药物不良反应与药源性疾病学习资料

1、 2010年年11月月26日一则关于日一则关于“2010年儿童安全用年儿童安全用 药国际论坛药国际论坛”的报道称的报道称“尼美舒利尼美舒利用于儿童退热用于儿童退热 时，对时，对中枢神经中枢神经及肝脏造成损伤的案例频频出现。及肝脏造成损伤的案例频频出现。 一种化学名为一种化学名为“尼美舒利尼美舒利”的儿童退热药，被推的儿童退热药，被推 上药品安全性疑虑的风口浪尖。此事被称为上药品安全性疑虑的风口浪尖。此事被称为“尼尼 美舒利事件美舒利事件”。2011年年5月月20日，日，国家食品药品国家食品药品 监督管理局监督管理局发布通知，修改尼美舒利说明书，并发布通知，修改尼美舒利说明书，并 禁止尼美舒利口

2、服制剂用于禁止尼美舒利口服制剂用于12岁以下儿童，康芝岁以下儿童，康芝 药业将因此受到冲击。药业将因此受到冲击。 药物性耳聋药物性耳聋 9090年代统计，我国聋、哑儿童达年代统计，我国聋、哑儿童达180180余万人。余万人。 其中药物致耳聋者占其中药物致耳聋者占60%60%，约，约100100万人，并每年万人，并每年 以以2 24 4万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基 糖甙类糖甙类( (包括庆大霉素，卡那霉素等包括庆大霉素，卡那霉素等) )占占80%80%。例。例 如如“千手观音千手观音”2121位演员中位演员中1818人因药致聋。人因药致聋。 假药引起的药害

3、事件假药引起的药害事件 2006年年5月广东等部分患者使用了齐二药生产的月广东等部分患者使用了齐二药生产的“亮亮 菌甲素注射液菌甲素注射液” 出现急性肾衰或神经损伤的严重不良出现急性肾衰或神经损伤的严重不良 事件，最终导致事件，最终导致13人死亡，引起了政府和大众的高度人死亡，引起了政府和大众的高度 关注。关注。 厂家在厂家在 生产过程中，以生产过程中，以“二甘醇二甘醇”代替了代替了“丙二醇丙二醇”。 SFDA吊销其吊销其药品生产许可证药品生产许可证，收回，收回GMP证书。证书。 病人及家属索赔总金额病人及家属索赔总金额2600余万元。余万元。 假药引起的药害事件假药引起的药害事件 2006年

4、年6-7月，青海、广西、浙江、黑龙江、山东等月，青海、广西、浙江、黑龙江、山东等 部分患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了部分患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了 胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、 恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症 状。状。 安徽华源严重违反安徽华源严重违反GMP要求，擅自改变生产工艺，要求，擅自改变生产工艺， 消毒、质检不规范消毒、质检不规范 SFDA停止该厂生产，责任停止该厂生产，责任 厂长自杀，安徽华源药厂陷入灭顶之灾。厂长自杀，安徽华源药厂陷入灭顶

5、之灾。 全国有全国有16省区共报告欣弗不良反应病例省区共报告欣弗不良反应病例93例；死亡例；死亡 11人。人。 不良反应不良反应 (Advers drug reactions)(Advers drug reactions)简称简称ADR ADR ， 世界卫生组织的广义定义是：世界卫生组织的广义定义是：为预防诊断或治疗疾为预防诊断或治疗疾 病或为改善生理功能而用的适量药物引起的任何有病或为改善生理功能而用的适量药物引起的任何有 害和非预期反应。害和非预期反应。 20042004年年3 3月月4 4日国家卫生部与国家食品药品监督管日国家卫生部与国家食品药品监督管 理局共同颁布的理局共同颁布的药品不

6、良反应报告和监督管理办药品不良反应报告和监督管理办 法法：药品不良反应是指合格药品药品不良反应是指合格药品, ,在正常用法用在正常用法用 量下量下, ,出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，出现的与用药目的无关的或意外的有害反应， 即为药品不良反应。即为药品不良反应。 一、一、ADRADR的有关概念与知识的有关概念与知识 二、药品不良反应构成二、药品不良反应构成 （一）副作用（一）副作用（side effect） 概念：在药物正常剂量下出现的与用药目的无关的反应概念：在药物正常剂量下出现的与用药目的无关的反应 特点：特点： 1 1、是药物固有的作用、是药物固有的作用 2 2、停药后很快消退、

7、停药后很快消退 3 3、较轻微、较轻微 4 4、为可逆性功能变化、为可逆性功能变化 副作用随用药副作用随用药 目的不同而异目的不同而异 二、药品不良反应构成二、药品不良反应构成 （二）毒性反应（二）毒性反应（Toxic reaction） 概念：药物导致机体发生的生理，生化功能异常，或组织结概念：药物导致机体发生的生理，生化功能异常，或组织结 构病理变化的反应构病理变化的反应 急性毒性反应急性毒性反应剂量过大所致剂量过大所致 慢性毒性反应慢性毒性反应长期应用所致长期应用所致 特殊毒性反应特殊毒性反应 1、致畸（、致畸（teratogenesis） 妊娠妊娠2周后周后-3个月用药易发生胎儿畸形个

8、月用药易发生胎儿畸形 2、致癌（、致癌（carcinogenesis） 致癌因子致癌因子1）环境致癌因子）环境致癌因子 放射线，病毒，化学物质等放射线，病毒，化学物质等 2）遗传致癌因子）遗传致癌因子 3、致突变（、致突变（mutagenesis） 药物导致药物导致DNA突变突变 突变突变癌癌 突变物突变物90% （三）后遗效应（三）后遗效应（After effect） 概念：停药后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的概念：停药后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的 生物效应生物效应 长期后遗效应长期后遗效应 链霉素导致永久性耳聋链霉素导致永久性耳聋 短期后遗效应短期后遗效应 酒醉酒醉 （

