结核治疗新进展

1、 结核杆菌引起的慢性传染性疾病； 患病率相当高：717/10万/年(1979);550 /10 万/年(1984,中国);523 /10万/年(1990); 死亡人数最多的传染病,13万/年; 唯一单设病种医院：国家省县 1.城市与农村两极分化； 2.AIDS对肺结核：火上浇油！ 3.耐多药结核菌 -1993年WHO宣布：紧急状态！ 发病率及病死率列传染病第二位；发病率及病死率列传染病第二位； 唯一单设病种的医院。唯一单设病种的医院。 一线药物：异烟肼、利福平、链霉素、吡一线药物：异烟肼、利福平、链霉素、吡 嗪酰胺、乙胺丁醇。嗪酰胺、乙胺丁醇。 二线药物：二线药物：PASPAS、丁胺卡那霉素、

2、氟喹诺酮、丁胺卡那霉素、氟喹诺酮 类、类、TB1TB1、1321TH1321TH。 新药：新药： 吩嗪药：氯苯吩嗪吩嗪药：氯苯吩嗪 结核放线菌结核放线菌N N 氨苄青霉素棒酸氨苄青霉素棒酸 新大环内酯类：新大环内酯类： 硝基咪唑类：硝基咪唑类： 最低抑菌浓度最低抑菌浓度MIC 0.02MIC 0.020.05mg/L0.05mg/L。 19121912年发现，年发现，19521952年证实有抗结核作用，最年证实有抗结核作用，最 适剂量适剂量0.3g/d,0.3g/d,结核性脑膜炎达结核性脑膜炎达0.6 0.6 0.9g/d,0.9g/d, 对细胞内外结核菌均有杀灭作用，为对细胞内外结核菌均有杀

3、灭作用，为“全杀全杀 菌剂菌剂”。 约约5050在肝内乙酰化，黄种人在肝内乙酰化，黄种人8080为快速乙为快速乙 酰化。酰化。T1/2T1/2为为0.50.51.51.5小时，慢速乙酰化小时，慢速乙酰化 T1/2T1/2为为2 23 3小时。小时。 不良反应：不良反应： 末梢神经炎，表现为下肢冷、蚁行感，大剂末梢神经炎，表现为下肢冷、蚁行感，大剂 量时出现，用量时出现，用VitB6,VitB6,但应分开服用。易发生但应分开服用。易发生 在慢性乙酰化者。在慢性乙酰化者。 肝损害：快速乙酰化者更易发生。肝损害：快速乙酰化者更易发生。 中枢神经系统：抑制单胺氧化酶，使组胺蓄中枢神经系统：抑制单胺氧化

4、酶，使组胺蓄 积。表现为兴奋、癫痫发作。所有精神分裂积。表现为兴奋、癫痫发作。所有精神分裂 症、癫痫者慎用。少食鱼类。症、癫痫者慎用。少食鱼类。 1 1、链霉素（、链霉素（SM,SSM,S）：第一种抗结核药，）：第一种抗结核药，MIC MIC 0.50.51.0mg/L1.0mg/L，用量，用量0.750.751.0g/d1.0g/d，对细胞外，对细胞外 结核菌有杀灭作用，为结核菌有杀灭作用，为“半杀菌药半杀菌药”。只在碱。只在碱 性环境中作用性环境中作用( (空洞空洞) )；但脓肿则不宜应用。；但脓肿则不宜应用。 2 2、卡那霉素（、卡那霉素（KM,KKM,K）：作用仅为链霉素的一）：作用仅

5、为链霉素的一 半，半，MIC 2.5MIC 2.510mg/L10mg/L，不良反应多，肾耳毒，不良反应多，肾耳毒 性大，已少用。性大，已少用。 3 3、丁胺卡那霉素（、丁胺卡那霉素（AMKAMK）：对耐链霉素结）：对耐链霉素结 核有效，核有效，MIC 4MIC 48mg/L8mg/L，对非结核分支杆，对非结核分支杆 菌较好。菌较好。 4 4、卷曲霉素（、卷曲霉素（CPMCPM）：作用仅为链霉素的）：作用仅为链霉素的 一半，一半，MIC 1MIC 18mg/L8mg/L。耐药少是其优势。耐药少是其优势。 单向交叉耐药性：单向交叉耐药性：SM-KM-AKM-CPMSM-KM-AKM-CPM 不良

