儿童急性病毒性脑炎

1、儿童急性病毒性脑炎 2001级研究生 赵宇红 1 病原学分析 2 诊断学现状和进展 前言 病毒脑炎（VE）是小儿神经系统感染的常见病。 能造成神经系统感染的病毒有一百多种，而且 随着病毒学研究的进展，又发现了一些新的病 毒或某些病毒新的血清型。这就激励着国内外 广大学者对VE的病原学继续进行深入的研究以 进一步明确V的病原构成及其发展变化，以期 对这一临床上相对急重的疾病进行诊断和治疗 上的指导，并为防治工作提供理论依据。现简 介国内外VE病原学的研究现状。 病毒脑炎的分类 1、急性病毒脑炎 又分成由节肢动物传 播的脑炎和非传播脑炎。 2、感染后脑炎 如麻风腮病毒、水痘病 毒、流感病毒感染后，

2、病程中续发以弥 漫性脑和脊髓脱髓鞘改变为特点的脑炎， 亦称变应性脑炎。（接种后脑炎） 3、慢病毒感染的脑炎和病毒感染造成的 中枢神经系统的慢性退行性变。 一 、 VE的病原分类 能导致人类VE的病毒主要分布在10个科： 1 、 疱疹病毒科 致VE的主要疱疹病毒是：HSV1型、 HSV2型、 CMV、 VZV、 EBV 、HHV6(HHV7在91年被发现)。在美国， HSV1是成人VE的最主要病原（10%-20%），在日本 仅次于乙脑。儿童中发病率是2%-10%，较成人少，但 也是主要病原之一，在散发性脑炎中居首位。一般病 情重、后遗症多、病死率高。HSV2主要感染新生儿。 EB病毒是传染性单核

3、细胞增多症的病原，约5%-7%有 神经系统并发症。EB病毒感染在人群中普遍存在，在 亚洲抗体阳性率为75%，在美国为30%-50%。EB病毒 脑炎一般预后较好。CMV所致的脑炎一般多见于免疫 缺陷病或器官移植的患者，预后凶险。水痘病毒所致 的脑炎多见于婴幼儿，1/1000-10000个水痘患儿中有一 例脑炎发生。临床表现有小脑共济失调、偏瘫、失语、 失明和强直性瞳孔等,而水痘病毒所致的脑膜炎则预后 良好。 2 、小RNA病毒科 主要包括肠道病毒属：脊髓灰质炎病毒、柯萨 奇病毒（COXV）、埃可病毒（ECHOV）、 EV71。可以通过呼吸道、粪口途径传播，在局 部繁殖后入血，侵入中枢神经系统。导

4、致无菌 性脑膜炎、病毒脑炎等神经系统病变。近年来 肠道病毒已上升为儿童急性VE的第一位病原。 ECHOV2、3、4、9、11、16、30型和COXA4、 6、7、9型、B组1-5型是引起无菌性脑膜炎和脑 炎的最常见血清型。夏秋季多发，临床表现多 样,可引起不同的临床综和症,曾在世界各地引起 数次大流行。有人认为夏季脑炎中有15%系 COX病毒引起。 3、披膜病毒科 如西部马脑炎病毒、东部马脑炎病毒、委内瑞 拉马脑炎病毒等，人类普遍易感，儿童得病较 多。临床特点：7、8月份是发病高峰，表现为 起病急、高热、惊撅、昏迷等。但以上病毒在 我国没有。风疹病毒亦属该科，脑炎发病率为 1/5000-600

5、0，学龄儿多发，临床起病急，出疹 2-5天可出现神经系统症状，2%可死亡。 4、黄病毒属 包括乙脑病毒、森林脑炎病毒、圣路易斯脑炎 病毒等。乙脑由蚊子传播，森林脑炎由蜱传播， 这两种脑炎在我国均有流行，尤其是乙脑，曾 是我国VE的主要病原。临床以高热、惊撅、昏 迷、呼衰为主要特点，7-9月发病，广泛流行于 东南亚地区。圣路易斯脑炎病毒人感染后发病 者不超过1-2%，病死率甚低。 5、副粘病毒科 包括腮腺炎病毒、麻疹病毒以及新发现的尼 帕病毒（Nipah Virus）。腮腺炎病儿中1-10% 的病例可并发无菌性脑膜炎，2%并发脑炎。 该病毒可直接侵犯脑组织，脑炎可在腮腺肿 胀的前、中、后发生，预

