信号分子与信号转导SignalingTransdu

1、信号分子与信号转导 SignalingTransdu Classification of phosphatase according to the Amino acid sequence in active center Ser/Thr phosphatase Ser/Thr phosphatase Tyr phosphataseTyr phosphatase Dual specificity Dual specificity 信号分子与信号转导 SignalingTransdu . G protein/small G protein guanine nucleotide binding pr

2、otein，G protein（鸟苷酸结合蛋白）亦称GTP结 合蛋白 a signal molecule in various pathways, functioning differently in different cells Two forms of G protein G protein binding with GTP: its active form GTP hydrolysed to GDP: inactive form 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 2 types of G protein ： Hetero-trimer G protein:（G）,(

3、G) binding with receptor with 7 transmembrane dormains， Small G protein (21kD） 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 1. Hetero-trimer G protein mediated receptor signal directly G G Multiple Sites subunit with GTPase act. Binding site with receptor Bingding site withsubunits GDP/GTP binding site Binding with d

4、wonstream molecules formed a complex with G,localized in regulate targeted protein directlyin mammalian 信号分子与信号转导 SignalingTransdu The activation/deactivation cycle for hormonally stimulated adenylate cyclase 信号分子与信号转导 SignalingTransdu G protein-coupled receptors，GPCRs Ligand- GPCRs G protein- （AC,P

5、LC)-cell function 信号分子与信号转导 SignalingTransdu The role of PIP2 in intracellular signaling 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 2. Ras surperfamily: important signal molecules Small G protein （21kD），functioning as switch Ras is a first discoved G protein Ras family: each contains a GTPase domain 信号分子与信号转导 Signa

6、lingTransdu Factors control small G protein act. Factor increasing act. ： guanine nucleotide exchange factor (GEF) guanine nucleotide release protein (GNRP) Factor decreasing act.： guanine nucleotide dissociation inhibitor (GDI) GTPase activation protein (GAP) 信号分子与信号转导 SignalingTransdu Ras activati

7、on and its regulators GTP GDP Ras Ras SOS GAP on off 信号分子与信号转导 SignalingTransdu Summary of Section 3 Proteins are the main components of signaling pathways Proetin kinases and phosphotases are the switch in signaling pathways. G protein and small G protein are function as their binding with GTP/GDP

8、信号分子与信号转导 SignalingTransdu Section 4 The Structural Basis of Signal Transduction Network 细胞信号转导网络的结构 基础 信号分子与信号转导 SignalingTransdu . Signaling Complex and its character Proteins wont separated each other in cells but aggregated Protein complex-functioning in life 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 1. Signal

9、ing complex ensures the efficiency, precision, variety Priority: directly contact directly contact，efficency, precisionefficency, precision amplification amplification collaboration, variety collaboration, variety complex, multiple complex, multiple 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 2. Signaling complex ex

10、ists at membrane and cytoskeleton structure Protein complex existed in membrane structure or cell skeleton compartmentation。 信号分子与信号转导 SignalingTransdu Advantage 由于已经有相对固定的分子作为集合目标由于已经有相对固定的分子作为集合目标 存在，有利于信号转导分子很快找到结合存在，有利于信号转导分子很快找到结合 伴侣，因此复合体转导效率要高于一个完伴侣，因此复合体转导效率要高于一个完 全自由扩散的系统；全自由扩散的系统； 在形成信号转导复

11、合体时，转导分子将以在形成信号转导复合体时，转导分子将以 有序的方式依次进入复合体，因此信号转有序的方式依次进入复合体，因此信号转 导的准确性会高于自由扩散系统。导的准确性会高于自由扩散系统。 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 3. Components of complex changes depended on exogenous signals Dynamic state: the components and formation of signal complex depended on exogenous signals Significance: withdre

12、w ligand - stop signaing immediately reutilization of signal molecules, save energy 信号分子与信号转导 SignalingTransdu . Domain is substantial basis of protein-protein interaction protein interaction domain 1. prot-prot interaction mediated by domains 信号分子与信号转导 SignalingTransdu Character of protein interact

13、ion domain (PID) one molecule contains two PID same domain existed in various proteins, but sequence are not exactly same binding specificity PID doesnt have enzyme activity, just binding 信号分子与信号转导 SignalingTransdu Distribution and role of protein interaction domain Protein kinase Btk PHTH SH3 SH2 催

14、化区催化区 Adaptor Grb2SH3 SH2 SH3 TF stat DNA 结合区结合区 SH2TA Cytoskeleton tensin / SH2PTB 信号分子与信号转导 SignalingTransdu PID recognized motif Src homology 2 SH2Tyr-Pi Src homology 3 SH3Pro rich pleckstrin homologyPHPhospholipid derivation Protein tyrosine binding PTBTyr-Pi WW WWPro rich Domain and its recogni

15、zed motif 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 2. Src homology 2 (SH2) domain Src homology 2 domain: SH2 domian Function: the recognized motif is phosphorylated tyrosine and neighboring amino acids Different protein contains different SH2 - selectivity 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 3. SH3 Domain Src homology 2 d

