营养支持与免疫调节

1、营养概念的演变 o 营养支持 o 代谢支持 o 营养药理学（免疫营养） 具有免疫药理作用的营养素 o 以特定的方式增强免疫细胞的应答能力，维 持适度的免疫反应，调控细胞因子产生和释 放，减轻过度的炎症反应，维持肠屏障功能。 o 特殊营养素：谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln），）， -3FA（Fish oil），）， 精氨酸（Arg）， 核苷与核苷酸， 膳食纤维，益生菌 在细胞外液中, 占游离氨基酸的25% 在细胞内液中，占游离氨基酸的60% 主要存在于骨骼肌中 很少比例的游离谷氨酰胺存在于血浆中 谷氨酰胺谷氨酰胺 体内最丰富的游离氨基酸体内最丰富的游离氨基酸 其它氨基酸其它氨基酸 （克）（克） 在组

2、织间转运氮源 体内浓度最高的游离氨基酸 蛋白质合成的前体 嘌呤、嘧啶、核苷酸和氨基酸 合成的前体 快速增殖细胞的主要代谢原料 （肠粘膜细胞、免疫细胞） 谷氨酰胺谷氨酰胺 体内最重要的游离氨基酸体内最重要的游离氨基酸 创伤创伤局部局部/ /全身性损伤全身性损伤 大手术大手术感染感染 肠道疾病肠道疾病烧伤烧伤 营养不良营养不良胰腺炎胰腺炎 分解代谢时谷氨酰胺严重缺乏分解代谢时谷氨酰胺严重缺乏 细胞内谷氨酰胺显著下降细胞内谷氨酰胺显著下降 这种下降不能被传统的营养支持扭转 创伤引起器官间谷氨酰胺的流动 肌肉和肺脏谷氨酰胺的外流加速 谷氨酰胺下降的原因谷氨酰胺下降的原因 谷氨酰胺转移到 胃肠道 免疫细

3、胞 肾脏 n修复损伤的胃肠道粘膜 n促进淋巴细胞增殖 n调节酸碱平衡 : 肌肉蛋白降解 肠道粘膜的通透性增加 免疫功能受损 谷氨酰胺水平下降的后果谷氨酰胺水平下降的后果 持续分解代谢状态 肠道细菌和毒素移位 免疫机能下降 给予分解代谢病人必需的谷氨酰胺能有效地：给予分解代谢病人必需的谷氨酰胺能有效地： 改善氮平衡，增加蛋白质合成改善氮平衡，增加蛋白质合成 维持肠道粘膜完整性维持肠道粘膜完整性保护肠道整体防御功能保护肠道整体防御功能 调节免疫功能调节免疫功能 降低重症患者医院感染降低重症患者医院感染 谷氨酰胺谷氨酰胺池池 补充补充 谷氨酰胺谷氨酰胺 维持免疫细胞维持免疫细胞 功能功能 有效清除有

4、效清除 进入体内进入体内 的细菌的细菌 维持维持/ /修复修复 肠道粘膜屏障肠道粘膜屏障 减少肠道细菌减少肠道细菌 和内毒素和内毒素 进入体内进入体内 减少肌肉减少肌肉 分解代谢分解代谢 改善改善 氮平衡氮平衡 补充谷氨酰胺的作用补充谷氨酰胺的作用 谷胱甘肽合成谷胱甘肽合成 抑制抑制自由基利用自由基利用 度度 ( (抗炎作用）抗炎作用） 危重病与谷氨酰胺危重病与谷氨酰胺 o 健康机体：Gln是非必需氨基酸 o 危重疾病状态下成为条件必需氨基酸 o 危重症状态下，体内Gln水平下降 o 低水平谷氨酰胺与免疫功能降低及病死率相关 Glutamine in the critically-ill Pa

5、lmer TEA, Griffiths RD, Jones C. Nutrition 1996; 12 (5): 316-320 plasma Gln mmol/l Plasma Glutamine reduced to 54% normal muscle Gln mmol/kg wet wt Muscle Glutamine reduced to 27% normal means 13:295-302 Gln-PN对危重病人对危重病人6个月预后的影响个月预后的影响 o 病例选择 n 不能或不适合肠道营养 n 病情严重 (APACHE II 10) n GI功能衰竭大多与严重感染相关 (胸部或

