临床试验设计与评价课件

1、主要内容 n新药临床分期 n新药临床管理规范 n实验设计要点 n数据管理方法 n统计分析 期 20-30例 期 200例 期 400例 期 2000-3000例 健康志愿者的安全性 或毒性 药代动力学 确定最大耐受剂量 观测对小量患者的 有效性 受益风险比 确定最小耐受剂量 增加用药时间及用药 人数 确定不同患者人群的 剂量方案 观测不良反应 药物上市后再评价， 考察广泛使用下疗效和 不良反应（罕见） 研究不良反应的发生因 素（药品、给药方法、 药物相互作用） 受益风险比 新药临床试验管理规范（GCP） good clinical practice n目的： 过程规范、结果可靠 保障受益者权益

2、和安全 伦理性和科学性 研究计划 实施方案 设计CRF 纳入/排除 受试者 统计分析 药监部门 伦理委员会 评估 多中心 定期监察 数据整理 研究结束 研究者 研究基地 总结 报告 提交监 管部门 发表试 验结果 知情同 意书 紧急接 盲 应急信 件 试验设计 专业设计 用药及评价指标 基本要素 原则 统计学设计 中止实验的条件 随机 盲法 对照 重复 研究因素 对象 和效应 入组/排除标准 诊断标准 疗效标准 不良反应标准 盲 法 n安慰剂效应、霍桑效应、偏倚 n单盲、双盲（双盲双模拟）、三盲 对 照 n可排除或控制自然变化和非处理因素对观 察结果的影响 n可消除或减少实验误差 n空白对照、

3、实验对照、标准对照、相互对 照、配对对照、自身对照 举 例 n以银黄颗粒为对照药，评价小儿金花 感冒颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染 风热证有效性和安全性的分层区组随 机、双盲、阳性药平行对照、多中心 期临床研究，推荐临床使用剂量。 纳入病例标准 n符合西医小儿急性上呼吸道感染诊断标准； n 符合风热证感冒的中医证候辨证标准； n发病后48小时以内； n受试者年龄范围为1-14岁； n血白细胞总数或中性粒细胞分类正常或减少； n知情同意，志愿受试，监护人签署知情同意书。 排除病例标准 n病程超过48小时者，或病程虽未超过48小时，但已接受其 它抗病毒、抗炎等药物治疗； n年龄在1岁以下或14岁以上

4、，过敏体质或对已知本药组成 成份过敏； n3岁以下有高热惊厥史； n重度营养不良，或伴有心血管、脑血管、肝、肾和造血系 统等严重原发性疾病； n伴发化脓性扁桃体炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎等 疾病患者； n血白细胞总数或中性粒细胞分类增高； n不符合上述中医辨证标准及西医诊断标准。 评价指标 n有效性评价指标： 主要指标：症状体征、体温 次要指标：舌象、脉象、血白细胞总数加分 类、病毒学检查。 n安全性评价指标：一般体检项目、血、尿、 便常规、心电图、肝功能（GPT）、肾功 能（BUN、CR）及不良反应，疗前正常疗 后异常者，应定期复查至随访终点。 给药方案 n1岁, 3岁，每次半袋，每日

5、3次，口服 n 3岁, 7岁，每次2/3袋，每日3次，口服 n7岁，14岁，每次1袋，每日3次，口服 疗效判定标准 n临床痊愈：服药2448小时内体温恢复正常（腋 温降至37以下，不再回升），临床症状、体征 消失，异常理化指标恢复正常，积分值减少95%； n显 效：服药2448小时内体温恢复正常，临床 主要症状、体征积分值减少70%、95%； n有 效：服药4872小时内体温恢复正常，临床 主要症状、体征积分值减少30%、70%； n无 效：未达到以上标准者，积分值减少30%。 安全性评价标准 n1级：安全，无任何不良反应。 n2级：比较安全，如有不良反应，不需做任 何处理可继续给药。 n3级