9、四）继发反应（四）继发反应（Secondary effect） 概念：药物主要作用的间接后果，不是药物本身的效应。概念：药物主要作用的间接后果，不是药物本身的效应。 抗菌素抗菌素肠道菌群失调肠道菌群失调二重感染二重感染 （五）首剂效应（五）首剂效应（First dose effect） 概念：初服某药时，因机体对该药不适应而产生的强烈反应。概念：初服某药时，因机体对该药不适应而产生的强烈反应。 （六）特异质反应（六）特异质反应（Idiosyncratic effect） 概念：机体对某些药物的异常敏感导致的反应概念：机体对某些药物的异常敏感导致的反应。 。 特点特点:1、与遗传有关，如某种药物

10、代谢酶缺乏、与遗传有关，如某种药物代谢酶缺乏 2、与药理作用无关。、与药理作用无关。 （七）药物变态反应（七）药物变态反应（drugallergy）过敏反应）过敏反应 概念：致敏病人对某些药物的特殊反应概念：致敏病人对某些药物的特殊反应。 。 特点特点: 1、与药理作用无关。、与药理作用无关。 2、与药物剂量无线性关系。、与药物剂量无线性关系。 3、不易予知。、不易予知。 （八）药物依赖性（八）药物依赖性（drugdependence） 概念：药物与机体相互作用造成的一种精神状概念：药物与机体相互作用造成的一种精神状 态或身体状态态或身体状态,或二者兼而有之。或二者兼而有之。 表现表现:强迫性

11、要求连续或定期用药，否则出现强迫性要求连续或定期用药，否则出现 精神或生理症状精神或生理症状 三、药品不良反应影响因素三、药品不良反应影响因素 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 AB分类法（分类法（77年）：简便易记，广泛采用。年）：简便易记，广泛采用。 A型型B型型 1 1、A A型药物不良反应（剂量相关型型药物不良反应（剂量相关型 dose-related drug reactionsdose-related drug reactions） 1 1、该反应为药理作用增强所致、该反应为药理作用增强所致 2 2、随剂量的增加而加剧、随剂量的增加而加剧 3 3、可预测、可预测 4 4、发

12、生率高，死亡率低、发生率高，死亡率低 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 药物与组织药物与组织 结合结合 肾脏排泄肾脏排泄 药物吸收药物吸收 血浆蛋白血浆蛋白 结合结合 药物分布药物分布 生物转化生物转化 A型药物不良反应发生机制型药物不良反应发生机制 1、药动学原因、药动学原因 2、靶器官敏感性增强、靶器官敏感性增强 A+BB的受体数目或亲和力增加的受体数目或亲和力增加 A型药物不良反应发生机制型药物不良反应发生机制 2 2、B B型药物不良反应（剂量无关型型药物不良反应（剂量无关型 non-dose-related non-dose-related drug reactionsdru

13、g reactions） 特点：特点： 1 1、该反应与正常药理作用无关、该反应与正常药理作用无关 2 2、与药物剂量无关、与药物剂量无关 3 3、难预测、难预测 4 4、发生率低，死亡率高、发生率低，死亡率高 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 B B型药物不良反应型药物不良反应 变变 态态 反反 应应 特特 异异 质质 反反 应应 药药 物物 致致 畸畸 药药 物物 致致 癌癌 致致 突突 变变 2 1 某些不良反应并不适合此种分类法某些不良反应并不适合此种分类法 B类反应成为几乎无共性的高度混杂的类型类反应成为几乎无共性的高度混杂的类型 3 药物相互作用无法界定药物相互作用无法界定

14、 AB分类法的局限性分类法的局限性 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 Rawlins & ThompsonRawlins & Thompson新分类法：新分类法： 共分为九类，保留原分类方法中共分为九类，保留原分类方法中A A型的内容，对型的内容，对B B型型 及其它无法分类的及其它无法分类的ADRADR，依据发生机制重新进行定义，依据发生机制重新进行定义 。内容更丰富，定义更细。内容更丰富，定义更细, , 方便人们找到共同的预防方便人们找到共同的预防 和治疗措施。和治疗措施。 A A类类扩大化的扩大化的 B B类类因促进某些微生物生长引起因促进某些微生物生长引起 C C类类化学刺激化

15、学刺激 D D类类因特定给药方式而引起因特定给药方式而引起 E E类类撤药反应撤药反应 F F类类家族性反应家族性反应 G G类类基因毒性反应基因毒性反应 H H类类过敏反应过敏反应 U U类类未分类反应未分类反应 药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药 物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反 应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少 时则可部分或完全改善。时则可部分或完全改善。 （一）（一）A类（类（augmented）反应即扩大的反应）反应即扩大的反应 A类反应是

16、不良反应中最常见的类型，类反应是不良反应中最常见的类型， 常由各种药动学和药效学因素决定。常由各种药动学和药效学因素决定。 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 （二）（二）B类（类（bugs反应）反应由促进某些微生物生长引起的不良反应。反应）反应由促进某些微生物生长引起的不良反应。 应注意，药物致免疫抑制而产生的感应注意，药物致免疫抑制而产生的感 染不属于染不属于B类反应。类反应。 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不 是药理学性质。它们以化学刺激为基本形式，这就使得在是药理学性质。它们以化学刺

17、激为基本形式，这就使得在 使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反应。使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反应。C类反应类反应 的严重程度主要与起因药物的浓度而不是剂量有关。此类的严重程度主要与起因药物的浓度而不是剂量有关。此类 典型的不良反应包括外渗物反应，静脉炎，药物或赋形剂典型的不良反应包括外渗物反应，静脉炎，药物或赋形剂 刺激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（刺激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（“刺激刺激 物物”）皮炎，以及局部刺激引起的胃肠粘胶损伤。）皮炎，以及局部刺激引起的胃肠粘胶损伤。 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 （三）（三）C类（类（chemical）反应

