选择干细胞治疗必须知道的

1、国务院2006年发布国家中长期科学和技术 发展规划纲要（20062020年） 干细胞技术列为未来15年我们前沿技术的重 要研究领域 陈竺谈到自己对中国生物医学科学和生物技术发 展的思考，他认为这一领域要贯彻“创新、关键 领域跨越发展、支持发展、引领未来”的发展战 略，提高以实证为基础的决策水平；全面参与国 家高技术园区和高技术工业区的活动，建立工业 界与大学和研究机构合作关系；提高不同研究项 目间的合作机制；加强国际合作；建立国家级生 命伦理委员会等等。 美国普林斯顿大学讲席教授施一公博士，他在介绍陈竺时 说：“与我们很不同的一点是，他不仅是很好的科学家， 而且是一位很好的医生，这一点是很多科

2、学家梦寐以求的。 包括我在内，很多人都希望自己的项目能转化为临床治疗， 但都没有付诸实施。但陈部长做到了，他从治疗中发现问 题，并将之作为研究课题，又将研究工作转化为治疗方法， 最有代表性的一项工作就是用组合方法治疗一种非常难治 的白血病，为中国卫生事业发展起到非常大的促进作用。 我相信，在陈部长的领导下，中国的卫生事业将会有一个 新的起点。” 干干 细细 胞胞 研研 究究 在在 中中 国国 纽约的纽约的Kline咨询公司在一份关于咨询公司在一份关于中国医中国医 药药/生物产业的授权策略和机遇生物产业的授权策略和机遇的最新报告指的最新报告指 出：出：“中国的科学家在干细胞研究上有许多突出中国的

3、科学家在干细胞研究上有许多突出 的进展。对比西方国家，中国文化使人们在使用的进展。对比西方国家，中国文化使人们在使用 胚胎干细胞方面存在较少的宗教和道德上的异议，胚胎干细胞方面存在较少的宗教和道德上的异议， 同时政府在对学术、教育和治疗方面对干细胞研同时政府在对学术、教育和治疗方面对干细胞研 究的资助也是不遗余力的。究的资助也是不遗余力的。” 很有可能使中国在本领域做到全世界的第一；很有可能使中国在本领域做到全世界的第一； 极有可能使中国拥有如通讯产业中联想、华为、极有可能使中国拥有如通讯产业中联想、华为、 中兴等齐名的生物医学龙头企业；中兴等齐名的生物医学龙头企业； 整体提升中国的整体医疗水

4、平；为中国可持续发整体提升中国的整体医疗水平；为中国可持续发 展注入新的活力与希望。展注入新的活力与希望。 中国干细胞发展的优势中国干细胞发展的优势 政府支持 宗教、伦理限制少 技术产业化优势形成 临床应用国际领先，疗效显著 中国干细胞的机遇与前景中国干细胞的机遇与前景 中国干细胞的临床应中国干细胞的临床应 用及神经干细胞疗效用及神经干细胞疗效 在世界领先在世界领先 资料来源：资料来源： 美国美国Business Business Communications Communications CompanyCompany的研究报告，的研究报告， 20042004年年 200200亿亿 40004

5、000亿亿 干细胞医疗市场正处于早期阶段， 其未来的发展空间和潜力非常巨大。 巨巨 大大 的的 市市 场场 潜潜 力力 市场增长迅速市场增长迅速. 干细胞治疗的部分国内市场 疾病病名 患病人数 疾病病名 患病人数 （百万）（百万） （百万）（百万） 帕金森氏病帕金森氏病 10.5 糖尿病糖尿病 41.6 阿尔茨海墨氏病阿尔茨海墨氏病 94 骨质疏松症骨质疏松症 70 脊髓损伤脊髓损伤 1.62 肿瘤肿瘤 14.6 心血管疾病心血管疾病 240 严重烧伤严重烧伤 2.3 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 97.5 出生缺陷出生缺陷 10/年年 2006年度诺贝尔化学奖授予 美国科学家科恩伯格 以表彰