6、反应：肾毒性；耳毒性，儿童慎用；不良反应：肾毒性；耳毒性，儿童慎用； 过敏反应。须肌肉注射，不宜坚持！过敏反应。须肌肉注射，不宜坚持！ 1 1、利福平（、利福平（RFP,RRFP,R）：）：MIC 0.02MIC 0.020.5mg/L,0.5mg/L, 对细胞内外结核菌均有杀灭作用，称对细胞内外结核菌均有杀灭作用，称“全杀全杀 菌剂菌剂”。最适剂量：。最适剂量：8 810mg/kg,10mg/kg,体重体重50kg,50kg,50kg,用量用量0.6g0.6g，qd,qd, 血药峰浓度血药峰浓度12mg/L12mg/L，T1/2T1/2为为2 25 5小时。须空小时。须空 腹应用。单独应用最

7、易产生耐药性。腹应用。单独应用最易产生耐药性。 2 2、利福定（、利福定（RFDRFD）: :体外试验作用较利福平体外试验作用较利福平 强，但临床疗效不如利福平，现应用较少。强，但临床疗效不如利福平，现应用较少。 3 3、利福喷丁（、利福喷丁（RFTRFT）：作用较利福平强）：作用较利福平强2 2 1010倍，对非结核分支杆菌作用最强。半衰期倍，对非结核分支杆菌作用最强。半衰期 长，达长，达8 81212小时，小时，1 12 2次次/ /周，周，600mg600mg。 4 4、利福布丁（、利福布丁（RBTRBT）：作用不如利福平及利）：作用不如利福平及利 福喷丁，半衰期福喷丁，半衰期1616小

8、时，小时，1 12 2次次/ /周。口服周。口服 吸收差，生物利用度吸收差，生物利用度12122020。 5 5、偶氮甲基利福霉素（、偶氮甲基利福霉素（F22F22）：对结核菌作）：对结核菌作 用与利福平相近；对非结核分支杆菌作用较用与利福平相近；对非结核分支杆菌作用较 利福平强，半衰期长，利福平强，半衰期长，20204040小时，小时，1 1次次/ /周。周。 6 6、偶氮哌啶甲基利福霉素（、偶氮哌啶甲基利福霉素（F22QF22Q）：作用比）：作用比 F22F22口服吸收更好。口服吸收更好。 7 7、苯并恶嗪利福霉素：作用较利福平强。、苯并恶嗪利福霉素：作用较利福平强。 8 8、利福霉素、利

9、福霉素SVSV供注射用，供注射用，101020mg/kg/d20mg/kg/d。 该类药物具有以下特点： 血浆半衰期长； 对耐RFP的结核分枝杆菌具有一定的抗 菌作用； 对NTM也有良好的抗菌活性； 对繁殖期和半休眠期结核分枝杆菌均有 抗菌作用 注意事项：注意事项： 1 1、交叉耐药性。、交叉耐药性。 2 2、共同的毒性：胃肠反应、肝毒性、流感综合症。、共同的毒性：胃肠反应、肝毒性、流感综合症。 3 3、类赫氏反应：发热、类赫氏反应：发热, ,病灶扩大病灶扩大, ,发生率发生率1010，早，早 期期1 13m3m。 4 4、肝损害、肝损害 过敏性：用药早期，过敏性：用药早期，SGPTSGPT明

