医学微生物学：细菌耐药性

1、细菌耐药性细菌耐药性 怎样杀死侵入人体的病原菌？怎样杀死侵入人体的病原菌？ 欧立希欧立希（ Paul Ehrlich 1854-1915）提出提出“神奇神奇 的子弹的子弹”的构想，即杀死侵入体内的病原菌的构想，即杀死侵入体内的病原菌 而不伤害人体组织。而不伤害人体组织。 1909年，欧立希发明年，欧立希发明 了了“ 606 ”，能杀死梅毒螺旋体而不伤及人，能杀死梅毒螺旋体而不伤及人 体，开创了化学疗法。体，开创了化学疗法。 1928年，英国人年，英国人Alexander Fleming (1881-1955) 在培养金黄色葡萄球菌时，培养基不幸被一个绿在培养金黄色葡萄球菌时，培养基不幸被一个绿

2、 色霉菌污染，他刚想扔掉平皿，却被培养基上一色霉菌污染，他刚想扔掉平皿，却被培养基上一 个奇特的现象所吸引。个奇特的现象所吸引。 霉菌霉菌 抑菌圈抑菌圈 金葡菌金葡菌 1928年发现了青霉素年发现了青霉素 （Penicillin） 1940年，弗劳里年，弗劳里 (Florey) 采用采用X射线突变方法，射线突变方法， 筛选出高产量的青霉菌，建立了工业发酵生产，筛选出高产量的青霉菌，建立了工业发酵生产， 提取、纯化获得大量的青霉素。提取、纯化获得大量的青霉素。 1941年，青霉素正式用于临床，细菌感染性疾年，青霉素正式用于临床，细菌感染性疾 病的治疗从此进入了抗生素时代。病的治疗从此进入了抗生素

3、时代。 弗莱明和弗劳里获得诺贝尔医学与生理学奖。弗莱明和弗劳里获得诺贝尔医学与生理学奖。 抗生素抗生素（antibiotic agents） 由微生物产生的由微生物产生的 杀灭或抑制其它病原微生物杀灭或抑制其它病原微生物 分子量小分子量小 低浓度能发挥其生物活性低浓度能发挥其生物活性 抗菌药物的种类抗菌药物的种类 （一）按抗菌药物化学结构和性质分类（一）按抗菌药物化学结构和性质分类 1 1. .-内酰胺类内酰胺类（-lactam） 青霉素类、头孢菌素类，等青霉素类、头孢菌素类，等 2 2. .大环内酯类大环内酯类（macrolides） 红霉素、螺旋霉素等。红霉素、螺旋霉素等。 3 3. .氨

4、基糖苷类氨基糖苷类（aminoglycosides） 链霉素、庆大霉素链霉素、庆大霉素 4 4. .四环素类四环素类（tetracycline） 四环素、强力霉素等四环素、强力霉素等 5 5. .氯霉素类氯霉素类（chloramphenic） 包括氯霉素、甲砜霉素包括氯霉素、甲砜霉素 6 6. .化学合成的抗菌药物化学合成的抗菌药物 磺胺类：磺胺嘧啶磺胺类：磺胺嘧啶（SD） 复方新诺明复方新诺明（SMZco）等等 喹诺酮类：氟哌酸、环丙沙星，等喹诺酮类：氟哌酸、环丙沙星，等 7 7. .其他其他 抗结核药物：利福平、异烟肼，等抗结核药物：利福平、异烟肼，等 多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素，

5、等多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素，等 （二）按生物来源分类（二）按生物来源分类 1 1. .细菌产生的抗生素细菌产生的抗生素 多粘菌素、杆菌肽多粘菌素、杆菌肽 2 2. .真菌产生的抗生素真菌产生的抗生素 青霉素、头孢菌素，等青霉素、头孢菌素，等 3 3. .放线菌产生的抗生素放线菌产生的抗生素 抗生素的主要来源抗生素的主要来源 链霉菌、小单孢菌：链霉素、链霉菌、小单孢菌：链霉素、 四环素、红霉素，等四环素、红霉素，等 1.1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 2.2.影响细胞膜通透性影响细胞膜通透性 3.3.抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 4.4.抑制核酸合成抑制核酸合成 抗菌药物的作