18、即化学的反应）反应即化学的反应 这些反应不是药理学可预知的，但了解起因这些反应不是药理学可预知的，但了解起因 药物的生理化学特性还是可以预测的。药物的生理化学特性还是可以预测的。 给药方式给药方式 其共同的特点是，如果改变给药方式，不良其共同的特点是，如果改变给药方式，不良 反应即可停止发生。反应即可停止发生。 （四）（四）D类（类（delivery）反应即给药反应）反应即给药反应 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 （四）（四）D类（类（delivery）反应即给药反应）反应即给药反应 植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微 粒引起的血栓形成或血管

19、栓塞，片剂停留在咽喉粒引起的血栓形成或血管栓塞，片剂停留在咽喉 部，用干粉吸人剂后的咳嗽，注射液经微生物污部，用干粉吸人剂后的咳嗽，注射液经微生物污 染引起的感染。染引起的感染。 应注意，与注射相关的感染属应注意，与注射相关的感染属D类，不是类，不是B 类。这些感染的发生与给药方式等有关，与所用类。这些感染的发生与给药方式等有关，与所用 药物无关、药物无关、B类反应则为药物与微生物之间的直类反应则为药物与微生物之间的直 接相互作用。接相互作用。 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 通常所说的撤药反应是生理依赖的表现。它通常所说的撤药反应是生理依赖的表现。它 们只发生在停止给药或剂量突然减

20、小后。与其它们只发生在停止给药或剂量突然减小后。与其它 继续用药会加重反应的所有不良反应不同，该药继续用药会加重反应的所有不良反应不同，该药 再次使用时，可使症状得到改善。反应的可能性再次使用时，可使症状得到改善。反应的可能性 更多与给药时程而不是剂量有关更多与给药时程而不是剂量有关 （五）（五）E类（类（exit）反应即撤药反应）反应即撤药反应 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 （五）（五）E类（类（exit）反应即撤药反应）反应即撤药反应 虽然这些反应一定程度上是药理学可预知的，虽然这些反应一定程度上是药理学可预知的， 但撤药反应的发生也不是普遍的，许多病人虽然但撤药反应的发生也不

21、是普遍的，许多病人虽然 持续大剂量使用也不一定会发生此类反应。常见持续大剂量使用也不一定会发生此类反应。常见 的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类， 三环类抗抑郁药，可乐定和尼古丁等。三环类抗抑郁药，可乐定和尼古丁等。 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 某些不良反应仅发生在那些由某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的遗传因子决定的 代谢障碍的敏感个体中代谢障碍的敏感个体中。一些较常见的家族性障碍。一些较常见的家族性障碍 有苯丙酮酸尿，葡萄糖有苯丙酮酸尿，葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺陷、磷酸脱氢酶缺陷

22、、C1酯酯 酶抑制剂缺陷，卟琳症和镰状细胞性贫血。此类反酶抑制剂缺陷，卟琳症和镰状细胞性贫血。此类反 应不可混淆于人体对某种药物代测能力的正常差异应不可混淆于人体对某种药物代测能力的正常差异 而发生的反应。而发生的反应。 （六）（六）F类（类（familial）反应即家族性反应）反应即家族性反应 例如，西方人群例如，西方人群 10以上缺乏细胞色素以上缺乏细胞色素P450 2D6，与其他人群相比，他们更易发生受，与其他人群相比，他们更易发生受2D6代谢代谢 的药物的已知的的药物的已知的A类反应，因为他们对这些药物的类反应，因为他们对这些药物的 消除能力较低。有上述代谢障碍的人群易发生的不消除能力

23、较低。有上述代谢障碍的人群易发生的不 良反应，在无此障碍的其它人群中，不管剂量多大良反应，在无此障碍的其它人群中，不管剂量多大 也不会发生。也不会发生。 例如，有例如，有 G6PD缺陷的病人，使用奎宁时可缺陷的病人，使用奎宁时可 能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决 不会发生。不会发生。 （六）（六）F类（类（familial）反应即家族性反应）反应即家族性反应 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 许多药物能引起人类的基因损伤。值得 注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒 物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即 使遗传物质受损。 （七）（七

24、）G类（类（genetotoxcity）反应即基因毒性反应）反应即基因毒性反应 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 继继A类反应后最常见的不良反应、类别类反应后最常见的不良反应、类别 很多，均涉及很多，均涉及免疫应答的活化免疫应答的活化。它们不是。它们不是 药理学上可预测的也不是剂量相关的、因药理学上可预测的也不是剂量相关的、因 此，减少剂量通常小会改善症状，必须停此，减少剂量通常小会改善症状，必须停 药。药。 （八）（八）H类（类（hyPersensitivity）反应即过敏反应）反应即过敏反应 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 机制未明的反应机制未明的反应，如药源性味觉障碍，

25、如药源性味觉障碍， 辛伐他汀的肌肉不良反应和气体全麻药物辛伐他汀的肌肉不良反应和气体全麻药物 的恶心呕吐的恶心呕吐 （九）（九）U类（类（unclassified）反应即未分类反应）反应即未分类反应 三、药品不良反应分类三、药品不良反应分类 我国的我国的ADR监测工作始于监测工作始于20世纪世纪80年代年代 l 1984年首先在上海开展试点工作年首先在上海开展试点工作 l 1987年卫生部年卫生部卫生部药品不良反应监测工作方案卫生部药品不良反应监测工作方案出台，出台， 指定上海、北京开展指定上海、北京开展ADR监测工作监测工作 l 1989年卫生部在北京成立国家年卫生部在北京成立国家ADR监测

26、中心，首批参加监监测中心，首批参加监 测有测有14个单位个单位 l 1994年发展至全国年发展至全国26个省、自治区和直辖市个省、自治区和直辖市66个医疗单位个医疗单位 l 1995年正式实行药品不良反应监测报告制度年正式实行药品不良反应监测报告制度 l 1998年年3月我国成为月我国成为WHO国际监测合作计划参加的正式成国际监测合作计划参加的正式成 员员 药物不良反应监测药物不良反应监测 l 1999年卫生部药品不良反应监测中心并入国家药品监督年卫生部药品不良反应监测中心并入国家药品监督 局（局（SDA） l 1999年年11月月药品不良反应监测办法（试行）药品不良反应监测办法（试行）颁布颁

