教学实践药化

1、抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 作用 分类 发展 构效关系 1. 心肌细胞膜电位与离子转运心肌细胞膜电位与离子转运 零电位零电位 阈电位阈电位 静息电位静息电位 动作电位动作电位 细胞膜细胞膜 + _ + _ + _ + _ + _ + _ +_ + _ + _ + _ + _ + _ + _ + _ + _ + _ + Na+, K+-ATPase ATPNa+ K+ Ca+Cl-Na+ K+K+ 跨 膜 电 位 mv -100 -80 -60 -40 -20 0 +20 复 极 化 去 极 化 4 3 2 1 0 - - - - - - - 2. 抗心率

2、失常药的分类抗心率失常药的分类1 l传统分类 lI类：钠通道阻滞剂，IA，IB，IC lII类：-受体拮抗剂 lIII类：延长动作电位时程药物 lIV类：钙拮抗剂 2. 抗心率失常药的分类抗心率失常药的分类2 l按作用机制分类 l离子通道阻断剂 l钠通道阻断剂 l钾通道阻断剂 l钙拮抗剂 l-受体拮抗剂 3. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂类膜稳定剂1 N H CHCH2 N CH3O H HO H 1 2 3 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 4 9 N H CHCH2 N CH3O OH H H 奎尼丁 Quinidine (+)8S:9S 奎宁 Quinine

3、(-)8S:9R Quinidine的体内代谢的体内代谢 9 4 8 7 6 5 4 3 2 1 8 7 6 5 3 2 1 N H CHCH2 N CH3O H HO HN H CHCH2 N CH3O H HO H HO 1 2 3 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 4 9 N H CHCH2 N CH3O H HO H OH 1 2 3 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 4 9 N H CHCH2 N HO H HO H 1 2 3 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 4 9 N H HOCH2CH2 N CH3O H HO H 1 2 3 5 6

4、 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 4 9 3. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类类2 普鲁卡因 Procaine H2NCNHCH2CH2N(C2H5)2 O H2NCOCH2CH2N(C2H5)2 O 普鲁卡因胺 Procainamide CH3CONHCNHCH2CH2N(C2H5)2 O 乙酰卡尼 Acecainide 3. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类类3 阿义马林 Ajmaline CCH2CH2NH2NCO N CH(CH3)2 CH(CH3)2 丙吡胺 Disopyramide N N OH C2H5 OH CH3 3. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类类4 吡

5、美诺 Pirmenol 西苯唑林 Cibenzoline N N H OH CH2CH2CH2N H3C H3C 3. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IB类提高颤动阈值类提高颤动阈值1 R药名 NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因 Lidocaine NHCOCH(CH3)NH2妥卡胺 Tocainide OCH2CH(CH3)NH2美西律 Mexiletine NHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南 Recainam NHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl- 甲基利多卡因 Methyllidocaine CH3 R CH3 神经细胞膜稳定作用神经细胞膜稳定作用 3. 钠

6、通道阻断剂：钠通道阻断剂：IB类类2 莫雷西嗪 Moricizine N S COCH2CH2N NHCOOC2H5 O IB 、 、IC类 类抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉 3. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类减慢传导类减慢传导1 氟卡尼 Flecainide 恩卡尼 Encainide NHCO CH2CH2 OCH3 N CH3 N H CH2NHCO OCH2CF3 OCH2CF3 3. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类类2 英地卡尼 Indecainide 劳卡尼 Lorcainide ClNN COCH2 CH(CH3)2 H2NOC(CH2)3

7、NHCH(CH3)2 3. 钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类类3 常咯啉 Pyrozolin 普罗帕酮 Propafenone COCH2CH2 OCH2CHCH2NH(CH2)2CH3 OH N N NHOH CH2 CH2 N N 4. 钾通道阻断剂钾通道阻断剂1 乙酰卡尼 Acecainide 胺碘酮 Amiodarone CONHCH2CH2N(C2H5)2CH3CONH O C O OCH2CH2N (CH2)3CH3 C2H5 C2H5 4. 钾通道阻断剂钾通道阻断剂2 美哌隆 Melperone 甲氧苯汀 Meobentine FCOCH2CH2CH2NCH3 CH2NHCCH