6、用机制抗菌药物的作用机制 抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位 喹诺酮类喹诺酮类林可霉素类林可霉素类 氨基糖苷类氨基糖苷类 酮康唑酮康唑环丝氨酸环丝氨酸 利福平利福平红霉素红霉素制霉菌素制霉菌素杆菌肽杆菌肽 甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶四环素类四环素类两性霉素两性霉素B B万古霉素万古霉素 磺胺药磺胺药氯霉素氯霉素多粘菌素类多粘菌素类-内酰胺类内酰胺类 核酸合成核酸合成细胞蛋白合成细胞蛋白合成细胞膜渗透性细胞膜渗透性细胞壁细胞壁 细菌的耐药性细菌的耐药性 细菌耐药性细菌耐药性（drug resistance） 亦称抗药性亦称抗药性 细菌对某抗菌药物的相对抵抗性细菌对某抗菌药物的相对抵抗性

7、细菌对药物敏感性降低或消失细菌对药物敏感性降低或消失 耐药性的程度耐药性的程度 用某药物对细菌的最小抑菌浓度用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC） 表示。表示。 药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑 菌浓度称为敏感，反之称为耐药。菌浓度称为敏感，反之称为耐药。 细菌耐药性严重性细菌耐药性严重性 耐药的速度越来越快；耐药的速度越来越快； 耐药的程度越来越重；耐药的程度越来越重； 耐药的细菌越来越多；耐药的细菌越来越多； 细菌耐药谱越来越广细菌耐药谱越来越广 ； 耐药的几率越来越高。耐药的几率越来越高。 已成为一个全球性亟待解决问题，世界卫已成为一个全球性亟待解决问

8、题，世界卫 生组织建议各国加强细菌耐药性监测，严格执生组织建议各国加强细菌耐药性监测，严格执 行预防和控制措施行预防和控制措施 细菌耐药性细菌耐药性 的类型的类型 固有耐药性固有耐药性 获得耐药性获得耐药性 染色体突变染色体突变 （自发随机突变）（自发随机突变） 可传递的可传递的 耐药性耐药性 R R质粒转移质粒转移 转座子介导转座子介导 整合子介导整合子介导 细菌耐药性的类型与机制细菌耐药性的类型与机制 ( ( 一一 ) ) 固 有 耐 药固 有 耐 药 （ i n t r i n s i c resistance） 固有耐药性指细菌对某些抗菌药固有耐药性指细菌对某些抗菌药 物的天然不敏感，

9、亦称为天然耐物的天然不敏感，亦称为天然耐 药性细菌。药性细菌。 细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制 特点：特点： 源于细菌本身染色体上的耐药基因源于细菌本身染色体上的耐药基因, ,是染色体介导的是染色体介导的 耐药性，是细菌遗传基因耐药性，是细菌遗传基因DNADNA自发变化的结果。自发变化的结果。 具有典型的种属特异性，可以代代相传，可以预测。具有典型的种属特异性，可以代代相传，可以预测。 耐药性比较稳定，一般对耐药性比较稳定，一般对1 12 2 种相类似药物耐药。种相类似药物耐药。 耐药性产生与消失与药物接触无关，自然界中这类耐药性产生与消失与药物接触无关，自然界中这类 耐药菌占次要地