6、他对真核转录的分子基础所作的研究 调节转录可以控制干细胞向不同组织器官中 的特异功能细胞发育。 所以要真正发挥干细胞在医学上的全部潜力， 移植干细胞用于治疗各类疾病、引导其只向 我们所需要的细胞发育是关键，而理解转录 过程则是必需的一步 在正常人体组织中，每秒约有600万新生的红细胞 替代相同数量死亡的红细胞； 肠粘膜上皮每周需更新一次； 在特殊情况下(如损伤)，骨骼肌、肝脏等也可以 再生得到补充。 所以，机体需要一群具有保持分裂、分化能力的 细胞，称为干细胞(Stem cell)。 所谓干细胞是一类未成熟、未分化的细胞群，具 有再生各种组织细胞，甚至器官的潜在功能，医 学界称之为“万用细胞”

7、。 1.核仁核仁 2.細胞核細胞核 3.粒腺體粒腺體 4.微脂粒微脂粒 5.粗糙內質網粗糙內質網 6.高基氏體高基氏體 7.細胞骨架細胞骨架 8.平滑內質網平滑內質網 9.粒腺體粒腺體 10.濾泡濾泡 11.細胞質細胞質 12.溶脢體溶脢體 13.中心粒中心粒 细胞功能细胞功能 细细胞的成胞的成长与长与分裂分裂 30,000 30,000 個基因個基因 生生殖殖細胞的形細胞的形 成成 增增殖殖 分化分化 干細胞的分化是 不对称的分离， 当一个变两个的 时候，其中一个 能基本保留母体 的个性，就像造 酒的药引似的， 需要的時候，就 可以随时拿來提 供源泉。 全能干细胞只能通过胚胎获取。受精卵在分

8、 裂期的早期, 尚未植入子宫之前, 会形成一 个称为囊胚的结构, 它由大约140 个左右的 细胞组成。在囊胚内部的一端, 有一个“内 细胞团”, 这个细胞群便是具有全部分化能 力的胚胎干细胞集合。如果能将它们取出, 做成细胞悬液, 在体外进行培养, 就可以通 过改变体外培养条件来探索胚胎干细胞向不 同组织细胞分化的规律。 神经元和神经胶质细胞正常功能的维持需要 神经营养因子(NTFs) 的作用。神经元是所 有细胞中最容易受到缺血损害的细胞, 外源 性使用神经营养因子可以使敏感的神经元受 到保护。 缺血性疾病 MSCs 可以通过其分泌的细胞因子改善鼠的 缺血性疾病的功能。 Kazuhiko 等利

9、用转染 了BDNF 基因FPRGD 载体的MSCs 进行研究, 证实在大脑中动脉梗死模型中具有明显的功 能恢复作用。 出处： Kurozumi K,Nakamura K,Tamiya T, et al . BDNF gene2modified mesenchymal stemcell s promote functional recovery and reduce infarct size in the rat middle cerebralartery occlusion modelJ.Mol Ther,2004,9 (2) :1892197. 脑、脊髓外伤 MSCs 通过第四脑室或脑脊液途

10、径注入会促进脑脊髓损伤 的修复。Song 等1 发现MSCs 体外培养释放的脑钠素 (brain natriuretic peptide ,BNP) 与生理水平相当, MSCs 通过释放BNP 和相关的血管活性因子可以减轻水肿, 降低颅内压,改善脑灌注。将MSCs 植入到挫伤型脊髓损伤 的空腔促进了空腔的修复和形态学的改变以及轴突的生长 2 。MSCs 植入空腔后保护了受体的组织和白质而具有 神经保护作用。Lu 等3 发现过表达BDNF 的MSCs 会明 显增强轴突的再生,52羟色胺能神经元和脊髓感觉柱的轴 突的再生。 出处：1 Song S , Kamath S ,Mosquera D ,

11、et al . Expression of brain natriuretic peptide by human bone marrow stromal cells J . Exp Neurol ,2004 , 185(1) :1912197. 2 Neuhubera B ,Timothy Himesa B ,Shumskya JS , et al . Axon growth and recovery of function supported by human bone marrow stromal cells in theinjured spinal cord exhibit donor

12、variationsJ.Brain Res,2005, 1035(1) :73285. 3 Lu P , Jonesa LL , Tuszynskia MH. BDNF2expressing marrow stromal cells support extensive axonal growth at sites of spinal cord injuryJ . Exp Neurol ,2005 ,191 (2) :3442360. 加州大学欧文分校研究人员在新一期美国国家 科学院学报上发表论文说，此前的研究已证实 胚胎干细胞能修复受损的神经组织，而这一最新 成果证明，属于成体干细胞的神经干细

