抗生素应用中一些问题

1、抗生素应用中一些问题 抗生素应用中的一些问题抗生素应用中的一些问题 抗生素应用中一些问题 抗生素的合理使用已成为政府、社会、医 药界普遍关注的问题，下面从： （一）国内不合理使用抗生素的严重性与 普遍性； （二）不合理使用抗生素的主要表现； （三）造成不合理应用抗生素的原因分 析； （四）共同关注、促进抗生素的合理应 用。 等几个方面把看到的资料做一个简单的介绍， 提一些肤浅的看法与建议。 抗生素应用中一些问题 抗生素从青霉素问世到新品种的不断涌现， 60多年来已发展成为临床上使用极为广泛的 一大类药物，是预防与治疗感染性疾病不可 或缺的重要武器，为保障人类健康、降低病 死率，作出了卓越贡献。

2、 但是随着抗生素在临床广泛而大量的使 用，也带来了两大主要问题： 细菌耐药性日趋严重； 不良反应显著增多。 因此，大大降低了抗生素的有效性和安全性。 抗生素应用中一些问题 （一）不合理使用抗生素的严重性与（一）不合理使用抗生素的严重性与 普遍性普遍性 细菌耐药性日趋严重细菌耐药性日趋严重 细菌耐药性的产生主要是随着抗 生素在临床广泛而大量地使用，给细菌 带来了选择压力，使细菌运用各种生化 机制，或改变代谢途径或产生钝化、破 坏药物的酶等来适应与对抗药物的作用， 最终选择性地保留了耐药能力强的致病 菌。 抗生素应用中一些问题 最初，1944年就已明确了金葡菌产 生-内酰胺酶是对青霉素耐药的机理。

3、 当时这种耐药菌的产酶水平很低，但随 着青霉素、头孢菌素等广泛而大量的使 用，产酶水平和机率也随之增加。 50年代末在医院分离到的大多数金葡 菌都已产生这种酶，而且这种酶在许多 其它细菌中也被检测到。而当针对耐药 性问题研究开发出了对-内酰胺酶稳定 的新头孢菌素类、碳青霉烯类和单环类 抗生素并广泛用于临床后，又出现了新 的广谱-内酰胺酶。 抗生素应用中一些问题 1983年，首次在德国发现了质粒 介导能水解第三代头孢菌素、单环 类 抗 生 素 的 超 广 谱 - 内 酰 胺 酶 （ESBL），它主要是由院内感染的 革兰氏阴性杆菌等致病菌产生。 近年来，携带有这种超广谱-内 酰胺酶基因的革兰氏阴性

4、杆菌院内 感染株在全世界越来越多。 抗生素应用中一些问题 在国外，从80年代后期到现在，已 获得多种超广谱-内酰胺酶的氨基酸序 列或基因的核苷酸序列。由于携带有超 广谱-内酰胺酶的质粒常较大，其上往 往还有耐氨基糖甙类、四环素类的耐药 基因，造成产酶菌多重耐药，且质粒可 以通过结合、转化、转导等形式进行耐 药扩散，使其它敏感菌变为耐药菌，给 临床治疗带来极大困难。 抗生素应用中一些问题 至今国内外还没有关于消除或灭活这 种携带超广谱-内酰胺酶基因的质粒方 面的研究报道。尽管现在有超广谱-内 酰胺酶的抑制剂，但它只能抑制酶而不 能消除质粒，且不能阻止耐药质粒的传 播，目前已有不少耐-内酰胺类 -

5、内 酰胺酶抑制剂复合物的菌株出现。 抗生素应用中一些问题 铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa, PA）感染是目前各种医院感染中 最广泛、最严重的问题之一，过去10年，铜 绿假单胞菌在美国ICU的感染率已经从4上 升到了18，全球的研究结果显示，多重耐 药的铜绿假单胞菌也已经上升到10以上。 近几年，铜绿假单胞菌在我国也呈上升 趋势，如19981999年全国医院感染监控网 资料中PA感染占第二位（），而1999 2000年却上升到了第一位（）。 抗生素应用中一些问题 2003年国家细菌耐药性监测中心报 道的“不同地区铜绿假单胞菌临床分离 株耐药率比较分析”一文，显示了医院