27、布 l 2003年全国年全国32个省、自治区、直辖市成立了个省、自治区、直辖市成立了ADR监测中监测中 心心 l 2004年年3月，中华人民共和国卫生部和国家药品管理局第月，中华人民共和国卫生部和国家药品管理局第 7号令颁布了号令颁布了药品不良反应报告和监测管理办法，药品不良反应报告和监测管理办法，从从 此我国药品不良反应监测工作正式向规范化、系统化和此我国药品不良反应监测工作正式向规范化、系统化和 制度化的轨道上迈进。制度化的轨道上迈进。 我国药品不良反应监测流程图我国药品不良反应监测流程图 WHO 国家中心国家中心 个人个人 经营企经营企业业 生产企业生产企业 医疗机构医疗机构 截至截至2

28、0092009年年1212月月3131日，全国药品不良反应日，全国药品不良反应 监测网络在线基层用户共监测网络在线基层用户共3387833878个，其中医个，其中医 疗机构用户疗机构用户1821518215个，占个，占53.8%53.8%；企业用户；企业用户 1288112881个，占个，占38.0%38.0%；监测机构用户；监测机构用户24142414个，个， 占占7.1%7.1%；个人及其他用户；个人及其他用户368368个，占个，占1.1%1.1%。 250万份万份 每年病例报告数量不断增加每年病例报告数量不断增加 病例报告在病例报告在20052005年是年是1717万份，接近世界卫生组

29、织专家推荐的万份，接近世界卫生组织专家推荐的“一个不一个不 良反应监测工作开展较好的国家，百万人口报告率应达到每年良反应监测工作开展较好的国家，百万人口报告率应达到每年200200 400400份份”的标准；的标准； 20092009年，药品不良反应反应病例报告已达到年，药品不良反应反应病例报告已达到6363万份万份，近，近2 2年，年病例报年，年病例报 告数基本稳定在告数基本稳定在6060万份左右万份左右，已步入平稳发展阶段；，已步入平稳发展阶段； 国家药品不良反应数据库中已累计的药品不良反应病例报告已国家药品不良反应数据库中已累计的药品不良反应病例报告已超过超过250250 万份万份 每年

30、病例报告数量不断增加每年病例报告数量不断增加 药品不良监测信息及时快速发布药品不良监测信息及时快速发布 通过及时汇总、分析并向公众反馈通过及时汇总、分析并向公众反馈ADRADR监测信息，促进合理监测信息，促进合理 用药，保证公众用药安全。用药，保证公众用药安全。 20012001年建立年建立ADRADR信息通报制度，对有严重安全隐患的药品给信息通报制度，对有严重安全隐患的药品给 予通报。目前已发布予通报。目前已发布2323期，涉及期，涉及5656个品种和个品种和5 5个药品类别。个药品类别。 1、履行国家法律规定的义务履行国家法律规定的义务：药品管理法中将药品：药品管理法中将药品 不良反应监测

31、工作列为各药品生产经营企业和医不良反应监测工作列为各药品生产经营企业和医 疗单位的法定任务。疗单位的法定任务。 弥补新药上市前研究的不足弥补新药上市前研究的不足 (临床试验临床试验临床应用临床应用) 包含的病例数太少、观察时间相对太短、包含的病例数太少、观察时间相对太短、 目的太单纯、受试者年龄太集中于中年、使用面太窄目的太单纯、受试者年龄太集中于中年、使用面太窄 上市前发现的问题只是上市前发现的问题只是 “冰山一角冰山一角” ADRM：上市后安全性评价的重要手段：上市后安全性评价的重要手段 3、及时发现重大药害事件及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延，防止药害事件的蔓延 和扩大，保障公众

32、健康和社会稳定促进临床合理和扩大，保障公众健康和社会稳定促进临床合理 用药减少卫生资源浪费为遴选、整顿和淘汰药品用药减少卫生资源浪费为遴选、整顿和淘汰药品 提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持 促进新药的研制开发促进新药的研制开发 开展开展ADRADR监测工作的意义监测工作的意义 据美国相关资料分析，在致死的据美国相关资料分析，在致死的ADR中中 有有67是可以防止的，其中是可以防止的，其中57可以通过可以通过 临床药师的工作防治临床药师的工作防治，在致残的，在致残的ADR中有中有 84是可以防止的，其中是可以防止的，其中41可以通过临可以通过临

33、 床药师的工作防止；在危及生命的床药师的工作防止；在危及生命的ADR中中 有有28.4是可以防止的，其中是可以防止的，其中23.8可以可以 通过临床药师工作防止。通过临床药师工作防止。 在美国，在美国，ADR报告的报告的90是来自药品是来自药品 生产企业，而由医疗机构上报的不到生产企业，而由医疗机构上报的不到7 。 在我国，在我国，由企业上报的由企业上报的ADR报告仅占报告仅占1， 相当部分的药品生产、经营企业在短期利相当部分的药品生产、经营企业在短期利 益的驱动和受药品回扣的影响下，往往会益的驱动和受药品回扣的影响下，往往会 采取尽可能隐瞒不报的态度，这是我国采取尽可能隐瞒不报的态度，这是我

34、国 ADR报告数量和质量远低于美国等发达国报告数量和质量远低于美国等发达国 家的主要原因。家的主要原因。 ADR防护的目的是利用各种预防、防护的目的是利用各种预防、 诊断和分析手段，充分调动医、护、药诊断和分析手段，充分调动医、护、药 和患者（或其监护人）对于和患者（或其监护人）对于ADR的识别的识别 和防卫能力，将和防卫能力，将ADR降低到最低程度。降低到最低程度。 控制控制ADR，关键是要引起临床医生们的，关键是要引起临床医生们的 重视，重视重视，重视ADR的人愈多，的人愈多，ADR的发生率就的发生率就 愈低。这是所有进行愈低。这是所有进行ADR监测国家所得出的监测国家所得出的 共识。发生

