药物化学抗肿瘤药

1、生物烷化剂生物烷化剂 抗代谢药物抗代谢药物 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 新型分子靶向抗肿瘤药物新型分子靶向抗肿瘤药物 恶性肿瘤恶性肿瘤 o 严重威胁人类健康的常见病和多发病严重威胁人类健康的常见病和多发病 o 死亡率第二位死亡率第二位 仅次于心脑血管疾病仅次于心脑血管疾病 当前治疗手段当前治疗手段 o 细胞在外来和内在有害因细胞在外来和内在有害因 素的长期作用下发生过度素的长期作用下发生过度 增殖而生成的新生物。增殖而生成的新生物。 o 良性肿瘤：包在荚膜内，良性肿瘤：包在荚膜内， 增殖慢，不侵入周围组织，增殖慢，不侵入周围组织，

2、 即不转移，对人体健康影即不转移，对人体健康影 响较小；响较小； o 恶性肿瘤：增殖迅速，能恶性肿瘤：增殖迅速，能 侵入周围组织，潜在的危侵入周围组织，潜在的危 险性大。险性大。 抗肿瘤药的应用抗肿瘤药的应用 o 始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 o 现在化学治疗已经有很大进展现在化学治疗已经有很大进展 o 应用趋势：应用趋势： 单一治疗单一治疗综合治疗综合治疗 单一药物单一药物联合用药联合用药 保守治疗保守治疗根治治疗根治治疗 抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类根据作用机制根据作用机制 o 直接作用于直接作用于DNA DNA 生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、

3、DNA拓扑异构酶抑制剂 o 干扰干扰DNADNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物 抗代谢药物 o 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 某些天然活性成分 o 针对肿瘤发生机制和特征的针对肿瘤发生机制和特征的新型分子靶向抗肿瘤新型分子靶向抗肿瘤 药物药物 DNA分子结构和特点分子结构和特点 1. DNA分子的结构层次：分子的结构层次： 基本组成元素：基本组成元素：C、H、O、N、P 基本组成成分：磷酸、戊糖基本组成成分：磷酸、戊糖(五碳五碳糖糖) 、含氮碱基、含氮碱基 基本组成单位：基本组成单位：脱氧脱氧核苷酸核苷酸 分子结构：脱氧核苷酸聚合脱水形成多核苷酸链

4、分子结构：脱氧核苷酸聚合脱水形成多核苷酸链 n n 脱氧核苷酸脱氧核苷酸 DNA + n HDNA + n H2 2O O A、G、C、T A、G、C、U 2. DNA分子的结构组成分子的结构组成 DNA脱氧核糖脱氧核糖核核 苷酸苷酸 RNA核糖核糖核苷酸核苷酸 (D-2-脱氧核糖脱氧核糖) (D-核糖核糖) 含氮碱基含氮碱基: : 1 1 2 23 3 4 4 5 5 组成组成DNA的的两条链两条链按按 反向平行反向平行方式盘旋成方式盘旋成 双螺旋双螺旋结构。结构。 磷酸磷酸和和脱氧核糖脱氧核糖交替排交替排 列位于链的外侧，构成列位于链的外侧，构成 基本骨架基本骨架。 两条链上碱基通过两条链

5、上碱基通过氢氢 键键相连成碱基对，相连成碱基对，碱碱 基互补配对基互补配对原则：原则： A TG C 3. DNA分子的立体结构分子的立体结构 A T G C 碱基互补配对原则碱基互补配对原则 Bioalkylating AgentsBioalkylating Agents 生物烷化剂的定义生物烷化剂的定义 o 在体内能形成在体内能形成缺电子活泼中间体缺电子活泼中间体或其他具有活泼或其他具有活泼 的的亲电性基团亲电性基团的化合物，的化合物， o 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，发生进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，发生 共价结合共价结合 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 如DNA、