13、胞也具有 同样的功能。 研究人员发现，脊髓受损的实验鼠在注射人 类神经干细胞之后天，行走能力就得到改善。 作为对照，另一组实验鼠没有接受注射，而第三 组实验鼠注射了人类纤维原细胞，结果都没有出 现好转。 在进一步的实验中，脊髓严重受损而部分瘫 痪的实验鼠在接受人类神经干细胞注射后， 已能依靠后肢爬行，而且后肢运动比较协调， 而对照实验鼠没有类似的改善。接受人类神 经干细胞移植的实验鼠，运动机能的改善至 少持续了个月。但是，当研究人员为实验 鼠注射只杀死人类细胞的白喉毒素后，它们 马上又回到部分瘫痪状态，这表明是人类神 经细胞治好了它们的伤病。 对实验鼠的解剖显示，人类神经干细胞移植到它 们体内

14、后，分化成了少突胶质细胞和新的神经元 细胞。 其中新生的神经元细胞提高了实验鼠受损的神经 元细胞之间的“通信联系”；而少突胶质细胞分 泌髓磷脂，髓磷脂是神经纤维表面的髓鞘的组成 物质。髓鞘不仅能像电线塑料皮一样保护“神经 电线”不致短路，同时还能加速神经信号的传导。 一些神经系统疾病，如多发性硬化症就是由于髓 鞘缺失导致的。髓磷脂的分泌改善了脊髓受损实 验鼠神经纤维间的绝缘性，使神经纤维中的生物 电不“乱窜”，提高了实验鼠的运动协调能力。 在脑外伤方面,Lu 等把人脐血细胞经静脉移植于 外伤性脑损伤的大鼠体内后发现,脐血细胞显著地 降低大鼠的运动和神经功能缺陷。这些细胞优先 进入损伤侧脑实质,

15、富集于损伤边缘区并表达 NeuN 、MAP-2 和GFAP , 部分脐血细胞还整合到 损伤边缘区的血管壁中。结果提示,除分化为神经 细胞外,脐血细胞还可能在分泌营养性因子、促进 血管再生和清除自由基等方面促进损伤的恢复。 Lu D , Sanberg PR , Mahmood A , et al. Intravenous adminis2 tration of human umbilical cord blood reduces neurological def2 icit in the rat after traumatic brain injuryJ . Cell Transplant ,

16、 2002 , 11(3) : 275 -281. 在脊髓损伤方面,Sporta 等1 将脐血单个核细胞经静脉 移植于脊髓压伤的大鼠模型内。5d 后,移植组即有明显的 功能改善。移植细胞多聚集于损伤区周围,但细胞形态并 非是典型的胶质细胞或神经元形态,而仍然保持圆形。作 者由此推论,脐血细胞在移植处分化为神经细胞不足以解 释神经功能的恢复,脐血细胞分泌的营养因子可能起到了 更重要的作用。 Zhao等将磁柱分选的脐血CD34 + 细胞和骨髓MSC 直接移 植到脊髓半切大鼠模型的损伤区周围,发现两组大鼠的神 经功能均有明显改善, 但前者较后者在移植后7d 和14 d 的功能改善更为明显2 。这表明

17、脐血在促进脊髓损伤的 功能恢复方面,比骨髓MSC 发挥作用的时间窗要早。 1 Saporta S , Kim JJ , Willing AE , et al. Human umbilical cord blood stem cells infusion in spinal cord injury : engraftment and beneficial influence on behaviorJ . J Hematother Stem Cell Res , 2003 , 12(3) : 271 -278. 2 Zhao ZM,Li HJ ,Liu HY, et al. Intraspinal

18、 transplantation of CD34 + human umbilical cord blood cells after spinal cord he2 misection injury functional recovery in adult rats J . Cell Transplant , 2004 , 13(2) : 113 -122. 神经系统变性疾病 MSCs 注入脑内后表达多巴胺能神经元用来治疗帕 金森病 。将酪氨酸羟化酶( TH) 基因腺相关病毒 载体转染到MSCs 中,MSCsPTH 基因在植入点表达, 且多巴胺的水平会明显增高。MSCs 的治疗可以缓 解尼曼-皮

19、克病的小脑内炎性反应,明显的减少尼 曼-皮克病的少突胶质细胞和小胶质细胞的活化。 巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF) 和小胶质细胞的 活化也会由于MSCs 的植入而下调。 出处：Li Y,Chena J ,Wanga L , et al . Intracerebral transplantation of bone marrow stromal cells in 12methyl242phenyl 21 ,2 ,3 ,62tetrahydropyridine mouse model of Parkinsonsdisease J.NeurosciLett,2001,316(2) : 67270.