35、共识。发生ADR并不可怕，要善于总结经验，并不可怕，要善于总结经验， 将将ADR监护的实践整理、提高后上升为理论监护的实践整理、提高后上升为理论 系统。此理论体统反过来又对监护实践进行系统。此理论体统反过来又对监护实践进行 具体的指导并在实践中不断的改进、提高。具体的指导并在实践中不断的改进、提高。 一、药源性疾病的流行病学一、药源性疾病的流行病学 有资料表明，急性肾功能衰竭中约有资料表明，急性肾功能衰竭中约520系药物或化学物品系药物或化学物品 引起。引起。 北京某医院统计，北京某医院统计，50年代感觉神经性耳聋中，因链霉素引起年代感觉神经性耳聋中，因链霉素引起 者仅占者仅占5，而，而60年

36、代上升至年代上升至14.8，70年代增至年代增至2025%。 世界卫生组织资料报告，药源性的血液疾病占全部药源性疾病世界卫生组织资料报告，药源性的血液疾病占全部药源性疾病 患者的患者的10。 50或或60年代住院病人药源性疾病发生约年代住院病人药源性疾病发生约1，到，到70年代增至年代增至10 20。药源性疾病除了发生在肝脏、肾脏、心脏、肺等药源性疾病除了发生在肝脏、肾脏、心脏、肺等 重要脏器外，还可引起血液病。胃损伤、眼损害、耳损害、药重要脏器外，还可引起血液病。胃损伤、眼损害、耳损害、药 疹、神经损害、致畸和性功能损害。疹、神经损害、致畸和性功能损害。 二、药源性疾病基本概念二、药源性疾病

37、基本概念 药源性疾病药源性疾病(drug-induced diseases，DID) 又称药物性疾病，简称又称药物性疾病，简称“药物病药物病” 为医源性疾病为医源性疾病(iatrogenic diseases)的主要的主要 组成部分组成部分 据大量临床观察和研究资料证实，据大量临床观察和研究资料证实，药物可引药物可引 起起100多种药源性疾病和多种药源性疾病和/或综合征或综合征，有的可，有的可 以造成不可逆性损害，甚至死亡以造成不可逆性损害，甚至死亡 药源性疾病与药物不良反应药源性疾病与药物不良反应 广义：可以指所有由药物引起的疾病，不仅广义：可以指所有由药物引起的疾病，不仅 包括预防、诊断、

38、治疗疾病过程中包括预防、诊断、治疗疾病过程中正常用法正常用法 用量所用的药物用量所用的药物，还包括了，还包括了滥用、误用和过滥用、误用和过 量用药所致的疾病量用药所致的疾病 狭义：较严重的药物不良反应导致了机体组狭义：较严重的药物不良反应导致了机体组 织或器官发生功能性或器质性损害织或器官发生功能性或器质性损害(疾病疾病) 三、研究药源性疾病的意义三、研究药源性疾病的意义 药物性疾病药物性疾病 的发生率不的发生率不 断增加断增加 一一二二三三 选药时还须选药时还须 考虑合并用考虑合并用 药问题药问题 临床上不合理临床上不合理 的用药包括药的用药包括药 物的滥用、选物的滥用、选 药不当和误用。药

39、不当和误用。 作为医生在选作为医生在选 药前。药前。 （一）病因学分类（一）病因学分类 1、A型：型：由药物本身或由药物本身或/和其代谢物引起，和其代谢物引起， 是药物固有作用增强和延伸，具剂量依是药物固有作用增强和延伸，具剂量依 赖性、可预测、发生率较高、死亡率较赖性、可预测、发生率较高、死亡率较 低。低。 2、B型：型：与与药物固有作用和剂量无关药物固有作用和剂量无关，与，与 特异体质有关，难以预测，发生率低，特异体质有关，难以预测，发生率低， 死亡率高。死亡率高。 1、功能性改变：、功能性改变：抗胆碱和神经节阻断药引抗胆碱和神经节阻断药引 起动力性肠梗阻，利血平引起心动过缓起动力性肠梗阻

40、，利血平引起心动过缓 2、器质性改变：、器质性改变： 炎症型：炎症型：药物性皮炎药物性皮炎 增生型：增生型：苯妥英钠引起表皮乳突消失苯妥英钠引起表皮乳突消失 血管型：血管型：药物引起变态反应时出现的血药物引起变态反应时出现的血 管神经性水肿管神经性水肿 血管栓塞型：血管栓塞型：造影剂引起的血管栓塞造影剂引起的血管栓塞 赘生型：赘生型：药物致癌变药物致癌变 （二）病理学分类（二）病理学分类 （三）其他分类方法（三）其他分类方法 1 1、量效关系密切型、量效关系密切型 药物剂量药物剂量药物制剂药物制剂 药物的药效学和药 代动力学特点 病人所处病理生理病人所处病理生理 状态状态 （1 1）药物剂量）

41、药物剂量 由于某些药源性疾病与用药剂量密切相关，所以由于某些药源性疾病与用药剂量密切相关，所以 人们常用治疗指数这个概念来评价药物的效价和人们常用治疗指数这个概念来评价药物的效价和 安全性，即用安全性，即用毒性量疗效量毒性量疗效量的比来衡量药效，的比来衡量药效， 比值越大越好。比值越大越好。 例如，一个病人青霉不过敏，则该病人的青霉素例如，一个病人青霉不过敏，则该病人的青霉素 效比值大。但也有毒效比值小的药物。应用时要效比值大。但也有毒效比值小的药物。应用时要 特别谨慎。特别谨慎。 此外可以用个体血药浓度来监督临床用药。如抗此外可以用个体血药浓度来监督临床用药。如抗 凝剂肝素和华法令，降糖用的