6、RNA或某些重要的酶类 o 使其丧失活性或者使使其丧失活性或者使DNADNA分子发生断裂。分子发生断裂。 毒副反应 o 属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 o 产生严重的副反应产生严重的副反应 恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 o 易产生耐药性而失去治疗作用易产生耐药性而失去治疗作用 烷化剂分类-按化学结构 o 氮芥类 o 乙撑亚胺类 o 亚硝基脲类 o 磺酸酯类 o 金属铂配合物 塞替派塞替派 白消安白消安 卡莫司汀卡莫司汀 盐酸氮芥盐酸氮芥 顺铂顺铂 ( (一一) ) 氮芥类氮芥类 o 芥子气芥子气-化学武器化学

7、武器 n 第一次世界大战期间作为毒气 -烷化剂毒剂 n 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 n 毒性太大，不可能作为药用 o 氮芥氮芥 n 强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤 谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。 n 化学名：盐酸氮芥 N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺 盐酸盐 R N Cl Cl 烷基化部分载体部分 1.氮芥类药物结构特点和分类氮芥类药物结构特点和分类 uR可以为脂肪基、 芳香、氨基酸、 杂环、甾体等 u影响药物的吸收、 分布等药代动力 学性质，提高选 择性、抗肿瘤活 性，影响毒性等。 v烷基化部分烷基化部分: :双双- - -氯氯 乙氨基乙氨基 抗肿瘤活性的功能基 根

8、据载体结构的不同：根据载体结构的不同： 分为分为脂肪氮芥、芳香氮芥、脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥 v载体部分：载体部分： 2.烷化剂的作用过程烷化剂的作用过程-脂肪氮芥脂肪氮芥 o 机理：脂肪氮芥的机理：脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，氮原子碱性比较强，游离状态和生理游离状态和生理 pH7.4pH7.4时，时，-氯原子离去生成氯原子离去生成乙撑亚胺乙撑亚胺离子，成为亲电离子，成为亲电 性的强烷化剂，与性的强烷化剂，与DNADNA的亲核中心起烷化作用。的亲核中心起烷化作用。 o 双分子亲核取代反应（双分子亲核取代反应（S SN N2 2）：反应速率

9、取决于烷化剂）：反应速率取决于烷化剂 和亲核中心的浓度和亲核中心的浓度 o 强烷化剂：对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱广，选强烷化剂：对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱广，选 择性差，毒性也较大。择性差，毒性也较大。 慢慢快快快快 慢慢 3. 3.脂肪氮芥的脂肪氮芥的稳定性稳定性 o 氮芥在氮芥在pH 7以上的水溶液中不稳定，将水解以上的水溶液中不稳定，将水解 而失活而失活 o 水溶液水溶液pH为为35时，上述反应难以发生时，上述反应难以发生 o 水溶液注射剂的水溶液注射剂的pH必须保持在必须保持在3.05.0 N Cl Cl N OH OH pH 7 H2O 4.缺点及结构改造缺点及结构改造

10、（1）缺点）缺点 o 只对淋巴瘤有效只对淋巴瘤有效 n 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃 癌等无效 o 不能口服不能口服 o 选择性差选择性差 n 毒性大（特别是对造血器官） N Cl Cl .HCl （2）结构改造）结构改造 o 氮芥为先导化合物氮芥为先导化合物 o 降低其毒性的作用降低其毒性的作用 n 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的 反应性 o 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 盐酸氧氮芥盐酸氧氮芥 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 美法仑美法仑 v 芳环与氮原子产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，从而失芳环与氮原子产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，从而失 去氯原子形成去氯原子形

11、成碳正离子中间体碳正离子中间体，与，与DNADNA的亲核中心起烷化作的亲核中心起烷化作 用用 v 单分子亲核取代反应（单分子亲核取代反应（S SN N1 1）：反应速率取决于烷化剂的浓度）：反应速率取决于烷化剂的浓度 v 抗肿瘤活性降低，毒性降低抗肿瘤活性降低，毒性降低 慢慢 快快 烷化剂的作用过程烷化剂的作用过程-芳香氮芥芳香氮芥 代表性药物-氨基酸氮芥 o 设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨 基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，增加药物在肿瘤部位 浓度和亲和性，提高药物疗效，从而降低毒副作用。 溶肉瘤素溶肉瘤素( (美法仑美法仑) ) 注射给药注射给药 对卵巢癌、乳腺癌、对