6、 内抗菌药的使用与耐药株的出现具有明 显的相关性。 抗生素应用中一些问题 最近济南军区解放军总医院报道了1998 年1月2002年12月检出的常见的革兰氏阴性 菌对近20种抗生素的耐药情况，发现耐药性 逐年增加： 肠杆菌科细菌对氨苄西林的耐药率已高达 100%； 第一代头孢菌素耐药率在8095； 第二代头孢菌素在6085； 第三代头孢菌素耐药率也已达4080。 抗生素应用中一些问题 细菌耐药性的日趋严重给感染性疾病的 治疗带来严重危机。一些五、六十年代已被 控制的感染性疾病重又蔓延，至九十年代临 床医生对多重耐药菌引起的感染已感到束手 无策。 细菌与抗生素如此循环的较量，使一 种新抗生素推上临

7、床使用就会出现新的 耐药菌株。而不合理应用甚至滥用加速 了耐药菌株的产生。 事实上，任何一种抗生素的使用，迟早将 伴随细菌耐药性的产生，这是细菌在自然界 生存的一个基本规律。 抗生素应用中一些问题 2. 不良反应显著增多不良反应显著增多 由于不合理应用抗生素使不良反应发生率 明显升高的报道也很多。如近五年全军药品不 良反应监测中心收到的来自全军80多个医疗单 位的不良反应报告中，抗生素的不良反应占近近 一半一半。 北京大学第一医院2002年临床各科报告的 药物不良反应共306例，其中抗菌药121例，占 ，这其中-内酰胺类68例，占56。 WHO早就指出：全球有13的病人不是 死于自然疾病，而是

8、不合理用药。在我国5000 万残疾人中13为听力残疾，其致聋原因 6080为氨基糖甙类抗生素使用不当。 抗生素应用中一些问题 尽管不合理使用抗生素在不同地区、不同 级别的医院情况有所差别，尤其是近几年已 逐渐引起各方面的重视，采取了不少严格的 措施，使不合理用药的状况有所改善，但是 其严重性与普遍性仍不容乐观，不合理用药 的情况仍占相当的比例。 抗生素应用中一些问题 如最近报道，参照流行病学合理应用抗 生素标准划分为合理、基本合理、不合理， 解放军总医院2002年9月至12月部分病房住院 病人使用万古霉素做预防用药79例，其中不 合理用药30例，占37.98%；北京积水潭医院 调查2002年7

9、月至2003年1月期间使用去甲基 万古霉素的住院患者64例，不合理用药21例， 占32.81%。 抗生素应用中一些问题 现在人们已在认真反思中认识到， 细菌耐药性日趋严重细菌耐药性日趋严重及不良反应增不良反应增 多多，与人为的不合理应用密切相关。 唯有高度重视，合理使用，才能有 效遏制与延缓细菌耐药性的产生， 减少不良反应发生率，延长抗生素 使用寿命。 抗生素应用中一些问题 （二）不合理使用抗生素的主要（二）不合理使用抗生素的主要 表现表现 医院抗生素使用率过高、使用品种多、购药医院抗生素使用率过高、使用品种多、购药 金额比例大；金额比例大； 适应症不明确或掌握不严；适应症不明确或掌握不严；

10、掌握用药原则不严格、用药不规范；掌握用药原则不严格、用药不规范； 忽视抗生素或抗菌药之间的相互作用，选择忽视抗生素或抗菌药之间的相互作用，选择 不当的药物联用；不当的药物联用； 选择用药时未认真区别对待不同情况的患者；选择用药时未认真区别对待不同情况的患者； 农、畜牧业与养殖业随意而大量地使用抗生农、畜牧业与养殖业随意而大量地使用抗生 素素。 抗生素应用中一些问题 医院抗生素使用率过高、使用品医院抗生素使用率过高、使用品 种多、种多、 购药金额比例大购药金额比例大 抗菌药物使用率 世 界中 国 WHO美国英国卫生部要求 实际使用率 30 近年调查 结果 20 住院患者使 用率 22 43所医院