42、胰岛抗心律失常利凝剂肝素和华法令，降糖用的胰岛抗心律失常利 多卡因，强心药的洋地黄，抗菌药的庆大霉素。多卡因，强心药的洋地黄，抗菌药的庆大霉素。 口服避孕药，抗癌药和免疫抑制剂以及抗高血压口服避孕药，抗癌药和免疫抑制剂以及抗高血压 药物等等。药物等等。 （2 2）药物制剂）药物制剂 药物制剂学的差异由于药物制剂学的差异由于药物制剂的不同，药物制剂的不同， 生物利用度也就各异生物利用度也就各异，1960年澳大利亚一年澳大利亚一 癫痫病人发生苯妥英钠中毒事故，其原因癫痫病人发生苯妥英钠中毒事故，其原因 是改变了原来的赋型剂，即将硫将酸钙改是改变了原来的赋型剂，即将硫将酸钙改 为乳糖，增加了苯妥英钠

43、的生物利用度而为乳糖，增加了苯妥英钠的生物利用度而 引起中毒。有时亦可因环境的污染而造成引起中毒。有时亦可因环境的污染而造成 药物制剂的污染。这对静脉注射剂特别重药物制剂的污染。这对静脉注射剂特别重 要，还有过期的药物产生分解产物，如四要，还有过期的药物产生分解产物，如四 环素等。环素等。 影响药代动力学的因素影响药代动力学的因素 1)遗传药理学的因素遗传药理学的因素 例如：例如：慢乙酰化病人服用异烟肼容易慢乙酰化病人服用异烟肼容易 产生周围神经炎。在假胆碱酯酶有遗产生周围神经炎。在假胆碱酯酶有遗 传缺陷的病人，应用同样剂量肌松药传缺陷的病人，应用同样剂量肌松药 琥珀碱之后，有窒息的危险。琥珀

44、碱之后，有窒息的危险。 3 3）药物的药效学和药代动力学特点）药物的药效学和药代动力学特点 2）重要器官的病理变化）重要器官的病理变化 肝脏病：肝脏病：肝脏病是药物代谢的中心器官，因此肝功能不全肝脏病是药物代谢的中心器官，因此肝功能不全 一定会影响药物代谢，影响药物在体内行为，同时也影响药物一定会影响药物代谢，影响药物在体内行为，同时也影响药物 的排泄。的排泄。 常见严重的肝炎，肝硬变会降低肝脏的清除率，如苯妥英常见严重的肝炎，肝硬变会降低肝脏的清除率，如苯妥英 钠，茶碱和华法令。肝硬化能造成门脉循环障碍产生门脉高压，钠，茶碱和华法令。肝硬化能造成门脉循环障碍产生门脉高压， 结果肝清除吗啡类药

45、物的能力降低。结果肝清除吗啡类药物的能力降低。 由于大多数的药物与蛋白结合，所以在肝硬化时，肝脏合由于大多数的药物与蛋白结合，所以在肝硬化时，肝脏合 成白蛋白能力低，药物与白蛋白的结合量也低，这一点对临床成白蛋白能力低，药物与白蛋白的结合量也低，这一点对临床 合理用药关系很大。合理用药关系很大。 某些药物有肝毒性，所以有肝病的人用药时应特别谨慎，某些药物有肝毒性，所以有肝病的人用药时应特别谨慎， 如果以往有肝病史，则肝脏清除率也低。如果以往有肝病史，则肝脏清除率也低。 （3 3）药物的药效学和药代动力学特点）药物的药效学和药代动力学特点 肾脏疾病：肾脏疾病：药物或某些生物活性的物质经过体药物或

46、某些生物活性的物质经过体 内代谢后，从肾小球滤或肾小球排泄，如储存内代谢后，从肾小球滤或肾小球排泄，如储存 在肾功能不全的条件下，将产生毒性。在肾功能不全的条件下，将产生毒性。 下列药物容易在肾功能不全时产生毒性：青霉下列药物容易在肾功能不全时产生毒性：青霉 素、连霉素、庆霉、甲基多巴、普鲁卡因胺、素、连霉素、庆霉、甲基多巴、普鲁卡因胺、 地高辛、哇巴因等，因此应减少用药剂量下列地高辛、哇巴因等，因此应减少用药剂量下列 药物中肾功能不全时，应禁用：对氨水杨酸、药物中肾功能不全时，应禁用：对氨水杨酸、 氯丙嗪、呋喃妥因、四环素、羧苯磺胺、万古氯丙嗪、呋喃妥因、四环素、羧苯磺胺、万古 霉素等。霉素

47、等。 关于在肾功能不全时减少用药剂量，应根据某关于在肾功能不全时减少用药剂量，应根据某 些药代动力学的原则。些药代动力学的原则。 3 3）药物的药效学和药代动力学特点）药物的药效学和药代动力学特点 心脏疾病；心脏疾病；这里特指充血性心力衰竭影响药物的这里特指充血性心力衰竭影响药物的 体内代谢。充血性心力衰竭赞成内肘循环不良，体内代谢。充血性心力衰竭赞成内肘循环不良， 粘膜水肿影响口服利尿剂的吸收；也影响肝脏的粘膜水肿影响口服利尿剂的吸收；也影响肝脏的 血液循环，药物代谢障碍，如利多卡因；也影响血液循环，药物代谢障碍，如利多卡因；也影响 口服利尿剂的吸收；也影响肝脏的血循环，药物口服利尿剂的吸收