10、位。耐药菌占次要地位。 （二）获得耐药（二）获得耐药（acquired resistance） 1 1. .获得耐药性概念获得耐药性概念 获得耐药性指原先对药物敏感的细获得耐药性指原先对药物敏感的细 菌群体中出现了对抗菌药物的耐药菌群体中出现了对抗菌药物的耐药 性，这是获得耐药性与固有耐药性性，这是获得耐药性与固有耐药性 的重要区别。的重要区别。 获得耐药性是细菌因多种因素使其获得耐药性是细菌因多种因素使其 DNADNA改变导致细菌获得耐药性表型。改变导致细菌获得耐药性表型。 耐药基因来源于耐药基因来源于： 基因突变、获得新基因。基因突变、获得新基因。 作用方式：作用方式：为接合、转导或转化。

11、为接合、转导或转化。 发生于：发生于：染色体染色体DNADNA、质粒、转座子等、质粒、转座子等 结构基因，也可发生于某些调节基因结构基因，也可发生于某些调节基因 三个影响因素：三个影响因素：药物使用的剂量、细菌耐药物使用的剂量、细菌耐 药的自发突变率、耐药基因的转移药的自发突变率、耐药基因的转移 状况状况 ( (1 1) )染色体突变：染色体突变： 所有的细菌群体都会经常发生自发的所有的细菌群体都会经常发生自发的 随机突变，只是频率很低，其中有些突变随机突变，只是频率很低，其中有些突变 可赋予细菌耐药性。可赋予细菌耐药性。 ( (2 2) )可传递的耐药性（耐药基因转移）可传递的耐药性（耐药基

12、因转移） 接合、转导、转化接合、转导、转化 耐药基因依靠质粒、转座子、整合子等耐药基因依靠质粒、转座子、整合子等 可移动的遗传元件介导下进行转移并传播。可移动的遗传元件介导下进行转移并传播。 2 2. .获得耐药性基因突变类型获得耐药性基因突变类型 细菌耐药的遗传物质细菌耐药的遗传物质 染色体染色体 利福平耐药利福平耐药 耐药质粒（耐药质粒（R质粒）质粒） 编码水解或修饰药物分子的酶编码水解或修饰药物分子的酶 -内酰胺酶、氯霉素乙酰转移酶内酰胺酶、氯霉素乙酰转移酶（CAT）、）、 乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶等乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶等 转座子转座子（transposon，Tn） 耐药转座

13、子：耐药转座子： 转座酶转座酶（transposase）基因；基因； 转座酶抑制基因；转座酶抑制基因； 耐药基因耐药基因 在在G G+ +和和G G- -细菌中广泛存在耐药质粒，质粒介导细菌中广泛存在耐药质粒，质粒介导 的耐药性传播在临床上最常见。的耐药性传播在临床上最常见。 耐药质粒具有自我复制、传递和遗传交换能力。耐药质粒具有自我复制、传递和遗传交换能力。 可稳定传递给后代，能在不同细菌间转移。一可稳定传递给后代，能在不同细菌间转移。一 种质粒可带数种耐药性基因群种质粒可带数种耐药性基因群, ,通过细菌间接合、通过细菌间接合、 转导和转化作用而将耐药质粒转移到细菌群中。转导和转化作用而将耐

14、药质粒转移到细菌群中。 耐药耐药R R质粒的转移质粒的转移 质粒能编码多种酶质粒能编码多种酶, ,对多数抗生素进行对多数抗生素进行 生化修饰而使之钝化。生化修饰而使之钝化。 质粒传播耐药性受宿主范围限制质粒传播耐药性受宿主范围限制, ,尚未尚未 发现可在发现可在G G+ +和和G G- -菌中都能复制的质粒。菌中都能复制的质粒。 耐药耐药R R质粒的转移质粒的转移 转座子转座子(transposon(transposon，Tn) Tn) 比质粒更小的比质粒更小的DNADNA片段。片段。 转座子又名跳跃基因它可以在染色体中跳跃移动，转座子又名跳跃基因它可以在染色体中跳跃移动， 能够随意地插入或跃