20、 在脑梗死方面,将富含CD34 + 细胞(77.2% 95 %) 的脐 血细胞移植于短暂大脑中动脉闭塞(MCAO) 的大鼠体内发 现,仅有一小部分细胞表达神经细胞表型,而神经功能恢复 在移植后几天就可以出现,提示脐血细胞还可能通过刺激 内源性大脑修复机制而发挥作用1 。也有实验比较了股 静脉和纹状体两种移植方式,结果发现,经股静脉移植较纹 状体内移植对MCAO 的功能恢复更有效2 ,这也是脐血细 胞优于其他移植物的一个优点。 1ChenJL,SanbergPR,Li Y, et al. Intravenous administration model of amyotrophic latera

21、l sclerosis : distribution , migration , of human umbilical cord blood reduces behavioral deficits after and differentiationJ . J Hematother Stem Cell Res , 2003 , 12 stroke in ratsJ . Stoke , 2001 , 32(11) : 2682 -2688. (3) : 255 -270. 2 Willing AE , Lixian J , Milliken M , et al. Intravenous versu

22、s 22 Buzanska L , Stachowiak E , Stachowiak M , et al. Neural stem intrastriatal cord blood administration in a rodent model of cell line derived from human umbilical cord blood2morphologi2 strokeJ. JNeurosciRes,2003,73(3):296-307. 一种方法是指激活位于海马DG 或尾状核的SVZ 区域的内源性干细胞。 Craig 等人的研究表明EGF 注入到成年小鼠脑室导致室管膜下细

23、胞从 侧脑室壁移行到临近的脑实质。Kuhn等人发现, 脑室内注射bFGF或EGF 后在嗅球位置发现神经结构的再生。这种现象被认为是缺血损伤后干 细胞被激活的表现。NTFs 可以进一步加强缺血后所产生的干细胞的自 发激活。 另一个方法是移植来源于胚胎或成年脑的干细胞, 甚至是胚胎干细胞 直接移植到脑受损的部位。分别采用这两种方法的移植均看到了可喜 的效果。 CraiCG, TropepeV, Morshead CM, et al. In vivo growth factor ex2 pansion of endogenous subependymal neural precursor cell

24、populations in the adult mouse brain. J Neurosci, 1996, 16: 2649 -2658. KuhnHG, WinklerJ, KempermannG, etal. Epidermalgrowthfac2 tor and fibroblast growth factor -2 have different effects on neural pro2 genitors in the adult rat brain. J Neurosci, 1997, 17: 5820 -5829. Flax JD, Aurora S, Yang C, et

25、al. Engraftable human neural stem cells respond to developmentalcues, replace neurons, and expressfor2 eign genes. Nature B iotechnology, 1996, 16: 1033 -1039. V iscovi AL, Parati EA, Gritti A, et alIsolation and cloning of mul2 tipoential stem cells from the embryonic human CNS and establshment of

26、transp lantable human neural stem cell lines by ep igenetic stimulation. Exp Neurol, 1998, 156: 71 -83. 在神经退行性疾病方面,经静脉移植脐血细胞到肌 萎缩侧索硬化(ALS) 的小鼠后,发现脐血细胞可将 疾病的发生延缓23 周,并延长了患病小鼠的寿 命。在脑和脊髓运动神经元损伤区域内,移植细胞 可存活1012 周,部分细胞表达神经标志物NSE 、 TUJ1 和GFAP 。该实验还表明,脐血细胞分化、替 代损伤的神经元可能不是损伤修复的惟一机制, 还可能通过分泌营养因子和调节自体免疫过程来 实现

27、神经保护功能。 Garbuzova2Davis S , Willing AE , Zigova T , et al . Intravenous 33. administration of human umbilical cord blood cells in a mouse calandfunctionalpropertiesJ.JNeurochem,2003,85(2): 其他的疾病 Zhang 等应用MSCs 治疗亚急性硬化性全脑 炎,显示脱髓鞘和血管周围炎性细胞的浸润 得到了明显的抑制,其机制可能是MSCs 刺激 了少突胶质细胞增生和提高了BDNF 的表达。 出处：Zhanga J ,L