6、腹部) o 前瞻性、随机化、双盲试验 n 42 例谷氨酰胺 vs. 42例 标准营养方案 n 等热量、等氮量 o 并发症与6个月的死亡率和住院费用 Gln-PN对危重病人对危重病人6个月预后的影响个月预后的影响 0 5 10 15 20 25 30 1 to 1011 to 20 20 0 5 10 15 20 25 30 1 to 1011 to 20 20 Lived Died 补充谷氨酰胺缩减重症患者住院费用补充谷氨酰胺缩减重症患者住院费用 Griffiths,et al.Nutrition,1997,13(4):295-302 n研究组(n=42)患者每天补充2.5L-Gln1000m

7、l. n对照组患者(n=42)给予等氮量等热卡的营养液 含谷氨酰胺肠外营养在含谷氨酰胺肠外营养在ICU的应用的应用 Griffiths et al. Nutrition 1997; 13:295-302 Griffiths el. Nutrition 2002; 18:546-552 生存率 200180160140120100806040200 1.1 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 .0 入院到6个月天数 谷氨酰胺谷氨酰胺 57% 研究前 38% 对照组33% 24/42 14/42 10/26 生存率提高生存率提高, p=0.049 o抵抗感染能力提高 n重

8、复感染率下降 o12 v 21, p=0.026 nICU多器官衰竭 o15 v 22 o6个月的存活率改善 o24/42 v 14/42, p=0.05 n营养支持大于5天者有差 异 62% o9/25 v 18/27, p=0.05 n合并ARF的死亡率下降 o9/23 v 20/24, p=0.02 o存活者医疗费用下降50% 补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能 盛华等.中国临床药学杂志,2006,15(3):182-184. n22例病人随机分成两组 n研究组(n=11)按1.5ml/kg 静脉补充Ala-Gln n对照组(n=11)单纯给予鼻饲流

9、质 补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能 n22例病人随机分成两组 n研究组(n=11)按1.5ml/kg 静脉补充Ala-Gln n对照组(n=11)单纯给予鼻饲流质 盛华等.中国临床药学杂志,2006,15(3):182-184. 补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能 n 在本研究中，治疗前SIL-2低于正常。IL-6和IL-8 异常升高，抗炎和致炎反应失衡。 n Ala-Gln组在第 7天达到正氮平衡,且治疗过程中 SIL-2升高，IL-6和IL-8逐渐降低，到第21天接近 正常值，先于对照组达到抗炎、致炎的平衡。

10、盛华等.中国临床药学杂志,2006,15(3):182-184. 免疫营养免疫营养谷氨酰胺谷氨酰胺 o 推荐意见1 接受肠外营养的重症病人应早期补 充药理剂量的谷氨酰胺 （A级） o 推荐意见2 静脉补充谷氨酰胺有助于降低急性 胰腺炎、多发性创伤、急性腹膜炎和外科大手 术后感染性并发症的发生率 （B级） o Gln 0.3g/kg.d；（0.30.6g/kg.d） Ala-Gln（双肽）0.5g/kg.d Canadian Clinical Practice Guidelines Glutamine临床效果 o 保存骨骼肌组织 o 改善氮平衡 o 增强免疫细胞功能 o 提高体内Gln水平，增强

11、抗氧化能力 o 促进肠黏膜细胞增殖并维持肠屏障功能 免疫营养免疫营养 -3FA o 2项1级临床研究，对ALI和ARDS病人，营养 支持中添加鱼油和抗氧化剂，通过降低肺血管 阻力，改善血管通透性与肺水肿，促进肺功能。 o 临床显示：机械通气时间（9.6 vs13.2）与 住ICU时间（11 vs 15）缩短；器官功能衰 竭发生降低（10% vs 25%）；死亡率有下 降趋势。 Pacht ER, et al. CCM. 2003;31: 491. Gadek JE, et al. CCM. 1999;27: 1409. o最初有关鱼油可能有益健 康的证据源于在格陵兰爱斯 基莫人中的研究 o格陵

12、兰爱斯基莫人通过日 常饮食摄入大量鱼油，其心 肌梗塞、哮喘和糖尿病的发 病率均低于相应丹麦人群。 Ref. Kroman et al. Epidemiologic studies in the Upernavik district, Geenland. Acta Med Scan 1980; 208: 401-406 鱼油的故事鱼油的故事源起源起 脂肪酸的分类及主要来源脂肪酸的分类及主要来源 碳链长度碳链长度 短链脂肪酸 (SCFA) 4-6 C 中链脂肪酸 (MCFA) 8-12 C 长链脂肪酸 (LCFA) 16 C 双键数量双键数量 饱和脂肪酸 不含双键不含双键 椰子油椰子油 单不饱和脂