15、出其它能够随意地插入或跃出其它DNADNA分子，实现细分子，实现细 菌间的基因转移或交换，使结构基因的产物大量菌间的基因转移或交换，使结构基因的产物大量 增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。 转座子介导的耐药性转座子介导的耐药性 转座子不能进行自身复制，必须依赖于细转座子不能进行自身复制，必须依赖于细 菌的染色体、噬菌体或质粒中而得以复制菌的染色体、噬菌体或质粒中而得以复制 和繁殖。和繁殖。 转座子的宿主范围广，是耐药性传播的另转座子的宿主范围广，是耐药性传播的另 一重要原因。一重要原因。 转座子介导的耐药性转座子介导的耐药性 整合子是移动性整合子是

16、移动性DNADNA序列，它可捕获外源基因并序列，它可捕获外源基因并 使之转变为功能性基因的表达单位。使之转变为功能性基因的表达单位。 整合子在同一类整合子上可携带不同的耐药基因整合子在同一类整合子上可携带不同的耐药基因 盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上。盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上。 整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起到了至关整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起到了至关 重要的作用。重要的作用。 整合子整合子 (integron)(integron) 细菌耐药的生化机制包括：细菌耐药的生化机制包括： 钝化酶的产生钝化酶的产生 药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变 抗菌药物

17、的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制主动外排机制 细菌自身代谢状态改变等细菌自身代谢状态改变等 细菌细菌 耐药耐药 性的性的 生化生化 机制机制 改变药物作用靶位改变药物作用靶位 （细菌改变胞膜通透性或药物靶点结构）（细菌改变胞膜通透性或药物靶点结构） 改变细菌胞壁的通透性改变细菌胞壁的通透性 （如形成生物被膜产生渗透障碍或改便通透性）（如形成生物被膜产生渗透障碍或改便通透性） 主动外排机制与细菌分泌系统结构与功能的改变主动外排机制与细菌分泌系统结构与功能的改变 （如外膜上的药物主动外排系统与细菌的多重耐药性相关）（如外膜上的药物主动外排系统与细菌的多重耐药性相关） 产生钝化酶产生钝化酶

18、 内酰胺酶（如对青霉素类、头孢霉素类耐药）内酰胺酶（如对青霉素类、头孢霉素类耐药） 氨基糖苷类钝化酶（如对链、卡那、庆大霉素耐药）氨基糖苷类钝化酶（如对链、卡那、庆大霉素耐药） 氯霉素乙酰转化酶（如对氯霉素、甲砜霉素耐药）氯霉素乙酰转化酶（如对氯霉素、甲砜霉素耐药） 甲基化酶（如对磺胺类药物耐药）甲基化酶（如对磺胺类药物耐药） 红霉素酯化酶红霉素酯化酶 细菌耐药性的生化机制示意图细菌耐药性的生化机制示意图 药物活化药物活化 药物靶位药物靶位 药物药物 进入进入 药物钝化药物钝化 药物去毒药物去毒 发挥作用发挥作用 药物外排药物外排 药物进药物进 入障碍入障碍 药物效应药物效应 药物靶位结药物靶

19、位结 构功能改变构功能改变 细菌的分泌系统细菌的分泌系统 药物外排药物外排 药物代谢药物代谢 失活失活 药物药物 活化活化 （一）产生钝化酶使抗菌药物失效（一）产生钝化酶使抗菌药物失效 钝化酶钝化酶（modified enzyme） 耐药菌株产生耐药菌株产生 有破坏或灭活抗菌药物的酶类有破坏或灭活抗菌药物的酶类 通过水解或修饰破坏抗生素的结构，通过水解或修饰破坏抗生素的结构， 使其失去活性使其失去活性 （1 1）钝化酶的产生）钝化酶的产生 钝化酶钝化酶(modified enzyme)(modified enzyme)指一类由耐药菌株产生、具指一类由耐药菌株产生、具 有破坏或灭活抗菌药物活性的