11、 18163例患 者使用率 506782 国内调查 结果 （1）使用率高：）使用率高： 抗生素应用中一些问题 而实际上国内不少医院报道的使 用率高于调查的结果，尤其是有些 医院的外科与儿科使用率最高达90 以上，外科中术前、术后的预防 用药达50以上。 抗生素应用中一些问题 选择不同地区、不同大小的医院，使用率选择不同地区、不同大小的医院，使用率 在在90以上的举例以上的举例 医院名称医院名称病历或处方数病历或处方数使用抗菌使用抗菌 药物数药物数 使用率使用率 北京某医 院 405张处方 （2001年34月， 儿科） 379张张93.5 上海某医 院 210例例 （2000年骨科、普外科住院病

12、历） 195例例92.86 （其中预防用药 57.98） 浙江某县 医院 344例例 （1999年112月 儿科住院病历） 330例例95.93 湖南某三 级甲医院 1515例例 （99年8月出院病人） 1294例例85.41（外科 93.06） 抗生素应用中一些问题 最近报道，天坛医院采用回顾性调 查分析，统计2003年7月1日7月31日 部分病房（不包括儿科、合资病房）出 院病例1205例，使用抗菌药物899例， 使用率高达。 抗生素应用中一些问题 （2）使用抗生素、抗菌药品种及购使用抗生素、抗菌药品种及购 药金额药金额 逐年上升逐年上升 品种使用：品种使用： 目前临床应用的抗生素品种多、

13、起点高， 并不断更新、升级。 抗生素与抗菌药使用的品种一般在30 40种左右，有的医院高达七、八十种。 抗生素应用中一些问题 一份对某三甲医院19921999年抗 感染药物使用变化情况调查的报道，抗 感染药物使用品种由53个上升到85个 （已剔除外用、消毒防腐及中草药类抗 感染药）。品种使用增大最多的为头孢头孢 菌素菌素类，由7个增至17个，使用金额从占 全部抗感染药的34.86%增至56.09%。 抗生素应用中一些问题 购药金额购药金额 : 据全国医药经济信息网统计分析： 我国参加该信息网的各家医院抗感染药 物 平均购药金额已占全部药品购药金额的40； u 全国40家综合性大型医院抗感染药金

14、额 占 全部药品金额的三分之一三分之一以上； u 上海2001年前20名药品总金额为80783 万 元，抗感染药占11种46506万元，占。 抗生素应用中一些问题 适应症不明确或掌握不严适应症不明确或掌握不严 （1）不重视或不做病原学诊断或药敏试验： 临床使用抗生素一般有两种方法： 一是根据病原学诊断和药敏试验选用高效敏 感药物； 二是先行经验性治疗。 由于病原学检查及药敏试验需要一定时 间，或有些病人已先前用药等原因不能分离 出病原体，因此即使一般大医院正确使用细 菌培养及药敏试验的也不足20。 抗生素应用中一些问题 例如，最近报道某医院用万古霉素做预防 用药79例，治疗用药34例，共113

15、例，其中仅 13例作了细菌培养，4例作了药敏试验。另有 报道，使用去甲基万古霉素64例，基本也是 凭经验选用，甚至当患者并发非敏感细菌或 真菌感染时，仍继续使用去甲基万古霉素， 造成治疗无效。不少医院尚未进行病原学检 查。这样，经验性治疗往往成为抗感染治疗 的首选或唯一方法。 抗生素应用中一些问题 尤其值得注意的是，已有不少文章报 道，预防性使用抗生素首选万古霉素，如 对一些内科疾病脑梗塞，心梗等年高、体 弱、卧床的患者，为预防肺部感染而频繁 使用多种抗生素，甚至首选万古霉素。 抗生素应用中一些问题 在临床上万古霉素是治疗耐甲氧西林金葡 菌MRSA等严重感染的最后一道防线，但1998 年已发现