8、3O N NHCH3 CH3 4. 钾通道阻断剂钾通道阻断剂3 溴苄胺 Bretylium tosylate CH2N+CH2CH3 CH3 CH3Br CH3SO3- 选择性作用于心肌钾离子通道，选择性作用于心肌钾离子通道， 致心律失常副作用较小致心律失常副作用较小 心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugs l第一节 强心药 Cardiotonic agents l第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs l第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs l第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs l第五节 抗高脂蛋

9、白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs 抗高血压药物的作用部位和机理抗高血压药物的作用部位和机理 紧张紧张脑脑 神经节神经节 肾脏肾脏心输出量增加心输出量增加 血流量增加血流量增加 血管收缩血管收缩 肾素肾素 血管紧张素血管紧张素I 血管紧张素血管紧张素II 醛固酮醛固酮 增大血容积增大血容积 高血压高血压 外周阻力增加外周阻力增加 交感神经活性亢进交感神经活性亢进 皮层下神经中 枢功能变化 神经递质浓度 与活性异常 交感神经系统 活性亢进 血浆儿茶酚胺 浓度升高 小动脉阻力 增加 高血压 各种病因 肾性水钠潴留肾性水钠潴留 各种病因 肾性水钠潴留 为避免组织过

10、度 灌注机体代偿 小动脉阻力 增加 高血压 肾素血管紧张素醛固酮（肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统激活）系统激活 血管紧张素原血管紧张素 肾素 血管紧张素 ACE AT1 小动脉收缩醛固酮分泌激活交感神经 高血压 心、血管重构 细胞膜离子转运异常细胞膜离子转运异常 细胞膜通透性增强 钙泵活性降低 钠泵活性降低细胞内Na+、Ca2+升高 血管收缩 心、血管重构 高血压 胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（insulin resisitance,IR) 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 交感神经活性亢进肾脏钠水潴留 高血压 Antihypertensive drugs I. 影响RAS系统的药物 1. 血管紧张素

11、转化酶抑制剂 2. 血管紧张素II受体拮抗剂 II. 外周肾上腺素能受体拮抗剂 1. 受体拮抗剂 2. 受体拮抗剂 III. 作用于离子通道的药物 1. 钙拮抗剂 2. 钾通道开放剂 IV. 其他药物 1. 利尿药 2. 影响肾上腺素能神经递质的药物 3. 中枢2受体激动剂 4. 作用于毛细小动脉的药物 I. 影响影响RAS系统的抗高血压药系统的抗高血压药 肾素血管紧张素醛固酮系统 Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAAS Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血

12、管紧张素原血管紧张素原 Angiotensinogen Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素血管紧张素I Angiotensin I Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素血管紧张素II Angiotensin II 血管收缩血管收缩 血压升高血压升高 醛固酮醛固酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加 肾素肾素 Renin 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

13、缓激肽缓激肽 Bradykinin Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro 血压下降血压下降 ACE 血管舒张血管舒张 影响影响RAS系统的抗高血压药系统的抗高血压药 l血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI l肾素抑制剂 l血管紧张素II受体拮抗剂 从酶作用发现先导物从酶作用发现先导物ACEI的设计的设计 l ACE的功能 l天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂 蛇毒提取物 peptidyl-Ile-Pro-Pro l每克分子ACE含有一克原子Zn+ 与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似

14、Hypothetical active site of carboxypeptidase A NHCH R C O NHCHC CH2 O O Zn+ S1 S1 O C O CH2CHC CH2 O O substrate (R)-2-benzylsuccinic acid Hypothetical binding of inhibitors to ACE Zn+ S1 S1 N CH O CCHNH R2 O O CC O CH R3 NH H S2 peptide inhibitor CCH2C O O R2 CHC O CHNO O SCH2C O O R2 CHC O CHN car