20、某种酶，它通过水解或有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或 修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性, ,如分解青如分解青 霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。 重要的钝化酶有以下几种：重要的钝化酶有以下几种： 内酰胺酶内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰基转移酶氯霉素乙酰基转移酶 红霉素酯化酶红霉素酯化酶 甲基化酶甲基化酶 1 1） 内酰胺酶内酰胺酶 ( ( lactamaselactamase) ) 对青霉素类和头孢菌素类耐药的菌株可产生对青霉素类和头孢菌素类耐药的菌株可产生 -内酰胺酶内

21、酰胺酶, ,该酶能特异性的使酰胺键断裂，打开该酶能特异性的使酰胺键断裂，打开 药物分子结构中的药物分子结构中的-内酰胺环，使其完全失去抗内酰胺环，使其完全失去抗 菌活性，故称灭活酶菌活性，故称灭活酶 (inactivated enzyme)(inactivated enzyme)。-内酰内酰 胺酶可由细菌染色体、质粒或转座子编码，分布胺酶可由细菌染色体、质粒或转座子编码，分布 广泛。广泛。 在革兰阴性杆菌中，对在革兰阴性杆菌中，对-内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的 耐药性主要由两种耐药性主要由两种-内酰胺酶介导：内酰胺酶介导： 超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶 (extended spectrum

22、-(extended spectrum - 1actamases1actamases，ESBLs)ESBLs) AmpCAmpC - -内酰胺酶内酰胺酶 2 2）氨基糖苷类钝化酶）氨基糖苷类钝化酶 (aminoglycoside-modified enzymes) (aminoglycoside-modified enzymes) 细菌能产生细菌能产生3030多种氨基糖苷类钝化酶，并均由质粒多种氨基糖苷类钝化酶，并均由质粒 介导。介导。 这些酶类分别通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基这些酶类分别通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基 腺苷酰化作用，使药物的分子结构发生改变，不腺苷酰化作用，使药物的分子

23、结构发生改变，不 易与细菌核糖体易与细菌核糖体30S30S亚基结合，失去抗菌作用。亚基结合，失去抗菌作用。 由于氨基糖苷类抗生素结构相似，故常出现明显的由于氨基糖苷类抗生素结构相似，故常出现明显的 交叉耐药现象。交叉耐药现象。 3 3）氯霉素乙酰转移酶）氯霉素乙酰转移酶 (chloramphenicol acetyl transferase (chloramphenicol acetyl transferase，CAT)CAT) 由细菌质粒或染色体基因编码，能在大肠杆菌中稳由细菌质粒或染色体基因编码，能在大肠杆菌中稳 定表达定表达 作用机制：将氯霉素乙酰化，使其不能与细菌作用机制：将氯霉素乙酰

24、化，使其不能与细菌 50S 50S核核 糖体亚基结合而失去抗菌活性。糖体亚基结合而失去抗菌活性。 4 4）红霉素酯化酶）红霉素酯化酶 由质粒介导，作用机制是水解红霉素及大环内由质粒介导，作用机制是水解红霉素及大环内 酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。 5 5）甲基化酶）甲基化酶 50S50S亚基嘌呤甲基化耐红霉素亚基嘌呤甲基化耐红霉素 质粒耐药的重要性质粒耐药的重要性 耐药质粒普遍存在于各种细菌，尤其是耐药质粒普遍存在于各种细菌，尤其是 革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌 质粒编码的耐药性通常是多重耐药质粒编码的耐药性通常是多重耐药 （multiple