16、了耐万古霉素肠球菌（VRE），在美 国从19891993年VRE的发现数量增加20多 倍， VRE占肠球菌总数的23。而且目前已通 过实验证实了VRE的耐药基因可以转移到金黄 色葡球菌上，据测，随着万古霉素使用的增多， MRSA对万古霉素的敏感性已有所下降，耐万 古霉素金葡菌的出现与蔓延也只是时间的问题， 所以不引起注意，将给未来的抗感染治疗带来 极大的威胁。 抗生素应用中一些问题 （2） 把抗生素当成保险药、万能药把抗生素当成保险药、万能药 在社会日常生活中，人们遇有发烧、感 冒、拉肚子等就自己服用抗生素的现象比较 常见。不管是不是细菌感染，也不管是哪种 细菌感染，服用的是哪类抗生素，以为只

17、要 是抗生素就能把病压下去； 在医院，把抗生素当保险药的现象也不 少见。如小儿科急性上呼吸道感染的病原多 数是病毒，尤其是在流感流行期，但上面提 到的浙江某医院的调查报告中，除一例单用 抗病毒药物外，其余均使用了抗菌药，以期 保险。 抗生素应用中一些问题 3.掌握用药原则不严格、用药不规范掌握用药原则不严格、用药不规范 （1）使用抗生素剂量偏大或偏小，疗程过长或）使用抗生素剂量偏大或偏小，疗程过长或 过短：过短： 用药剂量和疗程是根据每个药物的特性， 经过一系列临床前研究与临床试验而被确定 的。 使用剂量偏大、日用药次数增多、疗程 过长，显然会使不良反应加重。还可能破环 人体微生态系统的平衡状

18、态，引起二重感染二重感染。 抗生素应用中一些问题 除非在十分必要时，为控制病情初期使 用较大剂量有效的抗生素，当病情不严重时 应及时减量或常规用药。 抗生素使用剂量过小，疗程过短，或刚 用一、两天就更换品种，不但达不到治疗效 果，还会导致细菌耐药性细菌耐药性的产生。 抗生素应用中一些问题 （2） 给药途径选择不当给药途径选择不当 一般情况下，医院对病情较轻的病人首先 采用口服用药口服用药而不是静脉给药，以减少不良 反应的发生。但这一点在临床上有时常被忽 视。 北京安贞医院分析了2002年82例不良反 应报告，其中发生在静脉给药途径的64例， 占78。远高于口服给药途径的16例占20 。 如果有

19、些注射剂质量不高，更增加了不 良反应发生率。 抗生素应用中一些问题 4.忽视抗生素或抗菌药之间的相互作忽视抗生素或抗菌药之间的相互作 用，选择不当的药物联用用，选择不当的药物联用 在临床治疗中，常常需要联合用药联合用药。但 多药并用会引起药物之间的相互作用，联用 不当则会引发或加重不良反应。 抗生素应用中一些问题 如大剂量的喹诺酮类药物与-受体阻滞剂 合用时，由于喹诺酮类药物对肝细胞色素P450 酶系统具有抑制作用，使-受体阻滞剂代谢 受到影响，血药浓度升高，引发不良反应。 红霉素与四环素能抑制地高辛的代谢， 合用时可引起地高辛血药浓度明显升高，引 起地高辛中毒等等。 抗生素应用中一些问题 北