10、显升高；明显升高； 中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！ MIC 12.5mg/L,MIC 12.5mg/L,只在酸性环境中有效；只在酸性环境中有效； 对细胞内结核菌有杀灭作用，为对细胞内结核菌有杀灭作用，为“半杀菌半杀菌 剂剂”，杀菌指数，杀菌指数 0.50.5。 剂量：剂量：202030mg/kg/d,30mg/kg/d,成人成人1.51.52.0g/d,2.0g/d, 间歇用药间歇用药2.02.03.0g/d3.0g/d，须分次服用或顿服。，须分次服用或顿服。 不良反应：不良反应： 1 1、肝脏损害：当、肝脏损害：当2g/d2g/d时出现，比较易发生。时出

11、现，比较易发生。 2 2、关节痛：促进肾小管对尿酸的再吸收，使、关节痛：促进肾小管对尿酸的再吸收，使 血尿酸升高，并用利福平减轻，少食水产品。血尿酸升高，并用利福平减轻，少食水产品。 3 3、胃肠反应：分次应用！、胃肠反应：分次应用！ 4 4、过敏反应：皮肤应避日光。、过敏反应：皮肤应避日光。 抑菌剂，剂量抑菌剂，剂量151525mg/kg/d,25mg/kg/d,成人成人0.750.75 1.0g/d1.0g/d。 主要不良反应：球后视神经炎，与每日剂主要不良反应：球后视神经炎，与每日剂 量有关，包括视力下降、视野缩小。量有关，包括视力下降、视野缩小。 抑菌剂，杀菌指数抑菌剂，杀菌指数 0,

12、 0, 剂量剂量8 812g/d,12g/d,口服口服 或静脉点滴，分两次服用；须与利福平分或静脉点滴，分两次服用；须与利福平分 服，间隔服，间隔6 68 8小时。小时。 不良反应：多见，如胃肠道反应、肝功能不良反应：多见，如胃肠道反应、肝功能 损害、过敏。损害、过敏。 抑菌剂，无延缓生长作用，不能间歇用药。抑菌剂，无延缓生长作用，不能间歇用药。 剂量剂量100100150mg/d,150mg/d,分分2 23 3次服，不能用于次服，不能用于 短化方案。短化方案。 不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、 骨髓抑制，与乙硫异烟胺骨髓抑制，与乙硫异烟胺(131

13、4(1314TH TH) )有单向耐 有单向耐 药性。药性。 均为抑菌剂，均为抑菌剂，MIC 0.6MIC 0.62.5mg/L2.5mg/L，剂量，剂量1010 15mg/kg/d15mg/kg/d，一般成人，一般成人0.75g/d,0.75g/d,分分2 23 3次服用。次服用。 主要用于复治病人。主要用于复治病人。 不良反应：多见，胃肠道反应不良反应：多见，胃肠道反应50507070、肝、肝 损害损害20203030、神经系统损害。、神经系统损害。 二级抗结核药物！二级抗结核药物！ 1 1、氧氟沙星：、氧氟沙星：MIC 1mg/L 0.3MIC 1mg/L 0.30.6g/d0.6g/d

14、。 2 2、环丙沙星：、环丙沙星：MIC 1mg/L 1.5g/dMIC 1mg/L 1.5g/d，口服吸收差。，口服吸收差。 有报道与利福平合用有拮抗作用，但在以后的研究有报道与利福平合用有拮抗作用，但在以后的研究 中未发现拮抗，现认为：所有氟喹诺酮类药物与利中未发现拮抗，现认为：所有氟喹诺酮类药物与利 福平有协同或无关作用。福平有协同或无关作用。 3 3、左氧氟沙星：较氧氟沙星强，理论上、左氧氟沙星：较氧氟沙星强，理论上MIC MIC 0.5mg/L,0.5mg/L,口服易吸收口服易吸收 0.30.30.4g/d0.4g/d。 4 4 、加替沙星、加替沙星: : 5 5 、莫西沙星、莫西沙