48、；也影响肝脏的血循环，药物 代谢障碍，如利多卡因；也影响肾脏血流量，降代谢障碍，如利多卡因；也影响肾脏血流量，降 低药物从肾脏排泄，如普鲁卡因胺。低药物从肾脏排泄，如普鲁卡因胺。 3 3）药物的药效学和药代动力学特点）药物的药效学和药代动力学特点 甲状腺疾病甲状腺疾病：在甲状腺功能亢进时，肝脏代谢药在甲状腺功能亢进时，肝脏代谢药 物的能力增强，甲状腺功能低下时，则肝肘代谢物的能力增强，甲状腺功能低下时，则肝肘代谢 药物的能力下降。这种现象并对所有的药物都如药物的能力下降。这种现象并对所有的药物都如 此。但对下列药物产生是明显影响，如甲亢平、此。但对下列药物产生是明显影响，如甲亢平、 普萘洛尔、

49、甲苯磺丁脲和氢化可的松等。甲状腺普萘洛尔、甲苯磺丁脲和氢化可的松等。甲状腺 功能亢进时增加血浆地高辛浓度，反之则血药浓功能亢进时增加血浆地高辛浓度，反之则血药浓 度低，其原因之一是药物分布容称改变，二是清度低，其原因之一是药物分布容称改变，二是清 除率变化，此外强心甙在甲亢效应低，反之则效除率变化，此外强心甙在甲亢效应低，反之则效 应高。应高。 （3 3）药物的药效学和药代动力学特点）药物的药效学和药代动力学特点 1、肝脏疾病：肝脏疾病：肝脏疾病影响某些药物的效学有多肝脏疾病影响某些药物的效学有多 种方式。所有能引起肝脏毒性的药物，同样地种方式。所有能引起肝脏毒性的药物，同样地 也能引起以下三

50、种毒性反应。也能引起以下三种毒性反应。 延缓血凝时间：延缓血凝时间：许多凝血因子产生于肝脏，当许多凝血因子产生于肝脏，当 肝硬化或急性肝炎时凝血因子的产生受到破坏，肝硬化或急性肝炎时凝血因子的产生受到破坏， 病人发出血。肝硬化病人由于门脉压升高容易病人发出血。肝硬化病人由于门脉压升高容易 发生胃和食管出血，因此凡是能破坏血凝，影发生胃和食管出血，因此凡是能破坏血凝，影 响凝血机制或引起胃溃的药物，都应避免、如响凝血机制或引起胃溃的药物，都应避免、如 抗凝剂、非甾体抗炎药阿斯匹林，消炎痛，保抗凝剂、非甾体抗炎药阿斯匹林，消炎痛，保 泰松，扑热息痛等，但常用剂量安全的。泰松，扑热息痛等，但常用剂量

51、安全的。 （4 4）病人所处病理生理状态）病人所处病理生理状态 脑病：脑病：病人如处在肝昏迷的预征时，则大脑对病人如处在肝昏迷的预征时，则大脑对 镇静药非常敏感，如果应用催镇静药必然加得镇静药非常敏感，如果应用催镇静药必然加得 迷。所以忌用阿片类和麻醉催眠药。应用氯丙迷。所以忌用阿片类和麻醉催眠药。应用氯丙 嗪庆减量抗忧郁药的应用也应谨慎。嗪庆减量抗忧郁药的应用也应谨慎。 应用快速利尿剂去排除腹水和周围性水肿时，应用快速利尿剂去排除腹水和周围性水肿时， 容易促进脑病，其原因之一是由于低性碱中毒，容易促进脑病，其原因之一是由于低性碱中毒， 增加肾脏氨的合成，造成氯的潴留。增加肾脏氨的合成，造成氯

52、的潴留。 钠和水的潴留：钠和水的潴留：能引起水潴留的药物能引起水潴留的药物 可以促进肝硬化病人钠和水的潴留，可以促进肝硬化病人钠和水的潴留， 下列药物在庆用时要谨慎和禁用。甘下列药物在庆用时要谨慎和禁用。甘 珀酸钠卡马西平、保泰松、消炎痛、珀酸钠卡马西平、保泰松、消炎痛、 皮质固醇类以及含有大量钠盐的制剂皮质固醇类以及含有大量钠盐的制剂 2、水和电解质平衡失调：、水和电解质平衡失调：水和电解质失水和电解质失 调也能改变某些药物的药效。低钾和高调也能改变某些药物的药效。低钾和高 钙能增强强心甙的药效。低钾和低抗心钙能增强强心甙的药效。低钾和低抗心 律失常药利多卡因，奎尼丁、鲁卡因胺、律失常药利多

53、卡因，奎尼丁、鲁卡因胺、 双异丙吲胺的效价，低钙能延长肌剂筒双异丙吲胺的效价，低钙能延长肌剂筒 箭毒碱的作用，体液的消耗可加强抗高箭毒碱的作用，体液的消耗可加强抗高 血压药的降压效应。血压药的降压效应。 （4 4）病人所处病理生理状态）病人所处病理生理状态 （一）药物的变态反应（一）药物的变态反应 药物的变态反应是与药物的药理药物的变态反应是与药物的药理 作用和剂量无关的一种免疫反应。作用和剂量无关的一种免疫反应。 (1)(1)型（速发型）变态反应型（速发型）变态反应 药物或其代谢产物与组织肥大细药物或其代谢产物与组织肥大细 胞和嗜碱细胞的胞和嗜碱细胞的IgEIgE抗体结合后释放抗体结合后释放

54、 的活性介质，如组胺、的活性介质，如组胺、5-5-羟色胺和羟色胺和 花生四烯酸衍生物等导致的变态反花生四烯酸衍生物等导致的变态反 应。应。 临床表现为鼻炎、荨麻疹、血管临床表现为鼻炎、荨麻疹、血管 性水肿、支气管哮喘和过敏性休克。性水肿、支气管哮喘和过敏性休克。 引起引起型变态反应的药物有青霉型变态反应的药物有青霉 素、链霉素、局麻药、含碘化合物素、链霉素、局麻药、含碘化合物 等。其中青霉素引起的过敏性休克等。其中青霉素引起的过敏性休克 是药物引起过敏性休克的首位是药物引起过敏性休克的首位 (1)型（速发型）变态反应型（速发型）变态反应 (2) (2) 型（细胞毒型）变态反应型（细胞毒型）变态