20、京安贞医院报告的82例药品不良反应 中，合并用药达74例，占。显示合并用药 发生不良反应明显高于单独用药。 据报道，合并用药种类越多，其不良反应 发生率越高。所以切忌随意联合用药，尤应 注意配伍禁忌。 抗生素应用中一些问题 选择用药时未认真区别对待不同选择用药时未认真区别对待不同 情况的情况的 患者患者 通常临床医生会根据患者的年龄、生理、 病理生理和免疫状态选择用药，但也有不少 情况未加区别对待，尤其对老年人感染疾病 的特点关注不够。 抗生素应用中一些问题 老年人生理功能减退，组织器官呈退行性 变化，药物在体内的药代动力学过程也随之 改变，尤其对清除过程清除过程的影响较大。在大多 数情况下，

21、老年患者应用抗生素后药物自体 内清除率减少，致使药物血药浓度较成年人 高。 同时老年人往往患有各种慢性疾病，肝、 肾功能不全，如选用对肝、肾具有毒性作用 的抗生素，极易发生严重不良反应。 抗生素应用中一些问题 有报道，收集并研究了天津市10所医院 1997年12月2000年12月5668例确定为社 区获得性感染的住院病历，发现社区感染的 老年患者居多数，有3061例，占64。随着 我国人口老龄化的到来，在治疗老年人感染 疾病中如何更合理更合理地使用抗生素显得格外重 要。 抗生素应用中一些问题 农、畜牧业与养殖业随意而大量农、畜牧业与养殖业随意而大量 地使用抗生素地使用抗生素 抗生素在农业、畜牧

22、业、养殖业及食品 保鲜、工业制品防霉变等方面早已广泛应 用，但人畜共用抗生素，尤其近年在食用动 物中越来越大量地使用或滥用抗生素，是导 致细菌耐药性迅速增加与蔓延的重要原因之 一。 抗生素应用中一些问题 据报道，我国农业部在19871998年间 共评审并通过三类以上新兽药147种，其中兽 医用抗生素与抗菌药67种，占，而实 际应用的销售额占兽用治疗药物的60以上。 抗生素应用中一些问题 更大量的抗生素是被用作食用动物的饲 料添加剂。据不完全统计，每年用量约为 6000吨吨，其中喹诺酮类占5001000吨吨，除 用作畜用预防与治疗药物外，主要用作促进 动物生长。除此，还有40005000吨吨含有

23、微 量抗生素的菌丝体被用作食用动物的饲料添 加剂。例如有报道，某养鸡场由于农民轻信 超剂量使用抗生素能快速增加动物体重，在 自配鸡饲料中添加了的氯霉素，2公斤饮水 中加了80万单位的青霉素、100万单位的链霉 素，导致了2000只鸡死于抗生素蓄积性中毒。 抗生素应用中一些问题 国家细菌耐药监测中心的研究表明，我国 大肠杆菌对氟喹诺酮类抗生素的耐药率高达 5060，将尽欧美国家耐药率的10倍倍，这 可能与畜牧、水产业大量使用氟喹诺酮类药 物有关。 另有研究显示，使用糖肽类药物治疗如 猪、鸡等家禽感染后，动物粪肠球菌耐药率 明显增高。肠球菌对万古霉素万古霉素耐药，首先是 在动物肠球菌对万古霉素耐药

24、被积累而后形 成的，随后出现人类肠球菌对万古霉素耐药。 抗生素应用中一些问题 耐药的动物细菌，可以通过直接接 触、食物链和污染环境将其耐药性传播 给人类。因此要遏制细菌耐药性的迅速 增加与蔓延，必须合理控制抗生素在农 牧渔业中的应用。 抗生素应用中一些问题 （三）造成不合理应用抗生素的原因（三）造成不合理应用抗生素的原因 分析分析 1.社会因素社会因素 最明显的问题如国内市场上无需处方无需处方可 以随便买到各类抗生素，这就不可避免地会 有一大批病人可以不在医生指导下随意服药。 对人用、畜用、人畜共用抗生素等问题 均未有明确、严格的规定或限制。 抗生素应用中一些问题 2.医生因素医生因素 部分医

