARB 8216 8228 342 417 4.2 5.0+ 19 CCB相对于ARB的临床优势 更有效降压达

25、标，促使血压早期达标 更有效降低全因死亡、心梗、卒中等多 个临床终点 荟萃分析显示：ARB可能增加心肌梗死 风险 抗高血压治疗的药物选择抗高血压治疗的药物选择 ABCD 原则原则 年轻患者 年长患者 (55 岁) 1. 血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI ) 利尿剂（ Diuretic） 或2.血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB) 钙通道阻滞剂 （CCB ） 特别是硝苯地平控释片 2006年英国国立健康与医疗研究所高血压治疗指南 (NHS NICE Clinical Guideline 34 - hypertension) 我国人口卒中发生率显著高于欧美我国人口卒中发生率显著高于欧美 脑卒中/

26、心肌梗死发病率比值 4 1.2 0.8 1.2 1.7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 NICSEH SHEP MRC II STOPH SystEur 8 STONE（China） 8.1 SystChina Blood Pressure Lowering for Primary and Secondary Prevention of Stroke Haifeng Zhang, Lutgarde Thijs, Jan A, Staessen. et al. Hypertension. 2006; 48: 187-195. 降压治疗作为卒中的一级、二级预防 荟萃分析：CCB和ACEI对

27、卒中发生率的影响 -20 -15 -10 -5 0 5 10 所有CCB 所有ACEI 0.86(0.81-0.92) P0.001 1.10(1.01-1.20) P=0.03 Haifeng Zhang, Lutgarde Thijs, Jan A, Staessen. et al. Hypertension. 2006; 48: 187-195. 治疗药物对卒中发生率的影响（） 含：含：MIDAS/NICS/VHAS、 STOP2、NORDIL、INSIGHT、 ALLHAT、ELSA、SHELL、 ASCOT-BPLA、FEVER等研究等研究 含：含：UKPDS、STOP2、CAPPP

28、、 ALLHAT、ANBP2等研究等研究 降低卒中：CCB显著优于ACEI This findings suggested that CCBs might be especially indicated for the prevention of stroke in populations at high risk, such as Asians or older patients with isolated systolic hypertension. 这些证据表明：CCB类降压药 物尤其适用于有着高卒中风险的 人群，例如亚洲人以及老年单纯 收缩期高血压患者。 Haifeng Zhang,

29、Lutgarde Thijs, Jan A, Staessen. et al. Hypertension. 2006; 48: 187-195. 卒中 风险 降低 14% CCB Vs ACEI P0.042 颈动脉硬化是心脑血管危险性的指标颈动脉硬化是心脑血管危险性的指标 OLea ry et al. N Engl J Med. 1999;340:14-22. 不同颈动脉内膜中层厚度不同颈动脉内膜中层厚度(IMT) 等分与累计未发生卒中、心梗等事件比例的关系等分与累计未发生卒中、心梗等事件比例的关系 (n =4 476) 第一个等分第一个等分 IMT 第二个等分第二个等分 IMT 第三个等分

30、第三个等分 IMT 第四个等分第四个等分 IMT 第五个等分第五个等分 IMT 100 95 90 85 80 75 70 01234567年年 累累 计计 未未 发发 生生 事事 件件 的的 比比 例例 () 试验名称n基线 IMT(m) 变化值/y (m) ACEIs:CCBsACEIs:CCBsACEIs:CCBs Koshlyama 11:1122:-104 Topouchlan 18:21680:720-80:-40 Pontremoll 16:15820:840-65:-110 Stanton 34:35792:763-17:-48 ELVERA 63:631057:10190:-

31、17 All trails 142:145 Heterogeneity: x2=4.5, P=0.34 -100 -50 0 50 100 CCBs更优ACEIs更优 -23(-42 to -4) P=0.02 CCBs Vs ACEIs : 颈动脉 IMT变化 Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940; 荟萃分析荟萃分析 CCBs Vs ACE 抑制剂 CCBs更显著降低颈动脉IMT厚度 23 m/year (P=0.02) Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Y