15、星: : 新型氟喹诺酮类药物 加替沙星(gatifloxacin，GAFX)： 口服400 mg后Cmax值达434 gml，肺泡上皮表面衬 液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为298， 6195和30 gml。血浆半减期长达14 h， 该药MPC 值为1gml，表明其选择出耐药突变菌株的可 能性也很小 。 MIC值较LVFX低4倍，对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌 活性也优于LVFX，若以4gml的浓度其对快速增殖期菌 群的杀菌活性与INH 相仿， 并可明显增加INH 的杀菌作用，然而，RFP则抑制GAFX 的活性。 对于静止期的抗菌效果较弱 新型氟喹诺酮类药物 莫西沙星(moxiflox

16、acin，MXFX)： 与INH 相仿，其抗结核分枝杆菌的MIC值为 012505gml，对耐药菌株的MIC值为 2 4gml；MXFX对快速增殖期结核分枝杆菌 的抗菌活性优于左氧氟沙星，而对静止期的抗菌 效果略低。 口服400 mg后Cmax值达342gml，肺泡上 皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度 分别为59，541和20 gml； 该药MPC值为12gml，AUCMPC值高达 327，显示MXFX选择出耐药突变菌株的可能性 很小 含有加替沙星或莫西沙星的治疗方案明显比 标准治疗方案或含氧氟沙星的治疗方案更 有效。如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可 将标准的六个月治疗方案缩短至四个月

17、. 加替沙星: 莫西沙星: 氯苯吩嗪：氯苯吩嗪：MIC 0.5mg/LMIC 0.5mg/L，0.3g/d0.3g/d，对结核，对结核 杆菌及非结核分支杆菌均有效。杆菌及非结核分支杆菌均有效。 不良反应多。不良反应多。 与与-内酰胺酶抑制剂合用时可能有内酰胺酶抑制剂合用时可能有 效，如氨苄青霉素棒酸。效，如氨苄青霉素棒酸。 罗红霉素罗红霉素 克拉霉素克拉霉素 阿奇霉素阿奇霉素 对结核杆菌及非结核分支杆菌均有效，对结核杆菌及非结核分支杆菌均有效， 是治疗是治疗MACMAC的基本药物。的基本药物。 新型大环内酯类药物 克拉霉素(clarithromycin，CTM) 脂溶性好，易透过分枝杆菌的脂质

18、层，组 织细胞内浓度高，口服400 mg后Cmax为 2 gml，血半衰期为47 h。肺组织中 的浓度为血清浓度的10倍，细胞内浓度为 细胞外的9倍； 抗敏感结核分枝杆菌菌株的MIC值为 025 20 gml 新型大环内酯类药物 阿齐霉素(azithromycin，ATM) 对结核分枝杆菌的抗菌活性较弱，MIC值 为128 gml 早期早期 联用联用 规律规律 适量适量 全程全程 两种以上药物联合应用，单独用药治疗是 错误的。 一般认为： 10*6条结核菌可能耐1种抗结核药； 10*12条结核菌可能耐2种抗结核药； 10*18条结核菌可能耐3种抗结核药。 联用的主要目的：减少耐药 尤其是在巩固

19、期。尤其是在巩固期。 用法：用法： 强化期：头强化期：头2 23 3个月个月 qd;qd; 巩固期：后巩固期：后4 46 6个月个月 qodqod。 -用药不规律是治疗失败的主要原因用药不规律是治疗失败的主要原因! ! 适量：按国人体重给予量；适量：按国人体重给予量； 全程：标准方案全程：标准方案 12121818个月，短程化疗个月，短程化疗 6 69 9个月。个月。 INH+RFP INH+RFP 为短期化疗方案为短期化疗方案 INH+SM+PAS INH+SM+PAS 为标准方案为标准方案 两阶段治疗；两阶段治疗； 顿服；顿服； 间歇用药；间歇用药； 不住院治疗；不住院治疗； 督导化疗。督