12、卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤等疗效较好淋巴肉瘤等疗效较好 甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素( (氮甲氮甲) ) 口服给药，口服给药， 对精原细胞瘤有显著疗对精原细胞瘤有显著疗 效，选择性高，毒性低效，选择性高，毒性低 环磷酰胺-增加选择性的前药 o 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 o 研究设想： n 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺 酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 n 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低， 降低了氮原子的亲核性，使氯乙基的烷基化能力 降低，使毒性减小 n 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效 环磷酰胺-化学名和结构 N PO N Cl Cl O H . H2O o

13、 化学名：化学名：N，N-双-（b-氯乙基）-N-（3-羟丙基） 磷酰二胺内酯 一水合物 o 结构特点：结构特点： n 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 n 含一个结晶水：失去结晶水即液化 环磷酰胺-稳定性 o 在pH 4.0-6.0时，磷酰胺基不稳定，加热更易分 解，失去生物烷化作用 环磷酰胺-实际的代谢途径 正常组织正常组织 酶 肝脏肝脏 酶 酶 正常组织正常组织 磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥 丙烯醛丙烯醛 去甲氮芥去甲氮芥 较强的烷化剂较强的烷化剂 Pro-prodrug 无活性物质无活性物质 醛磷酰胺醛磷酰胺 4 4 互变异构 消除反应 水解 环磷酰胺环磷酰胺-作用机理作用机理

14、具有选择性？ o 在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物 o 肿瘤组织因缺乏正常组织所具有的酶，不能进行肿瘤组织因缺乏正常组织所具有的酶，不能进行 上述转化上述转化 o 经非酶促反应生成经非酶促反应生成:丙烯醛丙烯醛+磷酰氮芥磷酰氮芥 具有较强的烷基化能力具有较强的烷基化能力 水解 磷酰氮芥磷酰氮芥 环磷酰胺的合成 本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成 水合物而结晶析出 o 环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白 血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、血病，多发性骨髓瘤、

15、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、 卵巢癌、鼻咽癌也有效卵巢癌、鼻咽癌也有效 o 毒性比氮芥小毒性比氮芥小 o 特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛 有关。有关。 环磷酰胺环磷酰胺 n注射液注射液 异环磷酰胺异环磷酰胺，前药，主要用于，前药，主要用于 骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等 n神经毒性神经毒性 (二)乙撑亚胺类-塞替派 o 塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注 射给药。 o 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（PO） 而发挥作用

16、，因此，塞替派可认为是替派的前药。 o 在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化 道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。 直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物 在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降 低其毒性的作用 (三)亚硝基脲类 卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀 均具有-氯乙基亚硝基脲结构， 具有广谱抗肿瘤活性。 -氯乙基具有较强的亲脂性， 因此易通过血脑屏障，适用于 脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢 神经系统肿瘤的治疗。 OHOH- - 作用机制作用机制 形成形成DNA链间交联产物链间交联产物 (四)磺酸酯类 o白消安 属于非氮芥类烷化剂 o甲磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂

17、，生成碳正离子 o双功能烷化剂：碳正离子可与DNA中的鸟嘌呤核苷酸7-N烷基化 而产生分子内交联，也可以和氨基酸及蛋白质中的SH反应，从 分子中除去S原子。 o主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主 要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。 1 1，4-4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯 (五) 金属铂配合物 Pt NH3Cl ClH3N 顺铂 o 化学名：化学名： （Z）-二氨二氯铂二氨二氯铂 o 结构与性质：结构与性质： n 顺式顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。异构体有效，反式异构体无效。 n 加热至加热至170时即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化时即转化为反式