55、反应 药物与体内药物与体内IgGIgG、 IgMIgM或或 IgAIgA抗体抗体 结合后，再与细胞膜蛋白质形成抗原结合后，再与细胞膜蛋白质形成抗原 抗体复合物，在补体作用下细胞溶解。抗体复合物，在补体作用下细胞溶解。 临床表现为血小板减少症、溶血临床表现为血小板减少症、溶血 性贫血、白细胞减少症等。性贫血、白细胞减少症等。 引起血小板减少症的药物有保泰引起血小板减少症的药物有保泰 松、甲磺丁脲、甲硝唑等松、甲磺丁脲、甲硝唑等, ,引起溶血引起溶血 性贫血的药物有青霉素、头孢菌素、性贫血的药物有青霉素、头孢菌素、 利福平、奎尼丁等。利福平、奎尼丁等。 (2) 型（细胞毒型）变态反应型（细胞毒型）

56、变态反应 (3) (3) 型（免疫复合物型）变态反应型（免疫复合物型）变态反应 药物与体内药物与体内IgGIgG抗体结合后，在补体参与抗体结合后，在补体参与 下损伤内皮细胞的变态反应。下损伤内皮细胞的变态反应。 临床表现为发热、关节炎、淋巴结肿大、临床表现为发热、关节炎、淋巴结肿大、 荨麻疹、皮疹、支气管哮喘等。荨麻疹、皮疹、支气管哮喘等。 引起引起型变态反应的药物有青霉素、链霉型变态反应的药物有青霉素、链霉 素、磺胺类、抗甲状腺药等。素、磺胺类、抗甲状腺药等。 (4) (4) 型（迟发型）变态反应型（迟发型）变态反应 药物与蛋白质形成抗原免疫复合药物与蛋白质形成抗原免疫复合 物致敏物致敏T

57、T淋巴细胞，再与相应抗原结淋巴细胞，再与相应抗原结 合后产生炎症反应。合后产生炎症反应。 临床表现为皮炎。临床表现为皮炎。 引起引起型变态反应的药物有抗组型变态反应的药物有抗组 胺药膏、外用抗生素、抗霉菌药等。胺药膏、外用抗生素、抗霉菌药等。 (5) (5) 药热药热 是全身性过敏反应之一。其发生是全身性过敏反应之一。其发生 率约为率约为3%3%5%5%。 引起药热的药物有青霉素、抗组引起药热的药物有青霉素、抗组 胺药、巴比妥类、苯妥英钠、阿司胺药、巴比妥类、苯妥英钠、阿司 匹林、异烟肼、奎尼丁、磺胺类等。匹林、异烟肼、奎尼丁、磺胺类等。 (6) (6) 药疹药疹 各种药源性皮疹也属于全身过敏

58、反应。各种药源性皮疹也属于全身过敏反应。 临床表现为各种皮疹、荨麻疹、皮炎、临床表现为各种皮疹、荨麻疹、皮炎、 血管神经性水肿等，常伴有多种全身血管神经性水肿等，常伴有多种全身 症状，如嗜酸性粒细胞增多、蛋白尿、症状，如嗜酸性粒细胞增多、蛋白尿、 哮喘、粒细胞减少等。哮喘、粒细胞减少等。 (6) (6) 药疹药疹 引起固定性皮疹的药物：引起固定性皮疹的药物：皮疹呈现界限清楚，圆形、皮疹呈现界限清楚，圆形、 红斑皮疹，局部有色素沉着。红斑皮疹，局部有色素沉着。磺胺类、巴比妥、四环磺胺类、巴比妥、四环 素、酚酞等；素、酚酞等； 引起多发型红斑的药物：引起多发型红斑的药物：常见于四肢伸侧，呈泡疹，常

59、见于四肢伸侧，呈泡疹， 严重者出现口腔、咽喉、眼、尿道、阴道等处粘漠，又名严重者出现口腔、咽喉、眼、尿道、阴道等处粘漠，又名 斯斯-约综合征（约综合征（Stevns-JohnsonSyndrome）青霉素、青霉素、 磺胺类、巴比妥类、保泰松等；磺胺类、巴比妥类、保泰松等； 引起光敏性皮疹的药物：四环素、吩噻嗪类、引起光敏性皮疹的药物：四环素、吩噻嗪类、 胺碘酮等；胺碘酮等； (6) (6) 药疹药疹 引起结节性红斑的药物：磺胺类、口服避引起结节性红斑的药物：磺胺类、口服避 孕药；孕药； 引起紫癜的药物：引起紫癜的药物：凡能血小板减少的药物都凡能血小板减少的药物都 能引起紫癜，能引起紫癜，奎尼丁

60、、利尿剂、奎宁等；奎尼丁、利尿剂、奎宁等； 引起剥脱性皮炎的药物：引起剥脱性皮炎的药物：呈现出红色鳞状剥呈现出红色鳞状剥 脱性皮肤损伤，有时皮肤炎较广泛。脱性皮肤损伤，有时皮肤炎较广泛。保泰松、异保泰松、异 烟肼、卡马西平等。烟肼、卡马西平等。 (6) (6) 药疹药疹 (7)(7)结缔组织病结缔组织病 这种药源性疾病类似红斑狼疮综合征。这种药源性疾病类似红斑狼疮综合征。 常常波及到关节，常见于下列药物，普常常波及到关节，常见于下列药物，普 鲁卡因胺、肼苯哒嗪、苯妥英钠和乙琥鲁卡因胺、肼苯哒嗪、苯妥英钠和乙琥 胺。慢乙酰化病人应用肼苯哒嗪和普鲁胺。慢乙酰化病人应用肼苯哒嗪和普鲁 卡因胺时，最容