20、导化疗。 强化阶段：强化阶段：2 23 3个月，每日给药，多联合个月，每日给药，多联合 用用3 3种以上药物。种以上药物。 巩固阶段：剩余时间，可间歇用药，巩固阶段：剩余时间，可间歇用药，2 23 3 种药物。种药物。 将每日剂量一次服用，达到高的血峰浓将每日剂量一次服用，达到高的血峰浓 度，可提高疗效。度，可提高疗效。 抗生素后效应：药物与细菌接触一段时抗生素后效应：药物与细菌接触一段时 间，在药物降至间，在药物降至MIC以下时，细菌在较长时以下时，细菌在较长时 间内不再繁殖。间内不再繁殖。 延缓生长期延缓生长期2 21010天，隔日一次或每周天，隔日一次或每周 两次，疗效同每日一次两次，疗

21、效同每日一次. .胃肠不良反应也较大！胃肠不良反应也较大！ 指轻症结核病的药物治疗指轻症结核病的药物治疗 1,疗效疗效 ? 2,复发率复发率 ? 3,传染性传染性? 不规律用药是治疗失败的主要原因不规律用药是治疗失败的主要原因 全程督导短程化疗（全程督导短程化疗（directly observed treatment short-course, DOTS) （一）、标准化疗：（一）、标准化疗： 3SHP/15HP3SHP/15HP 2SHE/10H2E2 2SHE/10H2E2 （二）、短程化疗：（二）、短程化疗： 1 1、WHO1991WHO1991年：年： 初治涂阳初治涂阳2 2HRHRZ

22、S(E)/4ZS(E)/4HRHR 2HRZS(E)/4H3R3 2HRZS(E)/4H3R3 2 2、中国、中国19911991年：年： 初治涂阳初治涂阳2HRZS(or E)/4HR2HRZS(or E)/4HR 每日每日 全程隔日全程隔日 初治涂阴初治涂阴 2 2HRHRZ(s or E)/4Z(s or E)/4HRHR 2HRZ(S or E)/4H3R3 2HRZ(S or E)/4H3R3 （三）、复治的定义：（三）、复治的定义： 1 1、初治失败；、初治失败； 2 2、规则用药满疗程后菌又复阳；、规则用药满疗程后菌又复阳； 3 3、不规律化疗超过、不规律化疗超过1 1个月；个月

23、； 4 4、慢性带菌者。、慢性带菌者。 强化强化3 3个月个月/ /巩固巩固5 5个月个月 3HRZE(S)/5HRE3HRZE(S)/5HRE /5H3R3E3 /5H3R3E3 3H3R3Z3S3/5H3R3E33H3R3Z3S3/5H3R3E3 - -耐多药肺结核的治疗：耐多药肺结核的治疗： 对对INHINH和和RFPRFP两种以上药物耐药叫两种以上药物耐药叫 MDR-TBMDR-TB，必须做药敏测定。，必须做药敏测定。 发生率发生率17.1%17.1% 2000年流行病学抽样调查结果表明，结核 菌耐药率为27.8%，耐多药率为10.7%；而 且，可能出现的结核病与艾滋病的双重感 染流行

24、，将加重我国结核病疫情，增加结 核病工作的难度。 主张采用每日用药，疗程要延长至主张采用每日用药，疗程要延长至21个个 月为宜，月为宜，WHO一线药物中，除一线药物中，除INH和和RFP 已耐药外，仍可根据敏感情况选用已耐药外，仍可根据敏感情况选用 SM： 耐耐SM病例可能也减少。病例可能也减少。 PZA：多在标准短程化疗方案强化期应用多在标准短程化疗方案强化期应用, 故对该药可能耐药频率低，国际上治疗故对该药可能耐药频率低，国际上治疗 MDRTB化疗方案中常使用它。化疗方案中常使用它。 EMB：抗菌作用与抗菌作用与SM相近，结核菌对其耐相近，结核菌对其耐 药药 频率低。频率低。 左氧氟沙星左

