抗菌药物概论介绍

1、1 第28章抗菌药物概论 Introduction to antibacterial drugs 2 化学治疗化学治疗(chemotherapy(chemotherapy，化疗，化疗) ) 应用药物对应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗。病原体所致疾病进行预防或治疗。 化疗药物化疗药物 抗抗 寄寄 生生 虫虫 药药 抗抗 肿肿 瘤瘤 药药 抗抗 微微 生生 物物 药药 抗菌药抗菌药 antibacterial drugs 抗真菌药抗真菌药 antifungal drugs 抗病毒药抗病毒药 antiviral drugs 3 化学治疗学（化学治疗学（chemotherapeutics）：）：

2、是研究是研究药物、药物、 病原体和宿主病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学之间相互作用、作用机制和作用规律的学 科科。 host antibactaril drugs pathogen adverse action physiological disposition resistance antibacterial action defensive power pathogenicity 图图38-1 38-1 宿主、抗菌药及病原体三者之间的相互作用宿主、抗菌药及病原体三者之间的相互作用 4 第一节第一节 抗菌药的基本概念抗菌药的基本概念 5 1. 抗菌药：抗菌药：是指能抑制或杀灭

3、细菌，用于预防和治是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治 疗细菌性感染的药物，有的可用于寄生虫感染。疗细菌性感染的药物，有的可用于寄生虫感染。 包括人工合成和抗生素。包括人工合成和抗生素。 6 2. 抗生素（抗生素（antibiotics）：）：是微生物（细菌、真菌、是微生物（细菌、真菌、 放线菌属）的代谢产物，低浓度时能抑制或杀灭其他放线菌属）的代谢产物，低浓度时能抑制或杀灭其他 病原微生物。病原微生物。包括天然和人工半合成。包括天然和人工半合成。 Alexander Fleming penicillin 7 3. 抗菌谱抗菌谱（antibacterial spectrum）：抗菌药抑：抗菌药抑

4、 制或杀灭病原微生物的范围。制或杀灭病原微生物的范围。 窄谱窄谱广谱广谱 临临 床床 选选 药药 的的 基基 础础 8 4. 抗菌活性抗菌活性（antibacterial activity）：药物抑制或杀：药物抑制或杀 灭细菌的能力。灭细菌的能力。 5. 最低抑菌浓度最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration， MIC）：能抑制培养基内细菌生长的药物最低浓度。）：能抑制培养基内细菌生长的药物最低浓度。 抑细药（抑细药（bactericide）：仅能抑制细菌生长和繁殖，）：仅能抑制细菌生长和繁殖， 不能将之杀灭的药物。不能将之杀灭的药物。 SMZco. SMZ

5、co.SMZco. 9 6. 6. 最低杀菌浓度最低杀菌浓度（minimal bactericidal minimal bactericidal concentrationconcentration，MBCMBC）：能杀灭培养基内细菌生长的）：能杀灭培养基内细菌生长的 药物最低浓度药物最低浓度 杀菌药（杀菌药（ bactericidebactericide）：）：能抑制和杀灭细菌的药物能抑制和杀灭细菌的药物 10 7. 7. 化疗指数（化疗指数（chemotherapeutic indexchemotherapeutic index）：一般用：一般用 动物实验的动物实验的 LDLD50 50/

6、ED /ED50 50或 或LDLD5 5/ED/ED95 95的比值表示。是衡量 的比值表示。是衡量 化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。 LDLD50 50 ED ED50 50 ? Safety 8. 8. 抗菌后效应抗菌后效应（post-antibiotic effect, PAE）： 11 第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制 1. 抑制细胞壁粘肽的合成：抑制细胞壁粘肽的合成： 胞浆内胞浆内阶段：合成粘肽的前体物质阶段：合成粘肽的前体物质乙酰胞壁乙酰胞壁 酸五肽，磷霉素、环丝氨酸酸五肽，磷霉素、环丝氨酸作用于该环节，阻碍作