13、肪酸 含有一个双键含有一个双键 橄榄油橄榄油 多不饱和脂肪酸 含有含有2 个以上双键个以上双键 鱼油鱼油 第一个双键位置 -9脂肪酸( n-9) 油酸油酸; 存在于植物或动物脂肪存在于植物或动物脂肪 -6脂肪酸, ( n-6) 亚油酸（亚油酸（AA）；）； 主要存在于植物脂肪主要存在于植物脂肪 -3脂肪酸, ( n-3) -亚麻酸亚麻酸, EPA,DHA 主要存在于深海鱼油主要存在于深海鱼油 -3脂肪酸第一脂肪酸第一个个治治疗疗型脂肪乳型脂肪乳剂剂 在肠外营养中提供-3脂肪酸，主要是EPA和DHA 调节调节-6-6：-3-3比例比例 调节炎症因子释放调节炎症因子释放 阻断过度炎症反应阻断过度炎

14、症反应 增加细胞膜增加细胞膜 -3-3脂肪酸的浓度脂肪酸的浓度 5-系系 白三烯类白三烯类 LTB5, LTC5-LTE5 3-系系 前列腺素类前列腺素类 TXA3, PGE3, PGI3 减轻炎症减轻炎症 PLA2 -3 PUFA-6 PUFA EPA (C20:5)AA (C20:4) -9 FA OA (C18:1) COOHCOOHCOOH H3C (CH2)nCOOH 4-系系 白三烯类白三烯类 LTB4, LTC4-LTE4 2-系系 前列腺素类前列腺素类 TXA2, PGE2, PGI2 MUFASFAPUFA 环氧化酶环氧化酶脂氧合酶脂氧合酶 炎症炎症 Heller AR, N

15、ews Physiol Sci 2003 促进炎症促进炎症 -3脂肪酸脂肪酸 阻断过度炎症反应的重要物质阻断过度炎症反应的重要物质 SIRS和和MODS发生过程发生过程 -3脂肪酸有效阻断过度炎症反应脂肪酸有效阻断过度炎症反应 -3FA促进抗炎促进抗炎因子释放（因子释放（IL-10,IL-4），）， 同时通过竞争性抑制作用，减少花生四烯酸代谢的促炎因子的释放（同时通过竞争性抑制作用，减少花生四烯酸代谢的促炎因子的释放（TNF,IL- 1,IL-6,IL-8），使过度炎症反应趋于正常。），使过度炎症反应趋于正常。 实验设计实验设计: 前瞻性，随机，双盲前瞻性，随机，双盲, 对照研究对照研究 患者

16、患者: 203 例肿瘤术后患者例肿瘤术后患者 TPN: 等热卡，等氮等热卡，等氮 TPN，术后治疗，术后治疗8天天 鱼油组：鱼油组：1 g/kg/d 大豆油大豆油+ 0.2 g/kg/d 鱼油；鱼油； n=100 对照组：对照组：1.2 g/kg/d 大豆油；大豆油； n=103 指标指标: 主要指标：感染并发症主要指标：感染并发症, 全身炎症反应综合征（全身炎症反应综合征（SIRS）；）； 次要指标：住院时间次要指标：住院时间, 医疗费用；医疗费用； 替代有效性指标：替代有效性指标：T 细胞免疫（细胞免疫（CD4/CD8）, 细胞因子（细胞因子（TNF, IL-6） 其它：营养指标（体重，其

17、它：营养指标（体重，BMI）；安全性指标。）；安全性指标。 鱼油对肿瘤术后患者的临床结果和鱼油对肿瘤术后患者的临床结果和 免疫功能的影响免疫功能的影响 Jiang et al. 2005 Jiang et al. 2005 结果（一）结果（一） Jiang et al. 2005 结果（二）结果（二） Jiang et al. 2005 结果（三）结果（三） Jiang et al. 2005 结结 论论 o 添加鱼油的添加鱼油的PN是安全的和耐受的；是安全的和耐受的； o 虽然鱼油脂肪乳的应用增加了营养药物的费用，但术虽然鱼油脂肪乳的应用增加了营养药物的费用，但术 后总的治疗费用没有增加；后

18、总的治疗费用没有增加； o 这可能是因为患者从减少这可能是因为患者从减少SIRS 和缩短住院时间获和缩短住院时间获 益；益； o 鱼油对患者的免疫功能有一定的良性调节作用。鱼油对患者的免疫功能有一定的良性调节作用。 腹部大手术患者围手术期使用鱼油临床 结果观察 患者: 249 名大手术患者 TPN: 常规肠外营养 分组: 1) 对照组 (不使用鱼油脂肪乳)( n=110) 2) 术后使用鱼油脂肪乳 (n=86) 3) 术前术后均使用鱼油 (n=53) 用量: 最多100 ml 评价标准: 死亡率，机械通气使用, 伤口感染, 住院时间和 ICU停留时间 Tsekos et al, 2004 结果