16、omain: SH3 domian Function: the recognized motif is proline- rich (9-10 Pro) sequence 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 4. PH Domain recognizes the phospholipids PH domain in pleckstrin in platelet，so called pleckstrin homology PH binding with membrane PL derivative， make its localization to membrane, enzy

17、me activity increase PH is a basic structure of prot-prot, prot- lipid interaction 信号分子与信号转导 SignalingTransdu . adaptor proteins and scaffolding proteins adaptor protein a kind of mediator protein, Link one, upstream prot., to another, downstream role：recruit and organize the complex Most adaptor pr

18、oteins contain two domains, no other special domain 1. adaptor protein 信号分子与信号转导 SignalingTransdu Adaptor protein NckAdaptor protein Nck SH2 C N SH3 SH3SH3 HGFR, VEGFR, BCR-Abl PDGFR, EphB1 SLP-76, HPK1, p130cas IRS-1,p62doc CKIg g2,WASP,IRS-1, DOCK180, NIK IRS-1,DOCK180, Sos, NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP

19、, dynamin, synaptojanin、 Abl,c-Cbl Abl,c-Cbl,NAP1,Sam68 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 2. Scaffolding proteins ensures the efficiency and specificity Scaffolding proteins: large MW, binding with many signal molecules in same pathway Significance keep the related molecules gather together, keep specifici

20、ty, not across to with other pathway Scaffolding proteins increase or decrease the activity of signaling create the complex and variety in signaling pathway 信号分子与信号转导 SignalingTransdu Sumaary of Section 4 Signaling complex exists at membrane and cytoskeleton structure. Within complex the special dom

21、ain in a protein is a base of interacting with others. Adaptor proteins and scaffolding proteins are the linker molecules in signaling and network. 信号分子与信号转导 SignalingTransdu Section 5 General Signal Pathways Mediated by Membrane Receptors 膜受体介导的基本信号转导通路 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 3 types of membran

22、e bound receptor： Ion channel receptor (ICR) G-protein coupling receptor (GPCR) Single transmembrane receptor (STMR) 信号分子与信号转导 SignalingTransdu ICRGPCRSTMR 内源性 配体 神经递 质 神经递质、激素、趋化因 子、外源刺激（味，光） 生长因子 细胞因子 结构寡聚体 形成的 孔道 单体具有或不具有催 化活性的单体 跨膜区 段数目 4个7个1个 功能离子通 道 激活G蛋白激活蛋白酪氨酸 激酶 细胞 应答 去极化 与超极 化 去极化与超极化调节蛋白

23、质功能和表达水平 调节蛋白质的功 能和表达水平， 调节细胞分化和 增殖 Characters of 3 types receptors 信号分子与信号转导 SignalingTransdu . Ion Channel Receptor structurally a channel, open or close pass through ion, ligand-gated receptor channel Ligand: neurotransmitter mainly 信号分子与信号转导 SignalingTransdu Acetyl choline receptor Acetylcholine

24、 Binding Site Ion channel overlook side look 信号分子与信号转导 SignalingTransdu The role of Acetylcholin 信号分子与信号转导 SignalingTransdu Ion channel memb. electric potential change chemical signal formation cell function Ion channel Cation channel: Acetyl Choline, Glutamic acid, 5-Hydroxytrypotamine Anion channe

25、l: Glycine， -aminobutylic acid 信号分子与信号转导 SignalingTransdu . G-protein coupling receptor second messenger-target molecules GPCR: binding G protein with tri-subunit activate G protein 信号分子与信号转导 SignalingTransdu GPCR a serpentine receptor, 7 transmembrane G G蛋白偶联区蛋白偶联区 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 1. G-p

26、rotein activation initiates signaling Model of transduction via G-protein ： ligand receptor binding receptor activates G-protein G-protein act. or inh. target prtoein change second messenger level or distribution, second messenger affects its target molecule conformational change 信号分子与信号转导 Signaling

27、Transdu G-protein cycle 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 2. Activated G-protein alters activity of target mole. 活化的G蛋白的亚基主要作用于生成或水 解细胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效 应分子（effector），改变它们的活性，从 而改变细胞内第二信使的浓度。 可以激活AC的G蛋白的亚基称为 s（s 代表stimulate）；反之，称为i（i代表 inhibit）。 信号分子与信号转导 SignalingTransdu G Effective mole. Messenge in cyto

28、. Target mole. asAC cAMPPKA aiAC cAMPPKA aqPLC Ca2+、IP3、 DAG PKC atcGMP-PDE cGMPNa+ Chan. Ga subunit and its effect 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 3. Glucagon receptor - AC-cAMP-PKA pathways 信号分子与信号转导 SignalingTransdu Adrenocorticotrophin (ACTH) Melanotrophin (MSH) Corticoliberin (CRH) Olfaction molecul