6、：有安全性问题，有中等程度的不良反 应，做处理后可继续给药。 n4级：因不良反应中止试验 西医诊断标准 n临床表现 以局部症状为主，全身症状可有 或不明显。 局部症状：流涕、喷嚏、鼻塞，有时咳嗽、 咽痛、声嘶、流泪。 全身症状：全身不适、畏寒、发热、头痛、 头昏、四肢及腰背酸痛。 临床分型标准 n轻型：有明显的上呼吸道感染症状，鼻分泌物明 显增加，全身症状轻微或无，自然病程2-4天； n中型：局部症状较轻型严重，且有一定全身症状， 如畏寒、发热、头痛、全身不适等，自然病程1周 左右； n重型：有明显的上呼吸道感染症状及全身症状， 如发热、全身不适、食欲不振、倦怠无力、头痛、 常有咳嗽，鼻部症状

7、较以上各型更加显著。 评价指标 n有效性评价指标： 主要指标：症状体征、体温 次要指标：舌象、脉象、血白细胞总数加 分类、病毒学检查 n安全性评价指标： 一般体检项目、血、尿、便常规、心电图、肝 功能（GPT）、肾功能（BUN、CR）及不良反应 阳性药平行对照 分层分段随机 SAS软件 PROC PLAN过程 中心编码分配情况 4个 试验病例随机编码表 240个 处理组分配情况 A、B两组 统计学家 申办单位（编盲者） 分配包装 申办者指定 与本次临床试验无关人员 注：以上两级盲底，连同随机数字的初始值、分段长度等，一式两份，密封后交由临床研究负责 单位国家药品临床研究基地办公室和申办单位有关

8、负责门共同掌握。全部药品编码过程由编盲者 书写成编盲记录存档。 表1 小儿金花感冒颗粒临床试验病例分配表 中心 编号 试验单位 试验 组 对照 组 药物编码 1湖北中医学院附属医院3030121 - 180 2中国中医研究院西苑医院3030061 - 120 3天津市儿童医院3030181- 240 4首都医科大学附属北京儿童医院3030001 - 060 合计120120240 调查员自查 上级核查 监察员核查 调试数据库 根据CRF 更改 数据管理员 建立数 据库 修改 数据库 双份 对比核对 双份录入 Access epidata 随机人工复核 抽取10 计算机 程序检查 数据审核 录入

9、错误 率3 CRF 注：以上所有核查均在盲态下进行 所有问题应发疑问单，更改必须签名 盲底保存者 统计专家 研究基地人员 盲底保存人员 主要研究 者 统计分析指标统计分析指标 疗效评价指标 可比性 分析指标 受试者分配情况及 试验完成情况指标 安全性评价指标 人口学特征分析指标 生命体征分析指标 疾病情况（基线）分析指标 治疗前影响因素分析指标 试验完成情况指标 依从性 安全性评价 不良事件发生情况 不良反应发生情况 治疗后生命体征监测 治疗前后指标正异情况 主要疗效指标 次要疗效指标 全局评价指标 治疗中影响因素分析指标 定量指标统计分析方法 n采用均数（Mean）、标准差（SD）、中位数

10、（Median）、最小值（Min）、最大值（Max）、 四分位间距（Q）进行描述； n采用95可信区间（CI）进行参数估计以及方差 分析（ANOVA）和非参数Wilcoxon秩和检验进行 组间、组间前后差值、组内前后配对的比较。 n采用协方差分析比较两组治疗后第2天、第4天的 主症、主症积分、次症积分和总积分与用药前 （减分值）的情况，并考虑中心及基线的影响。 分类（计数）指标统计分析方法 n采用频数、率或构成比（）进行描述；采用2检验、 Fishers确切概率检验进行组间率或构成比的差异性检验； 采用Wilcoxon秩和检验进行等级资料（有序分类计分等级） 的组间差异性比较。 n分中心、病情严重程度和年龄分段，对疾病疗效（临床痊 愈、显效、有效和无效，痊愈率和总有效率）分别进行描 述，并采用卡方检验或Fishers确切概率法和Wilcoxon秩 和检验进行组间比较。 n对疗效的全局评价指标（痊