15、boxyalkylproline mercaptoalkylproline 含巯基的含巯基的ACEI 阿拉普利 Alacepril CH2CH CH3 C O NCONHCHCOOHCH3CS O CH2C6H5 卡托普利 Captopril CH2CH CH3 C O NCOOHHS 替普罗肽 Teprotide Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro 卡托普利卡托普利 Captopril l分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型 l不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物 l鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色 l口服后70%肠道吸收，以

16、原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄 l用于高血压和充血性心力衰竭 l副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变 CH2CC O NHS H COOH H3C CH2CC O NS H COOH H3C N O 含羧基的含羧基的ACEI 赖诺普利 Lisinopril H2N(CH2)3CH2 CHC O NCOOHNHCH2CH2CH COOH 依那普利 Enalapril CHC O NCOOH CH3 NHCH2CH2CH COOC2H5 含羧基的含羧基的ACEI 雷米普利 Ramipril 螺普利 Spirapril N COOH CO H N Ph COOC2H5CH3 OCN HOOC N

17、 H Ph CH3C2H5OOC S S 雷米普利雷米普利 Ramipril l2S-1R*(R*),2,3a,6a-1-2-1-(Ethoxycarbonyl)-3- phenylpropylamino-1-oxopropyloctahydrocyclopentabpyrrole-2- carboxylic acid l长效前药，肝脏水解释出原药 (R) N H (R) CH3 N O (S) (S) (S) C2H5OO HOOC H H 1 2 3 3a 4 5 6 6a 含羧基的含羧基的ACEI 西拉普利 Cilazapril 喹那普利 Quinapril N N NH O CH CO

18、OH PhCH2CH2 COOC2H5 N HOOC CCH O NHCHCH2CH2 CH3 COOC2H5 含膦酸（酯）基的含膦酸（酯）基的ACEI P N O HOOC O (H3C)2HC O O H3C O P N O HOOC O HO 福辛普利福辛普利 Fosinopril 福辛普利拉福辛普利拉 Fosinoprilat ACEIACEI的成功：的成功： ACEACE的功能的功能 羧肽酶羧肽酶A A的作用模式的作用模式 肽类抑制剂的结合模式肽类抑制剂的结合模式 羧烷基脯氨酸羧烷基脯氨酸 卡托普利卡托普利 依那普利等依那普利等 ACEI的结构特点及构效关系的结构特点及构效关系 含巯

19、基、羧基、含巯基、羧基、 磷酸基等锌结磷酸基等锌结 合基团，以巯合基团，以巯 基活性最高，基活性最高， 但有副作用，但有副作用， 酯化后可降低。酯化后可降低。 L-脯氨酸换成脯氨酸换成D构型，活性构型，活性 大大降低。用苯丙氨酸或碱大大降低。用苯丙氨酸或碱 性氨基酸置换，可保留活性。性氨基酸置换，可保留活性。 脯氨酸的羧基酯化后脯氨酸的羧基酯化后 脂溶性增加，利于吸脂溶性增加，利于吸 收，作用时间延长；收，作用时间延长； 羧基被酯基、酮基、羧基被酯基、酮基、 酰胺基、酰胺基、-PO3H2等取等取 代，活性有所减弱。代，活性有所减弱。 五元环引入双键后成平面五元环引入双键后成平面 环，仍保持活性

20、；环上环，仍保持活性；环上3 位引入亲脂性基团可增加位引入亲脂性基团可增加 活性，延长作用时间。活性，延长作用时间。 -CH2CH(CH3)-骨架骨架 可由可由-CH=CH-代替，代替， 活性有所降低。活性有所降低。 N O HS COOH CH3H 肾素抑制剂肾素抑制剂 U-71038 血管紧张素原 Angiotensinogen N CONH CHCONHCH COOC(CH3)3 CONH CH2Ph CH CHCH2NHCHCONHCONHCHCONHCHCOOH Bu-i OHPr-iCH CH2COOH CH3 OC2H5 N N CH3 CH2 Pro - His - Pro -

21、 Phe - His - Phe - Phe - Val -Tyr Asp - Arg - Val - Tyr - Ile - His - Pro - Phe - His - Leu - Leu - Val - Tyr - Ser 抑蛋白酶素 Pepstatin CHCH2CVal O Val CH3 Sta CH3 AlaStaOH Sta=COCH2CHCHCH2CH OH NH2 CH3 CH3 血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AII Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Sarala