18、，溶解度降低，颜色发生变化 ， 至至270熔融熔融, 分解成金属铂，室温稳定。分解成金属铂，室温稳定。 n 微溶于水，水溶液不稳定。微溶于水，水溶液不稳定。 PtPt 170 170 270 270 o 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成一水合水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成一水合 物、二水合物，进一步水解为无抗肿瘤活性且有剧毒的物、二水合物，进一步水解为无抗肿瘤活性且有剧毒的 低聚物低聚物-1与低聚物与低聚物-2。 o 低聚物在低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定氯化钠溶液中不稳定 n 可迅速完全转化为顺铂可迅速完全转化为顺铂 n 临床上不会导致中毒危险临床上不会导致中毒危险

19、 Pt(II) ClH3N OH2H3N + Pt(II) OH2H3N OH2H3N 2+ Cisplatin Hydrate -1 Cisplatin Hydrate -2 2+ Pt(II) ONH3 ONH3 Pt(II) H3N H3N 3+ Pt(II) ONH3 ONH3 Pt(II) H3N H3N NH3 NH3 Cisplatin Polymer -1 Cisplatin Polymer -2 作用机制：作用机制： n 顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步 去质子化生成去质子化生成羟基化的络合离子羟基化的络合离子 n 在体

20、内与在体内与DNADNA的的两个鸟嘌呤碱基两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的络合成一个封闭的 螯合环，扰乱螯合环，扰乱DNADNA的正常双螺旋结构，使局部变性的正常双螺旋结构，使局部变性 失活，丧失复制能力。失活，丧失复制能力。( (反式铂配合物无此作用反式铂配合物无此作用) ) (五) 金属铂配合物 o 一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和 氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。 o 治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性 淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 o 缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的 肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经

21、毒性，长期使用会产生 耐药性。 o 卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。 o 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。 o 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 o 仍需静脉注射给药。 o 奥沙利铂 1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。 o 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第 一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性 铂配合物。 o 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括 对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个 上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。 铂类配合物的构效关系 NO3 H2O Cl- Br-

22、 I- N3- SCN - NH 3 CN - 高毒性活性非活性低毒性 取代的配位体的水解速率与药物活性有如下关系： Pt ClH3N ClH3N 平面正方形和八面体 构型的配合物活性高 双齿配位体代替单齿 配位体可增加活性 中性配合物要比离 子配合物活性高 烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数取代的配位体要 有适当的水解率 抗代谢药物抗代谢药物 o 定义：定义：通过干扰通过干扰DNADNA合成中所需的合成中所需的叶酸、嘌呤、叶酸、嘌呤、 嘧啶及嘧啶核苷嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的合成途径，从而抑制肿瘤细胞 的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的生存和复制所必需

23、的代谢途径，导致肿瘤细胞 死亡的抗肿瘤药物。死亡的抗肿瘤药物。 o 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。 o 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。 o 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一 般正常细胞， 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也 呈现一定的毒性。 抗代谢药物PK烷化剂 作用机制：作用机制： o 抗代谢药物:抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 o 烷化剂:与生物大分子中的富电子的基团发生 共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。 临床应用临床应用: o 相对于烷化剂，抗代谢药物抗瘤谱偏窄； o 抗代谢药物用于治疗白血病、绒毛上皮

24、瘤，但 对某些实体瘤也有效； o 抗代谢药物作用点各异，交叉耐药性相对较少。 抗代谢物的结构特点 常用的抗代谢药物有：常用的抗代谢药物有： o嘧啶拮抗物 o嘌呤拮抗物 o叶酸拮抗物 o 抗代谢物是应用抗代谢物是应用代谢拮抗原理代谢拮抗原理设计的设计的 o 在结构上与正常代谢物类似在结构上与正常代谢物类似 将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH 等 o 使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖， 而发生死亡。而发生死亡。 一、嘧啶拮抗剂一、嘧啶拮抗剂 1. 尿嘧啶拮抗剂 对绒毛膜上

25、皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效 对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 治疗实体肿瘤的首选药物 治疗指数小，毒性大 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 C-FC-F键特别稳定，键特别稳定， 在代谢过程中不在代谢过程中不 易分解；易分解； 氟化物的体积与氟化物的体积与 原化合物几乎相原化合物几乎相 等，分子水平代等，分子水平代 替正常代谢物。替正常代谢物。 尿嘧啶尿嘧啶 2.稳定性 o 亚硫酸钠水溶液中较不稳定，强碱中开环 HN N H O O F + HSO3- HN N H O O F H SO3- H - HSO3- - F- HN N H O O F HN N H O OSO3H -O N H NH2 O

