解热镇痛药及非甾体消炎药

1、l解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性， 使发热病人体温下降。 l镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效， 牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。 l抗炎作用：无菌性炎症 。 l本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作 用 。 l抑制花生四烯酸的代谢途径，即抑制脂氧酶 （LOX ）、环氧酶（COX） ，从而阻断前列 腺素（PG）和白三烯（LT）的生物合成。 l前列腺素：扩张毛细血管，组织液渗出，红肿； 刺激痛觉感受器疼痛；致热 l白三烯：使白细胞聚集，产生脓液。 磷脂（细胞膜） 磷脂酶 花生四烯酸(AA) 白三烯 脂氧酶 环氧化酶 COX-1 COX-2 前列腺素G2(PGG2) PGH

2、2 PGI2 PGD2 PGE2 PGF2 血栓素A2(TXA2) 作用位点 作用位点 加剧炎症反应 促进血小板聚集， 形成血栓 导致发热， 及痛觉敏感 l按结构分为三大类按结构分为三大类 l水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎） l苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用） l吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎 ） l水杨酸 ：1838年从植 物柳树中提取，1860 年Kolbe首次合成 。 l有解热、镇痛、消炎、 抗风湿作用，毒副作 用大 ，现仅作为外用 药，治疗一些皮肤病。 COOH OH 成酯修饰成酯修饰 COOH OCCH3 O OH O COOH O OCOCH3 COO NHCO

3、CH3 贝诺酯（扑炎痛） 双水杨酸酯 乙酰水杨酸 l成酰胺修饰成酰胺修饰 CONH2 OH CONH2 OC2H5 水杨酰胺 乙水杨胺 l成盐修饰 COO OCCH3 O AlOC OH O H3CCO O COOH OCCH3 O H2NCH(CH2)4NH2 COOH . COO OH (CH3)3NCH2CH2OH 阿司匹林铝 赖氨匹林 l结构改造结构改造 COOH OH F F COOH OCCH3 O F 1 2 3 4 5 氟苯柳（优司匹林） 氟苯柳（优司匹林） 氟苯柳（优司匹林） 二氟尼柳 二氟尼柳 阿司匹林阿司匹林( (Aspirin) 化学名：化学名：2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧

4、基苯甲酸 COOH OCCH3 O ! 本品长期服用会引起胃肠道出血。 l水解性 COOH OCCH3 O H2O COOH OH CH3COOH + 贮存时应干燥、密闭、低温 l氧化反应（还原性） l水杨酸的合成 OH COOH (CH3CO)2O H2SO47075 OCCH3 COOH O OH NaOH 105 ONa 100180 6kg/cm2 CO2OH COONa H2SO4 150 减压升华 OH COOH l主要杂质主要杂质 l水杨酸 l乙酰水杨酸酐药典规定含量不超过 0.003%（w/w） l检查 l水杨酸：FeClFeCl3 3显色（显色（酚OH紫堇色） l乙酰水杨酸酐

5、：碳酸钠溶液中不溶 COOH OCOCH3 +(CH3CO)2O OCCH3 C O O O C O CH3CO O 2 乙酰水杨酸酐 发展发展 C2H5ONHCCH3 O HONHCCH3 O NHCCH3 O 乙酰苯胺（退热冰） 非那西汀 对乙酰胺基酚 对乙酰胺基酚对乙酰胺基酚 扑热息痛 (Paracetamol ) 化学名：N (4-羟基苯基）-乙酰胺 HONHCCH3 O 有解热镇痛作用 ，无抗炎作用。 l在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水 解产物可氧化。 NHCCH3 O OH H2O NH2 OH O O NH2 O O l鉴别反应鉴别反应: : l水解后，重氮化-偶合反应

6、 NH2 OH NaNO2 HCl N OH NCl OH NN OH OH FeCl3显色：显色：酚OH兰紫色 l与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝 色配位化合物 OH Ac2O HO COCH3 H2NOH . HCl HO HON CH3 OH NHCCH3 O l有磺酸钠结构，具水溶性 ，常制成注射剂 l解热镇痛作用强，长期使用会引起粒细胞减 少，对造血系统毒性大。 N N O H3CCH3 N CH3 CH2SO3Na 安乃近安乃近 主要结构类型：主要结构类型： .3，5-吡唑烷二酮类 .吲哚乙酸类 .邻氨基苯甲酸类（灭酸类） .芳基烷酸类 .1，2-苯并噻嗪类（昔康类） .其他类

7、l在研究吡唑酮类解热镇痛药氨基比林的衍 生物时发现保泰松。 N N O O R 3，5-吡唑烷二酮类化合物3，5位的二碳基增强了4位氢的 酸性，而酸性与抗炎作用相关。 l解热镇痛作用较弱，抗炎作用；另有较强的 排尿酸的作用，治疗关节炎、痛风。 N N O O 1 2 3 5 n-C4H9 l是在研究保泰松的代谢物时发现的 。 N N O O 1 2 3 5 n-C4H9 OH 苯磺保泰松（磺比酮）苯磺保泰松（磺比酮） N N O O 1 2 3 5 H3C O -酮基保泰松酮基保泰松 N N O O S C6H5 O 1.本类药物的抗炎作用与其酸性有关；酸性，抗 炎作用，但排尿酸作用。 2.