22、sin N N Cl H3C COOH X Lead 对位取代对位取代 N N Cl C4H9COOH COOH 提高十倍提高十倍 血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂 N N Cl H3COH NN HNN N N Cl C4H9COOCH3 NH O COOH N N Cl H3COH HOOC 延长分子，活性提高延长分子，活性提高10倍倍 优化优化 等排体置换等排体置换 氯沙坦氯沙坦 Losartan 血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂 N N H3C NN HNN O N N O NN HNN CH3 HO O 伊贝沙坦伊贝沙坦 Irbesartan 坎地沙坦坎地沙坦

23、 Candesartan 血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂 HOOC N N H3C COOH S N N N N CH3 CH3 CH3 COOH 依普沙坦依普沙坦 Eprosartan 替米沙坦替米沙坦 Telmisartan 血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂 N H3C COOH NN HNN O CH3H3C 缬沙坦缬沙坦 Valsartan AII受体拮抗剂构效关系受体拮抗剂构效关系 对位取代对位取代 有利活性有利活性 两个苯环应两个苯环应 直接相连直接相连 N N Cl H3COH NN HNN 邻位酸性取代邻位酸性取代 基有利，四氮基有利，四氮 唑增强活性

24、；唑增强活性； 若为三氮唑则若为三氮唑则 需在苯环上引需在苯环上引 入吸电子基团入吸电子基团 3位取代基位取代基 降低活性降低活性 可被其他杂环取代，可被其他杂环取代， 但咪唑环活性最佳但咪唑环活性最佳 2位可引入位可引入26个碳的直链个碳的直链 烷基、烯基和芳基，以正烷基、烯基和芳基，以正 丙基和正丁基活性最好丙基和正丁基活性最好 4位以体积适当、具电位以体积适当、具电 负性的疏水基团为好负性的疏水基团为好 5位可变范围大，以可位可变范围大，以可 形成氢键的小基团为好形成氢键的小基团为好 II. 作用于离子通道的抗高血压药作用于离子通道的抗高血压药 l钙拮抗剂 l钾通道开放剂 钾通道开放剂钾

25、通道开放剂1 l舒张血管平滑肌 l抗高血压 l抗心绞痛 l对心肌缺血的保护作用 l治疗外周血管阻塞性疾病 l抗哮喘 l对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳 l尿频、尿急 钾通道开放剂钾通道开放剂2 米诺地尔 Minoxidil NN N NH OH NH2 二氮嗪 Diazoxide N NH SCl CH3 OO 钾通道开放剂钾通道开放剂3 色满卡林 Cormakalin 吡那地尔 Pinacidil N NHCNCHC(CH3)3 NHCN CH3 O N NC CH3 CH3 O OH III. 其他抗高血压药其他抗高血压药 影响肾上腺素能神经递质的药物 作用于毛细小动脉的药物 中枢2受体激动

26、剂 1.影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递质的药物-1 N H N CH3O H H H OCH3 CH3OOC OOC OCH3 OCH3 OCH3 1 2 3 4 5 6 78 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 利舍平 Reserpine N H N H N H N H CH3O 地舍平 Deserpidine美索舍平 Methoserpidine 阻止囊泡再摄取阻止囊泡再摄取 利舍平利舍平 Reserpine 结构特点：六个不对称碳原子，结构特点：六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性整个分子呈左旋性 15、16、20位的位的H都是顺式

27、，为都是顺式，为 型型 17位的位的OCH3为为 型型 16、18位的取代基是顺式，为位的取代基是顺式，为 型型 3 -H差向异构后失效差向异构后失效 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 87 6 5 4 3 2 1 N H N CH3O H H H OCH3 CH3OOC OOC OCH3 OCH3 OCH3 利舍平利舍平 Reserpine l具有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸 l易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平（黄绿色荧光），再生成3,4,5,6- 四去氢利舍平（蓝色荧光），进一步氧化则生成黄褐色的聚合物。宜避 光避热保存 l具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸， 仍有活性 l具吲哚生物碱的呈