26、H F H SO3- O -O N H NH2 O F O -O O F OH 5-氟-5,6-二氢-6-磺酸尿嘧啶 5-Fluoro-5,6-dihydro-6-sulfouracil 6-磺酸基尿嘧啶 6-Sulfouracil 2-氟-3-脲丙烯酸 2-Fluoro-3-ureidoacrylic acid 氟丙醛酸 Fluoromalonalehydic acid 3. 作用机制 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 辅酶5,10-次甲基四氢叶酸 胸腺嘧啶脱氧核苷酸 o 氟尿嘧啶氟尿嘧啶不良反应：不良反应：毒性较大毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用引起严重的消

27、化道反应和骨髓抑制等副作用 o 氟尿嘧啶的氟尿嘧啶的N N-1 -1位为主要修饰部位位为主要修饰部位在体内转化为氟尿嘧啶起效在体内转化为氟尿嘧啶起效 o 作用特点和适应证与作用特点和适应证与氟尿嘧啶氟尿嘧啶相似，但毒性较低相似，但毒性较低 氟尿嘧啶氟尿嘧啶的前药的前药 替加氟替加氟 双呋氟尿嘧啶双呋氟尿嘧啶 o 卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高， 用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳 腺癌的治疗，特别是结肠癌和直 肠癌的疗效较高。 o 去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核 苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择 性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、 乳腺癌的治疗。 氟尿嘧啶氟尿嘧啶的前药的前药 2. 胞嘧啶拮抗剂-盐酸阿糖胞苷

28、o 转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制 DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。 o 治疗急性粒细胞白血病。 o 与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。 胞嘧啶胞嘧啶 盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷 吉西他滨吉西他滨 4 二、嘌呤类拮抗剂二、嘌呤类拮抗剂巯嘌呤巯嘌呤 o 腺嘌呤和鸟嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和和RNA的重要组分的重要组分 o 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 o 嘌呤类拮抗物主要是嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物的衍生物 o 巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差巯嘌呤主要用

29、于各种急性白血病的治疗，但水溶性差 鸟嘌呤鸟嘌呤腺嘌呤腺嘌呤 次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤 巯嘌呤巯嘌呤 作用机理 o 巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有 活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸 o 抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌 苷酸）转变为腺苷酸 o 还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤 核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成 o 溶癌呤溶癌呤( (磺巯嘌呤钠磺巯嘌呤钠) ) n 肿瘤组织肿瘤组织pHpH值较正常组织低，值较正常组织低，-S-SO-S-SO3 3NaNa可被选择性分解可被选择性分解 为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性

30、和选择性水溶性和选择性。 n 用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。 6-6-巯基嘌呤钠巯基嘌呤钠-S-S-磺酸钠磺酸钠 巯鸟嘌呤 o 鸟嘌呤的类似物 o 在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA和 RNA的合成。 o 用于各类白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可提高 疗效。 鸟嘌呤鸟嘌呤巯鸟嘌呤巯鸟嘌呤 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 叶酸辅酶叶酸辅酶F 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 三、叶酸拮抗剂甲氨蝶呤三、叶酸拮抗剂甲氨蝶呤 叶酸叶酸 甲基甲基四氢叶酸四氢叶酸 叶酸在叶酸在DNADNA合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一个合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供

31、一个C C原子原子 成为多种代谢过程中需要的辅酶，参与体内嘌呤和嘧啶核苷成为多种代谢过程中需要的辅酶，参与体内嘌呤和嘧啶核苷 酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中 必需的物质：抗贫血药、孕妇预防畸胎。必需的物质：抗贫血药、孕妇预防畸胎。 叶酸缺少时，白细胞减少。叶酸缺少时，白细胞减少。 叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。 甲氨蝶呤 o 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成； o 对对DNADNA和和RNARNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生的合成均可抑制