8、C4位上的H是必需的。若C4上的H被取代，活性 消失。一般认为吡唑二酮3，5位烯醇化是抗炎活 性必需的。 3.苯环对位引入OH，活性。而4位烃基的位引入 OH，活性消失；位引入酮基，抗炎作用，而 排尿酸作用。 N N R1 O OR2 1 2 3 4 5 l具有抗炎抗风湿作用，毒副作用小。 N N O O 1 2 3 5 n-C4H9 OH 1.水解水解：在酸性条件下，发生水解反应。 N N O O 1 2 3 5 n-C4H9 OH H2O H CH COOH COOH n-C4H9 +HO H N H N NH HO NH2 + HO NH2 NH2 2.重排产物具有芳伯胺，所以可以利用重

9、氮化 偶合橙色。 COOH NHAr l本类药物是在对水杨酸结构改造时得到 的衍生物。水杨酸的OH用-NH-取代，主 要用于风湿、类风湿性关节炎。 COOH NH H3CCH3 甲灭酸 COOH NH Cl COOH NH CF3 COOH NH CH3Cl Cl 氯灭酸（氯芬那酸）氯灭酸（氯芬那酸） 氟灭酸（氟氟灭酸（氟芬芬那酸）那酸） 甲氯灭酸（甲氯芬灭酸）甲氯灭酸（甲氯芬灭酸） l1. 氨基邻位有取代基作用较强。如甲氯 灭酸的作用强于氯灭酸，因为邻位有取 代基，两个苯环不能共平面，更适合与 受体结合。 l2. 两个苯环之间的N原子若以其他电子等 排体置换（eg: -O-、-S-、-CH2

10、-），活性 。 （1）发展概况）发展概况 N H HO H2 CCH COOH NH2 N H HO CH2CH2NH2 代谢 致炎 N O Cl CH3 CH2COOH H3CO N N3 O CH2COOH CH3 H3CO 齐多美辛齐多美辛 吲哚美辛吲哚美辛 F CH2COOH CH3 H S O CH3 舒林酸 F CH2COOH CH3 H CH3S 活性代谢物 N H O C2H5C2H5 CH2COOH 依托度酸 N CH3O COCH CH3 CH2COOH CH 吲哚拉辛 （2）代表药物 化学名：2-甲基-1- （4-氯苯甲酰基）-5-甲氧 基-1H-吲哚-3-乙酸。 作用：

11、高效消炎镇痛 药，比可的松强5倍，比保 泰松强25倍。 副作用：较多，常见 的胃肠道反应，肝脏损害， 造血系统功能障碍 N CH2COOH CH3 C CH3O O Cl 1 2 3 4 5 *吲哚美辛 l水解性：pH28时稳定 N Cl O CH2COOH CH3 H3CO N H Cl CH2COOH CH3 H3CO COOH + N H CH3 CH3 H3CO CO2 _ hv , 兰色棕色 O 贮存：干燥、避光、阴暗处保存。 合成：合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。 CH3O NH2 CH3O NNSO3Na 1.HCl,NaNO2 2.Na2SO3 Zn+HAc CH3

12、O NHNHSO3Na N CH3O NHSO3Na COCl COClCl 25%NaOH N CH3O NH2 COCl N CH3OCH2COOH CH3 COCl CH3COCH2CH2COOH H3PO4,heat ArCHCOOH R Ar=芳环或芳杂环 R=H：芳基乙酸类（如双氯芬酸钠） R=CH3：芳基丙酸类（布洛芬） R=CH2CH3：芳基丁酸类（布替洛芬） Cl Cl H N CH2COONa 2 6 2 1 Cl Cl O CH2COOH N H3C CH3 CH2COOH O 双氯芬酸钠 芬氯酸芬氯酸 萘丁美酮（萘普酮）萘丁美酮（萘普酮） 托美丁托美丁 CH3O CH3