7、用于该环节，阻碍 了了-乙酰胞壁酸五肽的合成。乙酰胞壁酸五肽的合成。 胞浆膜胞浆膜阶段：合成粘附单体阶段：合成粘附单体直链十肽细胞膜直链十肽细胞膜 合成十肽聚合物。合成十肽聚合物。万古霉素、杆菌肽万古霉素、杆菌肽作用于该环作用于该环 节。节。 胞浆膜外胞浆膜外阶段：在转肽酶的作用下，将粘肽单体阶段：在转肽酶的作用下，将粘肽单体 交叉联结。交叉联结。青霉素及头孢菌素青霉素及头孢菌素等等-内酰胺类作内酰胺类作 用于该环节用于该环节 12 2. 增加胞质膜的通透性增加胞质膜的通透性 多肽类多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性增加细菌胞浆膜的通透性 如：如：多粘菌素多粘菌素B、E 多烯类多烯类 增加真菌胞浆

8、膜的通透性增加真菌胞浆膜的通透性 如：如：制霉菌素、两性霉素制霉菌素、两性霉素B 3. 抑制生命物质的合成抑制生命物质的合成 抑制核酸的合成：抑制核酸的合成： 喹诺酮类喹诺酮类 抑制细菌抑制细菌DNA回旋酶回旋酶 利福平利福平抑制依赖抑制依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶 抑制叶酸的合成：抑制叶酸的合成： 磺胺磺胺抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶 13 抑制蛋白质的合成：抑制蛋白质的合成： 药物作用靶点：药物作用靶点： 作用于细菌核糖体作用于细菌核糖体30S亚基的药物有亚基的药物有氨基苷类、氨基苷类、 四环素类四环素类；作用于细菌核糖体；

9、作用于细菌核糖体50S亚基的药物有亚基的药物有氯霉氯霉 素、大环内酯类、林可霉素类；素、大环内酯类、林可霉素类； 药物作用环节：药物作用环节： 氨基苷类氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程；抑制蛋白质合成的全过程； 四环素类四环素类 阻止氨基酸阻止氨基酸tRNA进入进入A位，抑制肽链的延长。位，抑制肽链的延长。 氯霉氯霉 素、大环内酯类及林可霉素类素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移抑制肽酰基转移酶和移 位酶活性，阻止肽链的延长，位酶活性，阻止肽链的延长， 14 15 第三节第三节 细菌的耐药性细菌的耐药性 耐药性（耐药性（resistanceresistance， 抗药性）抗药性） 固有

10、耐药性（固有耐药性（intrinsic resistanceintrinsic resistance，天然耐药性），天然耐药性） 指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。 获得耐药性（获得耐药性（aquuired resistanceaquuired resistance）：细菌与药物）：细菌与药物 多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失 16 一、一、 获得耐药性的生物化学表现获得耐药性的生物化学表现 1. 降低细菌外膜通透性降低细菌外膜通透性 2. 产生灭活抗菌药物的酶：产生灭活抗菌药物的酶： -内酰胺酶、氨

11、基苷类钝化酶内酰胺酶、氨基苷类钝化酶 3. 改变抗菌药物作用靶位改变抗菌药物作用靶位 降低靶蛋白与抗菌药的亲和力降低靶蛋白与抗菌药的亲和力 产生一种新的靶蛋白产生一种新的靶蛋白 增加靶蛋白的数量增加靶蛋白的数量 4. 药物主动外排系统活性增强药物主动外排系统活性增强 5. 改变代谢途径改变代谢途径 17 获得耐药性可由基因突变（获得耐药性可由基因突变（mutation）产生，）产生，转转 移方式包括：移方式包括： （1）接合（）接合（conjugation） （2）转导（）转导（transduction） （3）转化）转化 （transformation） 二、耐药基因的转移二、耐药基因的转移

12、 18 第四节第四节 抗菌药物应用的基本原则抗菌药物应用的基本原则 1 1、根据、根据致病菌和药物致病菌和药物的特点选用抗菌药的特点选用抗菌药 2 2、抗菌药的预防性应用、抗菌药的预防性应用 3 3、抗菌药的联合应用、抗菌药的联合应用 19 抗菌药联合应用的意义抗菌药联合应用的意义 优点：优点： 发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效； 延迟或减少耐药菌的出现；延迟或减少耐药菌的出现； 对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药 可扩大抗菌范围；可扩大抗菌范围； 联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。联合用药可减少