28、ia Y,Chena J , et al . Human bone marrow stromal cell treat2ment improves neurological functional recovery in EAE miceJ . Exp Neurol ,2005 ,195 (1) :16226. 脐血是胎儿出生时脐带内及胎盘近胎儿侧血管内血液， 是胎儿血液循环的一部分。 研究表明,脐血干/祖细胞含量丰富,占有核细胞的0.98 % , 是造血、内皮、间充质和神经等多种干祖细胞的丰富来源。 NayarB,GMKRaju,DDeka.Hematopoietic stem P proge

29、nitor cell haversting form umbilical cord bloodJ. IntJ GynecolOb2 stetr , 2002 , 79 :31 -32. 在脐血细胞中造血和神经干细胞标志的共表达以及间充 质干细胞的存在说明脐血中含有多能干细胞。多能干细胞 的存在为脐血在造血、血管、神经等多系统疾病中的应用 奠定了基础。 脐血作为胎儿血液循环的一部分，既具有较为原始、多分 化潜能和较强增殖能力的优点，又无形成畸胎瘤的危险， 已成为组织工程和细胞移植的理想选择。 脐血具有来源丰富、采集方便且无伦理学问题等优点，其 中不但含有丰富的造血干细胞，而且还含有可向多种组织

30、分化的多潜能干细胞，是合适的细胞进行移植以代替受损 的神经细胞修复神经损伤。 在特定的诱导条件下，脐血干细胞能够出现类似神经细胞 样的形态学变化，并表达不同神经发育标志以及电生理特 征：在动物体内实验中，脐带血细胞能定向迁移至受损神 经组织并存活，改善神经损伤后遗症。 脐血干细胞为一种有效的细胞资源，应用于人类中枢神经 系统疾病的细胞替代治疗以及神经保护与支持。 自1988年首例脐血移植成功以来，迄今为止 已有超过6 000例儿童及成人接受了同胞或 无关脐血移植（CBT ）。 来源丰富,易于获得; 采集方便,对供者无痛苦; 脐血细胞免疫源性较弱,能耐受更大程度上的HLA 配型不符,异体移植后免

31、 疫排斥反应发生率低、程度较轻; 干细胞含量高,细胞原始,能在移植部位更好的存活、增殖、分化和整合, 发挥细胞移植替代病变组织的功能; 脐血是易于扩增的MSC 的良好来源; 目前已有脐血源神经干细胞系建立,可为神经系统细胞移植治疗提供充足的 细胞来源; 脐血中同时存在内皮干/祖细胞等原始细胞,有益于损伤部位的血管重建和 血运改善,发挥辅助修复的功能; 脐血细胞还有可能通过分泌营养因子、调节自体免疫来实现神经保护和修 复功能; 可利用其对神经损伤的趋化作用,以对脐血细胞转染神经营养因子(如BDNF、 NT-3和GDNF等),使之成为基因治疗的载体细胞,发挥靶向治疗作用; 可通过 静脉输注方式移植

32、,并表现出良好的向病变区域迁移与整合的特征,较其他细 胞的需中枢神经系统内直接移植更易接受。 骨髓间充质干细胞具有分化为神经元和神经 胶质细胞的能力。 但是，骨髓源细胞有较高的病毒感染危险， 且随着年龄增长其细胞数量和增殖、分化能 力也显著下降，较难满足临床需求。 摘要：摘要：作者认为来源于脐带血中的干细胞/祖细胞安全、 有效治疗各种脑损伤和脑病疾病。2004年，基于父母的观 察、全面问卷，对接受脐带血干细胞治疗的脑瘫患儿的进 行了为期6个月的初步调查。在这项墨西哥人研究工作中， 8名小孩（3-12岁）确诊为脑瘫，接受了来自美国联合血 库（AABB）提供的人脐带血中分离和扩增的干细胞移植， 1.5106个干细胞（CD34+ CD34+ 和和 CD133+CD133+）。根据父母的观察 报告，所有小孩都没有发生移植物抗宿主反应。8名小孩 都表现出运动技能，认知技能有许多进步。6名小孩（75%） 在肌张力、日常运动、腿部运动、打滚、站立和坐的平衡 性均有改善。进一步的研究中，把父母的观察评估与X线 断层摄影术和理疗评估相结合将会更加准确有说服力。 在安全性上，全美血液库协会有一份关于运 用脐带血长达16年的安全追踪记录。 经考虑，选择年龄在3个月至12周岁间，经 儿科神