25、氧氟沙星: 莫西沙星莫西沙星 耐药肺结核治疗耐药肺结核治疗: 二线药物二线药物 1. 氨基糖苷类氨基糖苷类: 阿米卡星（阿米卡星（AMK） 卷曲霉素等卷曲霉素等 2. 2. 硫胺类：硫胺类： 乙硫异烟胺（乙硫异烟胺（1314TH 丙硫异烟胺丙硫异烟胺 耐药肺结核治疗耐药肺结核治疗: 二线药物二线药物 4. 4. 环丝氨酸环丝氨酸 对神经系统毒性大，应用范围受对神经系统毒性大，应用范围受 到限制。到限制。 5. 5. 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 为抑菌药，用于预防其它药物产为抑菌药，用于预防其它药物产 生耐药性。生耐药性。 耐药肺结核治疗耐药肺结核治疗: 二线药物二线药物 6. 6. 利福布丁

26、（利福布丁（RBT： 耐耐RFP菌株中部分对它仍敏感菌株中部分对它仍敏感 7. 7. 异烟肼对氨基水杨酸盐（帕星异烟肼对氨基水杨酸盐（帕星 肼，肼， PSNZ）： 耐耐INH菌株中，部分对它敏感，国菌株中，部分对它敏感，国 内常用于治疗内常用于治疗 MDR TB。 耐药肺结核治疗耐药肺结核治疗 供选药物顺序：HRZES KCTOP(CS) WHO推荐的推荐的MDRTR方案方案 强化期使用强化期使用 AMK（或或CPM）THPZAOFLX 联合联合至少三个月至少三个月 巩固期使用巩固期使用THOFLX联合联合 巩固期至少巩固期至少18个月，总疗程个月，总疗程21个月以上。个月以上。 已获得了药敏

27、试验结果，可在上述药物已获得了药敏试验结果，可在上述药物 的基础上调整，保证敏感药物在的基础上调整，保证敏感药物在3种以上。种以上。 分支杆菌属内，除结核分支杆菌和麻分支杆菌属内，除结核分支杆菌和麻 风分支杆菌以外，统称为非结核分支杆菌风分支杆菌以外，统称为非结核分支杆菌 （Nontuberculous Mycobacteria,NTMNontuberculous Mycobacteria,NTM）。）。 特点：特点： 1 1、自然界分布广泛，为条件致病菌；其中艾滋病、自然界分布广泛，为条件致病菌；其中艾滋病 对对NTMNTM影响最大；感染率很高，南发地区影响最大；感染率很高，南发地区4040

28、左右，左右， 北方低北方低 1.91.9；但患病率并不高。；但患病率并不高。 2 2、水和土壤是重要的传播途径，尚未证实人人、水和土壤是重要的传播途径，尚未证实人人 传播。传播。 3 3、分六种类型，以鸟复合分支杆菌（、分六种类型，以鸟复合分支杆菌（MACMAC）多见，）多见， 基本可分快速生长菌和慢速生长菌。基本可分快速生长菌和慢速生长菌。 4 4、病理改变及临床表现同结核病，但一般较轻，、病理改变及临床表现同结核病，但一般较轻， 主要侵犯肺、淋巴结、皮肤。主要侵犯肺、淋巴结、皮肤。 5 5、诊断困难：依靠细菌培养；自然界分布广、诊断困难：依靠细菌培养；自然界分布广 泛，皮试有交叉反应。靠病理！泛，皮试有交叉反应。靠病理！ 治疗：治疗： 基本同结核病，但耐药多，可用的药有：基本同结核病，但耐药多，可用的药有： 利福布丁、利福喷丁利福布丁、利福喷丁 丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素 新大环内酯类：罗红霉素、阿奇霉素新大环内酯类：罗红霉素、阿奇霉素 氟喹诺酮类：疗程长，氟喹诺酮类：疗程长，18182424个月个月 泰能：仅对快速生长的泰能：仅对快速生长的NTMNTM有效。有效。 快速生长菌特点更象一般细菌，对抗生素敏快速生长菌特点更象一般细菌，对抗生素敏 感，对抗结核药物不太敏感！感，对抗结核药物不太敏感！ 但异烟肼、但异烟肼、PASPAS、吡嗪酰胺敏感性差！、吡嗪酰胺