25、务人员对各类抗生素的抗菌谱、 抗菌活性、杀菌或抑菌的靶位、药代动力学 性质、副作用以及与其它药物间的相互作用 等等了解不够，往往按照经验与习惯用药。 例如，近10多年来氟喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类抗菌药在 临床上被广泛用于泌尿系统感染与肠炎等， 加上大量用于畜牧、水产业，致使我国大肠 杆菌对氟喹诺酮类的耐药率较高。 抗生素应用中一些问题 但近期对北京某大医院161名临床医生进 行了问卷调查，结果近90的医生仍把氟喹 诺酮类作为泌尿系统感染的首选药物。由于 大肠杆菌是泌尿系统感染的最常见病原菌， 因此首选氟喹诺酮类治疗在我国有一定的风 险。 另外一个情况是国内门诊病人数量大， 医生看病人时间过于简

26、短，难以对患者的身 体状况有全面、系统的了解，用药选择难免 考虑不周。 抗生素应用中一些问题 3.患者因素患者因素 病人服药不遵医嘱的情况并不少见； 把药拿回家后想起来就吃，想不起来就不吃； 开始发病时按医嘱服药，稍好一些就少服或 停药； 服药一、两天不见显效立即自行更换别的药。 此外在患者中也不乏“久病成医”的现 象，到医院就诊只为点名拿药，或根据自己 的诊断自行买药、服药等等。 抗生素应用中一些问题 4.经济或其它因素经济或其它因素 国内制药企业较少具备创制新药的经 济与技术实力，为求得生存与发展，在抗 生素与抗菌药生产品种方面，低水平或同 水平重复的现象十分严重。一个仿制的新 品种出来，

27、立刻几十家药厂相拥而上。 抗生素应用中一些问题 以大环内酯类抗生素的一个品种克拉霉素克拉霉素为 例，一年中仅原料、各种规格的片剂、分散片、 胶囊、颗粒剂等就有几十家药厂生产。该类其它 品种、以及其它各类如-内酰胺类、氟喹诺酮类 等的各品种同样如此。可以想象，这么大量同类、 同品种的抗生素都要走进市场、推销到医院、用 到病人身上，无序的生产与竟争难免对合理应用 抗生素带来负面影响。 抗生素应用中一些问题 (四四)共同关注、促进抗生素的合理应共同关注、促进抗生素的合理应 用用 1. 制定与落实抗生素使用管理规定制定与落实抗生素使用管理规定 在医院合理用药及抗生素使用原则方面， 国内已有许多好的措施

28、与经验，国外也有一 些规定值得学习、参考。如WHO与美国卫 生科学管理中心提出的 合理用药的合理用药的7项生物项生物 医学标准医学标准： 抗生素应用中一些问题 合理用药的合理用药的7 7项生物医学标准：项生物医学标准： （1） 药物正确无误； （2） 用药指征适宜； （3）疗效、安全性、使用价格对病人适宜； （4）剂量、用法、疗程妥当； （5）用药对象适宜（无禁忌症、不良反应）； （6）调配无误（包括提供适宜的用药信息）； （7）患者依从性良好。 另外还有李大魁教授翻 译的抗生素使抗生素使 用原则用原则等可以学习参考。 抗生素应用中一些问题 进一步加强细菌耐药性与不良反应监测力度，进一步加强细菌耐药性与不良反应监测力度， 及时反馈信息，作为从国家政策、专业技术及时反馈信息，作为从国家政策、专业技术 与社会因素等方面提出改进措施的重要依据。与社会因素等方面提出改进措施的重要依据。 应尽快制定国家政策，严格控制在食用动物制定国家政策，严格控制在食用动物 中使用抗生素，尤其应逐步停止使用抗生素中使用抗生素，尤其应逐步停止使用抗生素 作促生长剂，尽快建立国家级的在食源性动作促生长剂，尽快建立国家级的在食源性动 物中使用抗生素的监测系统。物中使用抗生素的监测系统。 抗生素应用中一些问题 4. 大力宣传与增强用药的经济学意识大力宣传与增强用药的经济学意识 药物经济学