32、，阻碍肿瘤细胞的生 长。长。 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 叶酸叶酸 主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效 碟啶基碟啶基 甲氨基甲氨基 苯甲酰基苯甲酰基 谷氨酸谷氨酸 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙亚叶酸钙解救解救 o 四氢叶酸的四氢叶酸的甲酰化衍生物甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式。，系叶酸在体内的活化形式。 o 可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有“解救解救”过量过量 的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，可限制甲氨蝶呤对正的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，可限制甲氨蝶呤对

33、正 常细胞的损害程度，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏常细胞的损害程度，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏 膜反应。膜反应。 简简 介介 o 抗肿瘤抗生素是由抗肿瘤抗生素是由微生物产生微生物产生的具有抗肿瘤活性的的具有抗肿瘤活性的 化学物质化学物质 o 现已发现多种抗肿瘤抗生素，现已发现多种抗肿瘤抗生素，大多是直接作用于大多是直接作用于 DNA或嵌入或嵌入DNA干扰模板，细胞周期非特异性药干扰模板，细胞周期非特异性药 物，作用于物，作用于S期的药物期的药物。 o 分类分类： n 多肽类抗生素：放线菌素D、博莱霉素 n 蒽醌类抗生素：盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 米托蒽醌 放线菌素D o 又称更生霉素

34、n 两个多肽酯环：由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸 （D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸 （MeGly）、L-N-甲基缬氨酸（L-MeVal）组成 n 与母核通过羧基与多肽侧链相连： 3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸 n 各种放线菌素的差异，主要是多肽侧链中的氨基酸及 其排列顺序的不同。 O N CH3CH3 NH2 O OL-ThrL-ThrO D-Val O D-Val O L-Meval L- Meval Sar L-Pro L-Pro Sar o 从放线菌S. Parvullus和 179号菌株培养 液中提取出 o 属于放线菌素族 的一种

35、抗生素 作用机制作用机制 o 放线菌素放线菌素D与与DNA结合能力较结合能力较 强，结合的方式可逆强，结合的方式可逆 n 抑制以抑制以DNA为模板的为模板的RNA 多聚酶，从而抑制多聚酶，从而抑制RNA的的 合成合成 o 结合的方式可能是结合的方式可能是 n 通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入 DNA的碱基对之间，和碱的碱基对之间，和碱 基对形成氢键基对形成氢键 n 肽链侧位于肽链侧位于DNA双螺旋的双螺旋的 小沟内小沟内 A：正常的DNA结构 B：药物（浅色部分）嵌入 DNA后的情况，引起 DNA的形状和长度改变 C：放线菌素D嵌入DNA中的 情况，AC为母核嵌入 DNA的碱基

36、对之间，、 分别为二个环肽结构，伸 入DNA双螺旋的小沟内 博来霉素 o 争光霉素、平阳霉素 o 为放线菌Streptomyces verticillus和72号放线菌培养 液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素 o 以bleomycin A5为主要成分，此外尚有bleomycin A2、 bleomycin B2及培洛霉素（peplomycin）混入其中。 o 抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。 o 对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗 合并应用可提高疗效。 NN H NNH2 O NH2 H H CH3 H2N O HN N H O H3C HO H3C H N

37、 O NHO S N H H H H H H OH CH3 N S R O O N NH O OH OH HO O O OH O NH2 O OH H Bleomycin A2 R= Bleomycin B2 R= Bleomycin A5 R= Bleomycin R= H NS+ CH3 CH3 H N N H NH2 NH H N H N NH2 H N H N CH3 ONH2 X 蒽醌类抗生素 o 20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素 o 主要代表是阿霉素（多柔比星）、米托蒽醌和柔红 霉素（Daunorubicin） 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 脂 溶 性 蒽 环 配 基 酸性酚羟