19、结果 Tsekos et al, 2004 减少机械通气减少机械通气 减少重入减少重入ICU机率机率 减少住院时间减少住院时间 降低死亡率降低死亡率 结论：by Tsekos E,et al. 围手术期应用添加鱼油（ -3FA ） 的PN（10gFO/day）有助于改善腹部外科 重症病人的预后。 Clinical experience and evidence of -3 FA in critical illness o 欧洲前瞻、多中心调查与研究（n=661） Age：62,0 16,5 TPN- duration：8,7 7,5 d o 住院时间：29.1 18.7 d；median 24

20、 ICU天：12.5 14.8 d；median 7 o 病人：腹部外科术后 n=252 腹膜炎与腹腔感染 n=274 非腹部感染病人 n=18 严重颅脑外伤 n=19 多发创伤 n=59 Others n=39 Heller AR, et al. CCM 2006; 34(4): 1-8. 不同疾病的死亡率不同疾病的死亡率 total (n=622) surgical postoperative (n=252) severe head injury (n=18) multiple trauma (n=59) abdominal SIRS/ sepsis (n=274) non- abdomi

21、nal SIRS/ sepsis (n=19) -70-60-50-40-30-20-1001020 p0.001 p0.001 n.s. n.s. p=0.001 p0.001 D%D% mortality SAPS II prediction 腹部脓毒症，多发创伤和严重头外伤的实际死亡率比腹部脓毒症，多发创伤和严重头外伤的实际死亡率比SAPSII预测的死亡率显著降低预测的死亡率显著降低 Heller et al. 2006 不同器官衰竭的死亡率不同器官衰竭的死亡率 D%D% mortality SAPS II prediction total (n=661) p0.001 3 organs

22、 failed (n=17) p=0.001 2 organs failed (n=80) p0.001 no organ failure (n=446) n.s. 1 organ failure (n=118) p=0.004 -70-60-50-40-30-20-1001020 Heller et al. 2006 1-3个器官衰竭患者的实际死亡率比个器官衰竭患者的实际死亡率比SAPSII预测的死亡率显著降低预测的死亡率显著降低 肠外补充鱼油对腹部脓毒症患者的影响肠外补充鱼油对腹部脓毒症患者的影响 设计: 前瞻, 随机 医院: Clinical Emergency Hospital 患者:

23、 54 例腹部脓毒症患者 营养方案: 术后5天肠外营养, 总脂肪乳摄入 0.7-1.4 g/kg b.w./d 分组: 1) 鱼油组: 1.5 ml/kg b.w./d + LCT 20% 2) 对照组: LCT 20% only 观察指标: CRP 水平, 二次手术率, ICU停留和住院时间,死亡率 Grecu et al., 2003 Grecu et al., 2003 BaselineDay 5 mg/dl 9.8 15.4 16.2 1.9 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Control Fish Oil C C反应蛋白水平反应蛋白水平 试验的第试验的第5天，

24、鱼油组天，鱼油组C反应蛋白显著降低反应蛋白显著降低(* p0.05) * Control Fish Oil 8/26 2/28 0 10 20 30 40% 二次手术发生率二次手术发生率 Grecu et al., 2003 * 严重腹部感染患者的二次手术率明显降低严重腹部感染患者的二次手术率明显降低 (* p0.05) Control Fish Oil 20 9 12 3 0 5 10 15 20 ICU StayHospital Stay Days 住院时间住院时间 Grecu et al., 2003 * * 严重腹部感染患者的严重腹部感染患者的ICU停留时间和住院时间明显降低停留时间和

25、住院时间明显降低 (* p0.05g/kgd o抗生素用量减少（0.150.2 g/kgd） o病死率得到改善（0.10.2g/kgd） 推荐意见：对ARDS、创伤与腹部感染的重症 病人，营养支持时可添加药理剂量的鱼油 （B级） 剂量：剂量： o1-2ml/kg/天天 o最多不超过最多不超过2ml o70kg病人每天用量不超过病人每天用量不超过140ml 剂量与使用方法剂量与使用方法 使用方法：使用方法： o应与其他脂肪乳剂同时输注应与其他脂肪乳剂同时输注 o鱼油应占每日脂肪输入量的鱼油应占每日脂肪输入量的10-20% o连续使用时间不超过四周连续使用时间不超过四周 o输注速率不得超过输注速率