6、后多数较好。在温 带地区腮腺炎病毒所致的脑膜炎最常见，可 以认为该病毒是儿童VE的最主要病原之一。 麻疹病毒感染并发的中枢神经系统病变较其 他出诊性疾病为多，发病率为1-2%，多发生 于出诊后2-5天,可表现为头痛、惊厥和意识障 碍，症状轻重不等。麻疹病毒还可引起感染 后脑炎，即亚急性硬化性全脑炎。 尼帕病毒性脑炎 1997、1998年在马来西亚养猪工人中发生一种 脑炎，病死率约为40%，1999年命名为尼帕病 毒。 传播途径：呼吸道及与猪的分泌物接触 临床表现：前驱表现、脑膜炎表现、精神症状、 小脑功能障碍、肢体麻痹阵挛、言语障碍、幻 听、幻视等。 诊断：CSF中蛋白和细胞多明显升高；可检测

7、 到该病毒的抗原或抗体；EEG 普遍间歇性慢波； MRI散在的局部脑炎或血管病变，多在胼脂体、 脑桥、小脑茎中部等，对小脑的侵袭是其特点。 灰白质及脑干均可受累。 防治:无特效治疗。旅游者勿接近疫区及携带肉 类回国。 6、正粘病毒科：流感病毒可导致感染后脑 炎、脑膜炎、脑脊髓炎等，近年来成为儿 童VE的主要病原之一。 7、腺病毒科：腺病毒是DNA病毒，可通 过呼吸道和粪口途径传播。血清型中的1、 6、7、12、32型常可导致散发脑炎。 8、弹状病毒科：RNA病毒。其中狂犬病毒 可通过动物咬伤传播而致VE。潜伏期10天- 10年甚至更长，多在20-30天发病，病死率 几达百分之百，在西方国家及农

8、村多见。 9、沙粒病毒科：淋巴细胞性脉络丛脑膜 炎病毒（LCM），可引起急性良性淋巴 细胞脑膜炎，儿童多见。前驱症状类似 上感，颈强是明显特征，预后好，在全 世界各地均有分布，初冬为好发季节 。 10、布尼亚病毒科：加利福尼亚脑炎病毒， 流行于美国，在我国罕见。 11、呼肠弧病毒科：其中轮状病毒可通 过肠道、呼吸道导致脑炎、脑膜炎，婴 幼儿多见。 二、VE病原分布特点 VE的病原谱随着地域、季节、年龄、疫 苗接种与否等因素的不同而有所不同。 国内外学者对其分部特点进行了广泛的 研究和总结。 一 地域特点 VE的很多病原具有明显的地区流行性。 如流行性的虫媒病毒脑炎由虫媒病毒引 起，虫媒的地域局

9、限性就决定了VE的地 域流行特点。虫媒病毒中的西方马脑炎 病、东方马脑炎病毒、圣路易斯脑炎病 毒、加利福尼亚脑炎病毒等在美国常引 起不同范围的流行，是儿童急性VE的重 要病原，而在我国却从未发现。 地域特点 日本脑炎病毒虽在全世界各地匀有发病， 但其主要流行区域集中在我国、日本和 东南亚各地，如印度。蜱传播的森林脑 炎多发生在林区，其他地区罕见。 地域特点 在斯洛文尼亚，1979-1991年间主要病原为中欧 蜱传脑炎，水痘病毒和单纯疱疹病毒紧随其后； 在明尼苏达，1981年之前加利福尼亚脑炎病毒、 麻风腮病毒、水痘病毒是主要病原；在多伦多， 1994-1995年间主要病原是肺炎支原体、单纯疱

10、疹病毒和肠道病毒；在北京,1991-1994年，肠 道病毒占据病原谱首位，其次是腮腺炎病毒、 风疹病毒和单纯疱疹病毒。近年，常州市以单 纯疱疹病毒为主，其次为COXB和腮腺炎病毒； 江西省以单纯疱疹病毒、COX为主要病原；山 东以HSV、COX、腮腺炎病毒为主要病原；在 南京，HSV、乙脑病毒、腮腺炎病毒、肠道病 毒为主要病原。 二 季节特点 大多数虫媒病毒有较严格的季节流行 性。如日本脑炎病毒，主要发生在7-9月； 西方马脑炎病、东方马脑炎病毒、圣路 易斯脑炎病毒的高峰季节也在7、8月； 肠道病毒好发于夏秋季；而腮腺炎病毒、 水痘病毒、流感病毒、麻疹病毒则主要 发生在冬春季。淋巴细胞性脉络丛