38、基 碱性氨基 水溶性柔红糖胺 广谱的抗肿瘤药物 主要治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤 结构特点：结构特点： 作用机制 o 主要作用于DNA，产生抗肿 瘤作用 结构中的蒽醌嵌合到DNA 中 o 每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 o D环插到大沟部位 嵌入作用使碱基对之间的 距离由原来的0.34nm增至 0.68nm，因而引起DNA的裂解 A为正常DNA，B为多柔比星嵌入 DNA中引起碱基对之间的距离增加 0.34nm 其他蒽醌类抗肿瘤抗生素 丝裂霉素丝裂霉素C C米托蒽醌米托蒽醌 佐柔比星佐柔比星 阿柔比星阿柔比星 简简 介介 o 从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研从植物

39、中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研 究的重要组成部分究的重要组成部分 属于天然药物化学的内容属于天然药物化学的内容 o 在天然药有效成分上进行结构修饰在天然药有效成分上进行结构修饰 半合成一些衍生物半合成一些衍生物 o 寻找疗效更好的药物寻找疗效更好的药物 近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成 部分部分 一、喜树碱类（一、喜树碱类（camptothecinscamptothecins） 喜树碱喜树碱 10-羟基喜树碱羟基喜树碱 o 作用靶点：DNA拓扑异构酶I抑制剂 o 从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。 o

40、 有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌， 白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性比较大，水 溶性较差，尤其对泌尿系统毒性，尿频，尿痛，血尿 等。 o 10-羟基喜树碱毒性比喜树碱低，抗癌活性比较高，很 少能引起尿道及肾脏毒性。 一、喜树碱类（一、喜树碱类（camptothecinscamptothecins） 喜树碱类药物的构效关系 二、长春碱类二、长春碱类 o为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱， o作用机制：与微管蛋白的生长末端有较高亲和力，与微管蛋白结合，从 而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。 o微管（Microtubule）是细胞内的丝状结构。它是中空管

41、状的蛋白微 管蛋白。 o 长春碱（长春碱（VLBVLB）：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾 丸肿瘤有效； o 长春新碱：长春新碱：将VLB的二氢吲哚核的N-CH3以N-CHO取 代，临床疗效超过VLB； o 长春地辛：长春地辛：急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性 白血病显著疗效； o 长春瑞滨：长春瑞滨：近年来上市，对非小细胞肺癌疗效好， 毒性较低。 二、长春碱类二、长春碱类 三、紫杉醇类（Taxol ） 紫杉醇：紫杉醇： 二萜类化合物二萜类化合物 从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取 植物中含量很低植物中含量很低(0.07%),(0.07%),紫杉生长缓慢，树皮剥去

42、后树木死亡紫杉生长缓慢，树皮剥去后树木死亡 已有三种全合成方法，但合成步骤复杂，成本昂贵，无工业应已有三种全合成方法，但合成步骤复杂，成本昂贵，无工业应 用价值用价值 从浆果紫杉的新鲜叶子中提取得到紫杉醇前体作为半合成原料从浆果紫杉的新鲜叶子中提取得到紫杉醇前体作为半合成原料 紫杉特尔紫杉特尔( (多西紫杉醇多西紫杉醇) )：改造优化化合物：改造优化化合物 紫杉醇简介 o 最热门的抗肿瘤药物之一，1994年在中国上市 o 主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌 o 缺点是水溶性差、植物中含量低。用表面活化剂环氧化 篦麻油助溶，结构改造集中在改善水溶性 o 作用机制是诱导和促使微管蛋白聚合成微

43、管，同时抑制 所形成的微管解聚，使细胞在有丝分裂时不能形成正常 的有丝分裂纺锤体，从而抑制细胞的分裂和增殖，导致 细胞死亡。 包装规格: 20毫克/0.5毫升/瓶 销售单价(美元 US$): 729 美元 o 传统的肿瘤化学药物传统的肿瘤化学药物 n 以DNA或微管作为靶点 n 通过抑制肿瘤细胞的代谢途径发挥作用 o 新型分子靶向抗新型分子靶向抗肿瘤药物肿瘤药物 n 针对肿瘤发生的机制和特征 n 新型分子靶向抗肿瘤药物 小分子化学 药物 生物技术药物 激酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 遗传学药物 癌蛋白功能抗体 抗体偶联药物 肿瘤免疫治疗药物 第一个靶向ErbB2 的人源化单克隆 抗体 一、肿瘤细胞