26、不得超过0.5ml/kg/小时小时 o通过中心静脉或周围静脉输注通过中心静脉或周围静脉输注 o混合其他脂肪乳剂后，可与其他输液（氨基酸溶液、葡萄糖溶液）混合其他脂肪乳剂后，可与其他输液（氨基酸溶液、葡萄糖溶液） 同时输注同时输注 -3 FA 临床应用小结临床应用小结 - - 迅速提高细胞膜的迅速提高细胞膜的 -3 -3 脂肪酸水平脂肪酸水平 - 发挥抗炎和免疫调节作用，减少过度炎症反应发挥抗炎和免疫调节作用，减少过度炎症反应 - 减少感染性并发症减少感染性并发症 - 减少减少ICUICU停留时间和住院时间停留时间和住院时间 - 减少死亡率减少死亡率 - 良好的安全性和耐受性良好的安全性和耐受性

27、 发挥抗炎和免疫调节作用发挥抗炎和免疫调节作用 - 减少感染性并发症减少感染性并发症 - 减少减少ICUICU停留时间和住院停留时间和住院 时间时间 - 减少死亡率减少死亡率 - 良好的安全性和耐受性良好的安全性和耐受性 Gln 与-3 FA的比较的比较 不同点：不同点： 机制：机制： Gln肠粘膜屏障肠粘膜屏障 -3 FA - -细胞膜稳定细胞膜稳定 时机：时机： Gln -危重症早期，危重症早期， 避免避免肠源性感染肠源性感染 -3 FA- -危重症进展期，减危重症进展期，减 少少免疫紊乱，器官衰竭防火墙免疫紊乱，器官衰竭防火墙 作用部位作用部位 ： Gln-小肠粘膜小肠粘膜 -3 FA-

28、 -结肠粘膜结肠粘膜 共同点：共同点： 精氨酸( Arg )的免疫调节功能 o 条件必需氨基酸 ， o 促进细胞免疫功能,导致胸腺增大和细胞计 数增多 ， o 对一氧化氮(NO)的免疫调控作用， o 对多种内分泌腺有促分泌作用,从而间接发 挥免疫调节作用 。 研究显示 o Arg可以增加氮潴留、 o 促进肌肉内蛋白质的合成、 o 调节蛋白质的更新、 o 有助于改善机体氮平衡、 o 提高机体免疫功能、 o 增加患者伤口的愈合率。 其他具有免疫调节功能的营养素 o 核苷酸对淋巴细胞的正常成熟极其重要,缺 乏核苷酸会出现显著的免疫抑制 o 核苷酸降低细菌移位的发生率 o 短链脂肪酸能够保护小肠和结肠

29、黏膜的结构, 维护肠黏膜屏障 o 维生素具有抗氧化作用。 创伤创伤局部局部/ /全身性损伤全身性损伤 大手术大手术感染感染 肠道疾病肠道疾病烧伤烧伤 营养不良营养不良胰腺炎胰腺炎 分解代谢时谷氨酰胺严重缺乏分解代谢时谷氨酰胺严重缺乏 细胞内谷氨酰胺显著下降细胞内谷氨酰胺显著下降 这种下降不能被传统的营养支持扭转 肌肉蛋白降解 肠道粘膜的通透性增加 免疫功能受损 谷氨酰胺水平下降的后果谷氨酰胺水平下降的后果 持续分解代谢状态 肠道细菌和毒素移位 免疫机能下降 谷氨酰胺谷氨酰胺池池 补充补充 谷氨酰胺谷氨酰胺 维持免疫细胞维持免疫细胞 功能功能 有效清除有效清除 进入体内进入体内 的细菌的细菌 维持维持/ /修复修复 肠道粘膜屏障肠道粘膜屏障 减少肠道细菌减少肠道细菌 和内毒素和内毒素 进入体内进入体内 减少肌肉减少肌肉 分解代谢分解代谢 改善改善 氮平衡氮平衡 补充谷氨酰胺的作用补充谷氨酰胺的作用 谷胱甘肽合成谷胱甘肽合成 抑制抑制自由基利用自由基利用 度度 ( (抗炎作用）抗炎作用） 危重病与谷氨酰胺危重病与谷氨酰胺 o 健康机体：Gln是非必需氨基酸 o 危重疾病状态下成为条件必需氨基酸 o 危重症状态下，体内Gln水平下降 o 低水平谷氨酰胺与免疫功能降低及病死率相关 o最初有关鱼油可能有益