32、an Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940; 长效钙通道阻滞剂不仅有较好的平稳降长效钙通道阻滞剂不仅有较好的平稳降 压作用，还有明确的抗动脉粥样硬化作用，压作用，还有明确的抗动脉粥样硬化作用， 因此，因此，长效钙通道阻滞剂（拜新同）可做为长效钙通道阻滞剂（拜新同）可做为 高血压伴有动脉粥样硬化性脑血管疾病的首高血压伴有动脉粥样硬化性脑血管疾病的首 选药物选药物 长效钙通道阻滞剂在脑血管病防治中的地位专家共识长效钙通道阻滞剂在脑血管病防治中的地位专家共识 中华内科杂志2006.3 CCB相对于ACEI的临床优势 CCB类药物降低卒中发生显著优于ACEI CCB保

33、护血管内皮功能，降低IMT进展 显著优于ACEI 抗高血压治疗的药物选择抗高血压治疗的药物选择 ABCD 原则原则 年轻患者 年长患者 (55 岁) 1. 血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI ) 利尿剂（ Diuretic） 或2.血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB) 钙通道阻滞剂 （CCB ） 特别是硝苯地平控释片 2006年英国国立健康与医疗研究所高血压治疗指南 (NHS NICE Clinical Guideline 34 - hypertension) NICE和BHS共同颁布 2006版成人高血压治疗指南 55岁55岁 ACEICCB或利尿剂 ACEICCB或ACEI利尿剂 ACEI

34、CCB利尿剂 加用： 利尿剂利尿剂 或或受体阻滞剂受体阻滞剂 或或受体阻滞剂受体阻滞剂 第一步 第二步 第三步 第四步 NICE：英国 国立健康与 医疗研究所 BHS：英国 高血压学会 2006 Royal College of Physicians of London 在年龄超过在年龄超过55岁的高血压岁的高血压 患者（或任何年龄的黑人患者（或任何年龄的黑人 患者）中，一线的初始治患者）中，一线的初始治 疗药物应为二氢吡啶类钙疗药物应为二氢吡啶类钙 通道阻滞剂，噻嗪类利尿通道阻滞剂，噻嗪类利尿 剂可作为备选。剂可作为备选。 1.3.9 结论 1.3.9.1 这些统计结果表明：从性价比的角度，

35、CCBs应 该是高血压患者的起始治疗药物。 这个结论非常肯定，它经过了不同年龄及性别患者的验 证。 2006 NICE高血压指南：高血压治疗 这些结果充分考虑了药物花费、CVD事件以及糖尿病情 况， 同时也考虑了基线时患者的糖尿病风险、CVD 事 件及非CVD 死亡率。 2006 NICE Clinical Guideline Management of hypertension in adults in primary care 受体阻滞剂还是我们的首选吗？ 严格的评价：阿替洛尔还应 作为高血压治疗的一线药物 吗？ LANCET 2004； 364：168489 到了重新定义受体阻滞剂在高血

36、压治疗中的地位的时候？ LANCET 2005； 366：154553 LANCET 2005：Lindholm的荟萃分析 Dutch-TIA Coope(HEP) MRC-old STOP-H TEST IPPPSH MRC-1 vs. 无治疗或安慰剂组 ASCOT- BPLA MRC-old Berglund NORDIL CONVINCE STOP-2 ELSA UKPDS HAPPHY Yurenev INVEST MRC-1 LIFE Vs. 其他降压治疗 Berglund Yurenev MRC-1 非阿替洛尔研究 Lindholm LH, et al. Oct.18, 2005

37、Lindholm LH, et al. Oct.18, 2005 终点 RR 95% CI 全因死亡1.030.99-1.08 卒中1.161.04-1.30 荟萃分析(N = 105 951)： 受体阻滞剂 Vs 其他降压药物 心梗 1.02 0.93-1.12 VALUE：长效：长效CCB降低致死及非致死性卒中发生降低致死及非致死性卒中发生 ARB CCB7596 7649 7499 7494 7455 7448 7334 7312 7195 7170 6918 6877 7055 7022 6744 6692 6163 6093 3846 3859 1532 1516 6587 6515 6 5 4