44、信号传导一、肿瘤细胞信号传导 其他信号其他信号 转导靶分子转导靶分子 蛋白激酶蛋白激酶C C 抑制剂抑制剂 蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶 抑制剂抑制剂 激酶激酶能催化ATP的-磷酸基转移到底物上使其磷酸化，在细胞信号 通路的凋亡中发挥重要作用。 1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂 o 伊马替尼（imatinib）是人类第一个分子靶向肿瘤生成机 制的抗癌药，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激 酶活性。 o 尼罗替尼（nilotinib）为口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C- kit -TK抑制剂，可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶 及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白

45、 血病，对90%以上难治性白血病有效。 伊马替尼伊马替尼尼罗替尼尼罗替尼 1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂 o 达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内 的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。 o 吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂， 用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、 膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。 达沙替尼达沙替尼 吉非吉非替尼替尼 1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂 o达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗 方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。 o吉非替尼（gefitinib）是首个获

46、准上市的EGFR-TK抑制剂，用于 前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细 胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。 达沙替尼达沙替尼 吉非吉非替尼替尼 凯美纳凯美纳( (盐酸埃克替尼片盐酸埃克替尼片) ) o 浙江贝达药业有限公司自主研发我国完全自主知识产权的靶 向EGFR酪氨酸蛋白激酶的抗癌新药 n这个抗癌新药自2011年8月上市以来，10个多月时间，销售额达到 2个多亿，创税7000多万。 n2015年为止9万多晚期肺癌患者服用，有效率达80%，药效与进口 药基本一致，为每一位普通患者降低了三分之一的药价(市场价： ￥3303.60/盒/21片)。 o 2011年在人民大会堂

47、举行的“十一五”重大新药专项新闻 发布会上，埃克替尼被卫生部部长陈竺誉为民生领域的“两 弹一星”。 o 被录入2012年药物研发年度报告，成为该报告有史以 来录入的唯一一个中国新药。 o 2015年浙江贝达药业盐酸埃克替尼获国家科技进步一等奖。 2.蛋白激酶C抑制剂 o 蛋白激酶C（PKC）是一种Ca2+磷脂依赖的、需二乙酰甘 油活化的激酶， 属于多功能丝氨酸/苏氨酸激酶。 o 是生长因子信号传导过程中的重要成分之一，调节细胞 生长和增殖反应的信号传导过程。 o PKC由单一多肽链组成，是佛波酯类促癌物质的高亲和 力受体或靶点。 o 其抑制剂可明显抑制肿瘤生长并导致凋亡发生，以PKC 作为新的

48、靶点来设计其抑制剂，已成为新型抗肿瘤药物 研究的又一热点。 佛波酯又称为十 四烷酰佛波醇乙 酸酯。T淋巴细胞 激活剂、皮肤粘 膜潜在致癌剂。 3.其他信号转导靶分子 o磷脂酰肌醇激酶 o丝裂原活化蛋白激酶 o法尼基转移酶 o细胞周期调控因子核转录因子NF-kB o 通过对它们的调控，可以抑制肿瘤生长或提高其他 抗癌药物的疗效，这些调控剂可作为新型特异性抗 癌药物。目前已经有多品种进入临床研究。 o 目前上市了20多个用于肿瘤治疗的小分子激 酶抑制剂。 500个激酶参与调节 细胞增殖、存活、 凋亡、代谢和分化 等细胞活动 二、肿瘤血管生长抑制剂 o 肿瘤细胞能诱导新血管的生成及促进血流供应，肿 瘤细胞生长需要血液提供氧气和营养。 o 抑制新血管在肿瘤内的生长就会抑制肿瘤的生长， 也会使已有的肿瘤萎缩。 o 大量研究中表明，抑制血管的发育和生长都能明显 地抑制肿瘤的生长，也会大大降低肿瘤细胞经血液 的扩散和转移。 二、肿瘤血管生长抑制剂