11、脑膜 炎病毒（LCM）的好发季节是初冬，而 疱疹病毒则全年散发。 三 年龄特点 儿童较成人易患VE,不同病原在不同的年龄 段有不同的感染机率。HSV1是成人VE的最主 要病原，在儿童却少得多。而HSV2却主要感 染新生儿，在较大儿童或成人极少见。总体来 说，小于2岁的年龄段最易感染VE，血脑屏障 发育不完善是最主要的原因。而14-16岁的较大 儿童患病率最低。1岁以下的小婴儿，主要病 原是肠道病毒和HSV;5-9岁则以腮腺炎病毒、 水痘病毒、腺病毒为主；10岁以上的儿童以水 痘病毒、腮腺炎病毒为主。EB病毒和LCM易 感染大龄儿童。 四 性别特点 一般来说，VE病原对男女性别的感染 率并没有明

12、显差异。但有学者报道，男 孩比女孩更易感（1.3：1）。男孩更易患 腮腺炎病毒和水痘病毒所致的脑炎，而 女孩更易患腺病毒和肺炎支原体所致的 脑炎。 五 疫苗影响 病毒疫苗的广泛接种使VE病原谱发生巨大 变化。由于脊灰和麻疹疫苗在全世界范围内的 广泛使用，现在几乎看不到脊灰病毒脑炎，而 麻疹VE也很少见。日本脑炎在我国曾有广泛流 行，由于疫苗的推广，40年来发病率从15- 20/1000000降到5/1000000，死亡率从50%降到 小于10%。在芬兰，80年代中期之前病原以麻 疹、腮腺炎病毒为主，在82年实行MPR三联疫 苗之后，变为以水痘病毒为主，麻、腮脑炎显 著减少。在国内，腮脑的发病率

13、仍很高，我院 60年代占住院感染比例1%，90年代已上升至 36%，占病原谱的首位。 我国VE病原学现状总结 在我国，儿童 VE主要病原是肠道病毒、腮腺 炎病毒和HSV。肠道病毒中以柯萨奇病毒致病 为主。以前脊髓灰质炎、麻疹、乙脑病毒是儿 童最常见的VE 病原。随着三种病毒疫苗的广 泛接种，脊灰病毒已被消灭，仅有个别接种后 脑炎；麻疹发病率显著降低，脑炎更是少见。 近年已少有乙脑大流行的报道，病例多为散发， 多发生于未接种儿童。腮腺炎脑炎的发病率近 几年有增多趋势，加强麻腮风三联疫苗的接种 是降低发病率的最好办法。在重症脑炎中， HSV还是占首位的病原，但随着高效抗病毒药 物的应用，HSV脑炎

14、的病死率显著降低，预后 明显改善。 病毒性脑炎的诊断 临床确诊病脑要靠：1、临床表现：如发 热、头痛、神志精神改变和神经系统体 征等。2、实验室检查：血液和脑脊液中 的病毒抗原和抗体。3、影像学检查。 一、影像学 1、脑电图（ EEG）：目前EEG对病脑的诊断 价值已被人们公认，阳性率高达84-99%，其异 常程度大致与病情的轻重平行。VE的EEG表现 多为多灶性、弥漫性高幅或低幅慢波。对疱疹 脑炎来说，EEG是一种灵敏的非创性的诊断方 法，阳性率几乎达100%。典型改变是一侧或两 侧颞叶的弥漫性慢波和颞区出现的尖棘波。而 水痘和CMV脑炎多为弥漫性慢波。脑电图临床 应用广泛，但特异性低，只有

15、33%，只能协助 诊断。但对指导治疗和估计预后均有较高价值。 2、CT和MRI 在单纯疱疹病毒脑炎，CT影像显示双颞叶或额 叶有边界模糊的低密度区，可累及灰白质，双 侧多不对称，有50%伴出血，表现为边界模糊 的高密度区，有的可有血肿形成。MRI比CT更 加敏感，其特征改变是T2加权上脑灰质、白质、 脑干的高信号。虫媒病毒脑炎的CT表现为大脑、 冠状放射、脑干和小脑的边界模糊的低密度区； 风疹脑炎为慢性脑膜炎改变，伴脑室周围基底 节和脑干坏死灶。CMV脑炎可见室管膜下、脑 室周围钙化。CT和MRI的优点是能显示定位病 变，但亦缺乏特异性，而且敏感性比EEG要低。 二、脑脊液的传统检查方法 1、