13、 O l抑制环氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和 LT的合成。 l作用：镇痛、消炎、解热作用比Aspirin 和吲哚美辛强。 Cl Cl H N CH2COONa 2 6 2 1 Cl OH Cl NH2 N H Cl Cl ClCH2COCl N O ClCl NaOH CH2COONa NH Cl Cl H3CHCH2C H3C CH COOH CH3 * CCHCOOH CH3 O * 布洛芬布洛芬 酮基布洛芬酮基布洛芬 6 H3CO COOH CH3 * HO CH3 O 萘普生萘普生 COOH CH3 S O 萘普酮（萘丁美酮）萘普酮（萘丁美酮） 舒乐芬舒乐芬 构效关系 l1. S（+）

14、构型，消炎作用强。 l2.芳环上取代基X以间位（F、Cl等吸电子基）取代， 抗炎作用。 l3.疏水性取代基对抗炎作用是重要的。一般位于乙 酸基的对位，它可以是：烷基、芳环、脂环、杂环。 ArCHCOOH R Ar=芳环或芳杂环 X u 用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美 辛等药的患者。是一良好的口服镇痛药。无阿 片样中枢副作用。 CHCH2CH CH3 CH3 COOH CH3 * l酸性 l鉴别反应：异羟肟酸铁反应 CHCH2CH CH3 CH3 COOH CH3 l1）化学名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸 l2）理化性质：显酸性 l3）临床上使用S构型异构体 CH3O CH COO

15、H CH3 l又称昔康类。又称昔康类。 l结构特征结构特征：分子中有磺酰胺基结构，烯醇羟基 显酸性，R为芳杂环（eg：Py）取代时，由于 吸电子效应，H易解离，酸性。 S N O O CH3 OH CONHR l作用特点：作用特点：为环氧酶抑制剂，作用比 Aspirin、萘普生强，长效，副作用小。 S N O O CH3 OH CONH N l具有酸性（分子互变异构） N OHO N H N CH3 S O O N OO N H N CH3 S O O N OO NN H CH3 S O O A B S N O Na O O ClCH2COOCH3 S N O CH2COOCH3 O O CH

16、3ONa S N O O H OH COOCH3 NH2N S N O O CH3 OH COONH N (CH3)2SO4 NaOH S N O O CH3 OH COOCH3 l抑制脂氧酶、环氧酶。 S N O O CH3 OH CONH N S l作用特点：选择性环氧酶-2抑制剂，几 乎无胃肠道反应。 S N O O CH3 OH CONH N S CH3 lCOX-1：广泛分布各种组织中，正常情况下保 持着稳定的水平，各组织产生的PG也保持着相 对恒定的浓度，以保证细胞的正常活性。 COX1组成性酶。 lCOX-2：在机体组织内分布很少，但在风湿性 关节炎病人的滑液中可测到，其基因可因

17、细胞 因子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然表达。 COX2为诱导性酶诱导性酶。 l治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的 疼痛。 N N CF3 CH3 S H2N O O F3CCOOCH3+ H3C COCH3 NaOCH3 CH3OH H3C OH CF3 O H2NHNSO2NH2.HCl EtOH N N CF3 CH3 S H2N O O l用于骨关节炎的治疗。 O CH3 S H2N O O O l能释放NO，舒张胃黏膜血管，对胃无刺 激性。 COO OCOCH3 CH2ONO2 1.阿司匹林的性质和合成，主要杂质如何检查？ 2.阿司匹林衍生物有那些？各有何特点？ 3.扑热息痛的性质和

18、合成，主要杂质如何检查？ 4.非甾体类抗炎药的类型？其代表药物各举12例？ 5.羟布宗的性质？ 6.吲哚美辛的性质？ 7.布洛芬、双氯芬酸钠的合成？ 9.非甾体类抗炎药的作用机制？ 阿司匹林阿司匹林( (Aspirin) 化学名：化学名：2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸 COOH OCCH3 O ! 本品长期服用会引起胃肠道出血。 对乙酰胺基酚对乙酰胺基酚 扑热息痛 (Paracetamol ) 化学名：N (4-羟基苯基）-乙酰胺 HONHCCH3 O 有解热镇痛作用 ，无抗炎作用。 3，5-吡唑烷二酮类化合物3，5位的二碳基增强了4位氢的 酸性，而酸性与抗炎作用相关。 苯磺保泰松（磺比酮）苯磺保泰松（磺比酮） N N O O 1 2 3 5 H3C O -酮基保泰松酮基保泰松 N N O O S C6H5 O l水解性：pH28时稳定 N Cl O CH2COOH CH3 H3CO N H Cl CH2COOH CH3 H3CO COOH + N H CH3 CH3 H3CO CO2 _ hv , 兰色棕色 O 贮存：干燥、避光、阴暗处保存。 合成：合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。 CH3O NH2 CH3O NNSO3Na 1.HCl,NaNO2 2.Na2SO3 Zn+HAc CH3O NHNHSO3Na N CH3O NHSO3Na C