13、个别药剂量，从而减少毒副反应。 20 缺点：缺点： 滥用可能产生不利后果：如增加不良反应发生率；容易出滥用可能产生不利后果：如增加不良反应发生率；容易出 现二重感染；耐药菌株更加增多；浪费药物；给人一种虚现二重感染；耐药菌株更加增多；浪费药物；给人一种虚 伪的安全感，延误正确治疗。伪的安全感，延误正确治疗。 （1 1）联合用药的适应症：）联合用药的适应症： 病原菌未明的严重感染：病原菌未明的严重感染： 单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染：单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染： 如胸腹部严重创伤并发的感染；胃肠穿孔后腹膜如胸腹部严重创伤并发的感染；胃肠穿孔后腹膜 炎；感染性心内膜炎或败

14、血症等。炎；感染性心内膜炎或败血症等。 21 降低药物毒性：降低药物毒性：如两性霉素如两性霉素B B和氟胞嘧啶合用治疗和氟胞嘧啶合用治疗 深部真菌感染，前者用量可减少，而减少毒性反应；深部真菌感染，前者用量可减少，而减少毒性反应； 细菌感染所制的脑膜炎和骨髓炎。细菌感染所制的脑膜炎和骨髓炎。 临床感染一般用二药联用即可临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联，常不必要三药联 用或四药联用。用或四药联用。 长期用药易产生耐药的细菌感染：长期用药易产生耐药的细菌感染：如结核、慢如结核、慢 性尿路感染、慢性骨髓炎等；性尿路感染、慢性骨髓炎等； 22 （一）（一）-内酰胺类：内酰胺类： （二）氨基苷

15、类：（二）氨基苷类： （三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类：（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类： （四）四环素类及氯霉素类：（四）四环素类及氯霉素类： （五）人工合成抗菌药：（五）人工合成抗菌药： （六）抗结核病及抗麻风病药：（六）抗结核病及抗麻风病药： 23 繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药 ( (一类一类) ) 静止期杀菌药静止期杀菌药 ( (二类二类) ) 快速抑菌药快速抑菌药 ( (三类三类) ) 慢速抑菌药慢速抑菌药 ( (四类四类) ) 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 喹诺酮类喹诺酮类 万古霉素类万古霉素类 氨基苷类氨基苷类 多粘菌素类多粘菌素类 磺胺类磺胺类 TMPTMP 四环

16、素类四环素类 大环内酯类大环内酯类 氯霉素类氯霉素类 林可霉素类林可霉素类 24 体外抗菌试验或整体动物实验体外抗菌试验或整体动物实验中，联合应用上述两类抗中，联合应用上述两类抗 菌药时，可产生四种效果菌药时，可产生四种效果 协同（协同（+）：）：如青霉素如青霉素+ +链霉素或庆大霉素、链霉素或庆大霉素、 磺胺类磺胺类+ +甲氧苄啶甲氧苄啶 拮抗（拮抗（+）：）：青霉素青霉素+ +氯霉素或四环素氯霉素或四环素 相加（相加（+）：）：四环素四环素+ +磺胺类磺胺类 无关或相加（无关或相加（+） （2 2）联合用药的可能效果：）联合用药的可能效果： 25 4 4、防止抗菌药的不合理应用、防止抗菌药的不合理应用 （1 1）病毒感染；）病毒感染； （2 2）病因或发热原因不明；）病因或发热原因不明； （3 3）局部应用；）局部应用； （4 4）抗菌药剂量过大或过小以及疗程过短或过长；）抗菌药剂量过大或过小以及疗程过短或过长； （5 5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物。）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物。 5 5、患者的其他因素与抗菌药物应用、患者的其他因素与抗菌药物应用 （1 1）肾功能减退）肾功能减退 ； （2