16、脑脊液常规和生化：通常只有轻度 异常或基本正常。一般白细胞多在 1500*106/L以下，50500*106/L居多， 分类以单核细胞为主，蛋白正常或稍高， 糖正常或稍高。脑脊液的变化与病情轻 重并无平行关系。但如在脑脊液中发现 大量红细胞，则提示单疱脑炎可能性大。 2、培养和分离 病毒培养：是一种敏感性和特异性都很高的 实验室方法，是诊断病毒脑炎的“黄金指 标”。但操作复杂，价格昂贵，费时较长， 阳性率低，不能提供早期诊断，在临床上应 用不多。可从脑脊液中分离出的病毒有埃可 病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、 麻疹病毒、风疹病毒、水痘病毒、HSV、腺 病毒等。其中较难分离的是CMV、麻

17、风腮病 毒、水痘病毒；只能在特殊设备下才能分离 的病毒是EBV。尿培养适用于CMV，鼻咽分 泌物可用于分离风疹病毒。 3、免疫学方法：现在使用较多，具有 快速、灵敏性高、特异性高的特点， 能提供早期诊断。 1/ ELISA（酶联免疫吸附法）：用于病 毒鉴定、抗原分析、检测抗体。临床上 广泛应用于检测流行性乙型脑炎、腮腺 炎病毒、HSV、风疹病毒、CMV、EBV、 肠道病毒等的抗体，敏感性和特异性均 好。 2/ 免疫荧光法（FIA）：将免疫血清中的 抗体进行标记，与相应抗原结合，在光镜 下观察其荧光复合物，临床上也很常用。 可检测EBV、CMV、HSV、腺病毒、风疹 病毒、流感病毒、COX病毒等

18、，与病毒分 离的符合率达85%左右，也是一种早期快 速诊断方法。 3/ 放射免疫技术：其特异性和敏感性都 很强，但需要特殊仪器，在大一些的医 院常用。 三、PCR技术 PCR即聚合酶链反应，是一种病毒核酸检测技 术。通过扩增微量的特异病毒DNA来进行。其 操作流程为：目的DNA通过加热变性、退火、 延伸三个过程的不断循环，使微量的病毒DNA 扩增至106个或更多，再应用凝胶电泳等方法来 检测。与病毒培养相比具有快速、灵敏、可靠 的特点，且能提供早期诊断。与组织活检相比， 它是非创性的，且快速易行，几乎具有97%的 敏感性和100%的特异性。 PCR技术 PCR技术应用于病毒脑炎的病原诊断， 始

19、于80年代末。最早报道在85年，用于 检测乙脑；88、89年，用于检测HSE； 90年，用PCR、ELISA、病毒培养三种方 法检测HSV，结果显示PCR方法最为敏 感。用于肠道病毒检测，与病毒培养相 比具有短时高效（2448小时VS 1周）， 高灵敏度、能早期诊断并缩短住院时间 的特点。 PCR技术 91年（LANCET）报道，应用巢式PCR 方法取代单纯PCR查HSV，具有更高的 敏感性，需要的标本量更少。此后又用 于检测VZV、EBV、CMV、肠道病毒， 均取得成功。经对照研究证明，是一种 比病毒分离、组织活检、ELISA更快速、 简单、灵敏、特异的病原学诊断方法。 尤其对HSV、CMV来说，PCR可取代病 毒分离成为诊断的“金指标” PCR技术 更为灵敏的PCR方法多重PCR技术，实现了 一次检测多种病原体的目标。99年Vcoyle等用 病 毒 分 离 、 免 疫 荧 光 法 和 巢 式 多 重 P C R （NMPCR）检测HSV1、HSV2，三种方法的 特异性均为100%，但敏感性以NMPCR为最高。 97年有人在一个单管内用14条引物采用逆转录- 多重PCR方法同时检测脊灰病毒、ECHOV、 COXV、HSV1、HSV2、VZV、CMV、EBV这 8种病毒，共14种血清型，实现了用一个标本