29、e Dopamine Parathyrin AdrenalineProstaglandin E1, E2 Glucagon 5-HT（1a）、5-HT（2） Histamine （H2 receptor） Somatostadin Lutropin (LH)Taste molecule Signals acts by AC-cAMP-PKA pathways 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 4. Angiotensin II receptor - PLC-IP3/DAG- PKC Angiotensin II receptor is a GCPR q PLC-IP3/DA

30、G-PKC pathway 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 信号分子与信号转导 SignalingTransdu Acetyl Choline M1 light ( fruit fly )5-HT（1c） ATP Gastrin releasing peptide Thyrotropin releasing hormone (TRH) Adrenergic agonist Glutamine vasopressin- antidiuretic hormone Angiotensin II gonadotrophin releasaing hormone (GRH) his

31、tamine H1 receptor Signals acts by PLC-IP3/DG-PKC 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 此外，由于G蛋白亚型的不同，形成多 种其他通路和效应，如PDE-cGMP-Na+ 通道信号转导通路、PLC-IP3- Ca2+/CaM-PK信号转导通路等。 信号分子与信号转导 SignalingTransdu . Enzyme coupling receptor-protein kinase kinase protein kinase target mole 酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或 者自身没有酶活性，但与酶分子结合存 在的一类受

32、体。 这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖 蛋白，亦称为单跨膜受体。 酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK 活性和与PTK偶联的受体居多。 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 常见的酶偶联受体： 受体型蛋白酪氨酸激酶（受体型蛋白酪氨酸激酶（receptors tyrosine kinases， RTKs） 蛋白酪氨酸激酶偶联受体（蛋白酪氨酸激酶偶联受体（tyrosine kinase-coupled receptors，TKCRs） 受体型蛋白酪氨酸磷酸酶（受体型蛋白酪氨酸磷酸酶（receptors tyrosine phosphatases，RTPs） 受体型蛋白丝受体型蛋白

33、丝/苏氨酸激酶（苏氨酸激酶（receptors serine/threonine kinase，RSTK） 受体型鸟苷酸环化酶（受体型鸟苷酸环化酶（receptors guanylate cyclases， RGCs） 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子 的受体，它们所介导的信号转导通路主要 是那些调节蛋白质的功能和表达水平、调 节细胞增殖和分化。 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 1. PTK coupling receptor : similar model PTK coupling receptor主要通过蛋白

34、质相互作用激活自身或细胞内其他的 PTK或丝/苏氨酸激酶来转导信号。 PTK偶联受体介导的信号转导途径的 基本模式 ： 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 结合配体后受体形成二聚体或寡聚体；结合配体后受体形成二聚体或寡聚体； 第一个蛋白激酶被激活。对于具有蛋白激酶活性的受体来说，第一个蛋白激酶被激活。对于具有蛋白激酶活性的受体来说， 此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白 激酶活性的受体来说，此步骤是受体通过蛋白质激酶活性的受体来说，此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质相互作蛋白质相互作 用激活与它紧密偶联的蛋白

35、激酶；用激活与它紧密偶联的蛋白激酶； 通过蛋白质通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游 信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶；信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶； 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、反式作用蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、反式作用 因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 表皮生长因子受体作用机制：表皮生长因子受体作用机制： 信号分子与信号转导 Si

36、gnalingTransdu 2. EGFR signaling pathway : RasMAPK 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受 体型PTK。 RasMAPK途径是EGFR的主要信号通 路之一。 信号分子与信号转导 SignalingTransdu EGFR介导的信号转导过程 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 3. Others pathways than enzyme couping receptor T细胞抗原受体、B细胞抗原受体、肥大细 胞表面的IgE受体 属于酶偶联受体，它们自身不具

37、备蛋白酪氨酸激属于酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激 酶活性；酶活性； 非受体型的非受体型的Src家族蛋白酪氨酸激酶和家族蛋白酪氨酸激酶和ZAP70家族家族 蛋白酪氨酸激酶是这一类受体的直接信号转导分蛋白酪氨酸激酶是这一类受体的直接信号转导分 子。子。 下游分子包括下游分子包括PLC、MAPK家族的活化，并有家族的活化，并有 多种衔接蛋白参与。多种衔接蛋白参与。 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 大部分白细胞介素（interlukin, IL）受体 属于酶偶联受体。 通过通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and act

38、ivator of transcription）通路转导信号。）通路转导信号。 细胞内有数种细胞内有数种JAK和数种和数种STAT的亚型存在，分别转的亚型存在，分别转 导不同的白细胞介素的信号。导不同的白细胞介素的信号。 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 白介素介导的信号转导途径白介素介导的信号转导途径 信号分子与信号转导 SignalingTransdu 转化生长因子（transform growth factor , TGF）受体 属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激 酶催化结构域。酶催化结构域。 受体活化后通过信号分子受体活化后通过信号分子Smad介导的途径介导的途径 调节靶基因转录，影响细胞的分化。调节靶基因转录，影响细胞的分化。 细胞内有数种细胞内有数种Smad存在，参与存在，参与TGF家族不家族不 同成员（如骨形成蛋白等）