25、drug resistance，MDR） 质粒可通过接合在菌株间高频传递质粒可通过接合在菌株间高频传递 与抗生素结合的有效部位发生变异与抗生素结合的有效部位发生变异 影响药物的结合影响药物的结合 对抗生素不再敏感对抗生素不再敏感 使抗生素失去作用位点和亲和力降低使抗生素失去作用位点和亲和力降低 但细菌的生理功能却正常但细菌的生理功能却正常 （二）药物作用靶位的结构和数量改变（二）药物作用靶位的结构和数量改变 抗菌药不易与细菌结合抗菌药不易与细菌结合 细菌能改变抗生素作用靶位的蛋白结构和数量，细菌能改变抗生素作用靶位的蛋白结构和数量， 导致其与抗生素结合的有效部位发生修饰或改变，导致其与抗生素结

26、合的有效部位发生修饰或改变， 影响药物的结合，使细菌对抗生素不再敏感。影响药物的结合，使细菌对抗生素不再敏感。 作用靶位发生改变使抗生素失去作用靶点和（或）作用靶位发生改变使抗生素失去作用靶点和（或） 亲和力降低无法结合，但细菌的生理功能正常。亲和力降低无法结合，但细菌的生理功能正常。 如青霉素结合蛋白的改变导致对如青霉素结合蛋白的改变导致对-内酰胺类抗生内酰胺类抗生 素耐药。素耐药。 这些作用靶位结构和功能变化都有可能产生这些作用靶位结构和功能变化都有可能产生 很高的耐药性。很高的耐药性。 常用抗生素的作用靶位常用抗生素的作用靶位 抗生素抗生素 靶位靶位 青霉素青霉素PBPsPBPs 喹诺酮

27、类喹诺酮类 DNADNA旋转酶旋转酶 利福平利福平RNARNA聚合酶聚合酶 亚基亚基 大环内脂类大环内脂类核糖体核糖体50S50S亚基亚基 克林霉素类克林霉素类核糖体核糖体50S50S亚基亚基 链霉素核糖体链霉素核糖体核糖体核糖体30S30S亚基亚基S12S12 （三）抗菌药物的渗透障碍（三）抗菌药物的渗透障碍 药物不易进入菌体内药物不易进入菌体内 抗生素必须进入细菌内部到达作用靶位后，抗生素必须进入细菌内部到达作用靶位后， 才能发挥抗菌效能。细菌的细胞壁障碍和才能发挥抗菌效能。细菌的细胞壁障碍和 ( (或或) )外膜通透性的改变，将严重影响抗菌外膜通透性的改变，将严重影响抗菌 效能，耐药屏蔽

28、是耐药的一种机制。效能，耐药屏蔽是耐药的一种机制。 细菌细胞壁的障碍细菌细胞壁的障碍 外膜通透性的改变外膜通透性的改变 影响抗生素进入细菌内部影响抗生素进入细菌内部 G G- -菌细胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白等通透菌细胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白等通透 性低，是一种有效的非特异性屏障，阻止某些性低，是一种有效的非特异性屏障，阻止某些 抗菌药的进入，使细菌不易受到机体杀菌物质抗菌药的进入，使细菌不易受到机体杀菌物质 的作用。的作用。 铜绿假单胞菌对抗生素的通透性要比其他革兰铜绿假单胞菌对抗生素的通透性要比其他革兰 阴性细菌差，这是该菌对多种抗生素固有耐药阴性细菌差，这是该菌对多种抗生素固有耐药

29、 的主要原因之一。的主要原因之一。 细菌生物被膜作用细菌生物被膜作用 细菌生物被膜细菌生物被膜(bacterial (bacterial biofilmbiofilm，BF)BF)是细菌为是细菌为 适应环境而形成的，可保护细菌逃逸抗菌药物的适应环境而形成的，可保护细菌逃逸抗菌药物的 杀伤作用。细菌生物被膜形成后耐药性可增强许杀伤作用。细菌生物被膜形成后耐药性可增强许 多倍。多倍。铜绿假单胞菌对抗生素的通透性比其他铜绿假单胞菌对抗生素的通透性比其他G G 菌差。菌差。 耐药机制：耐药机制： 抗生素难以清除抗生素难以清除BFBF中众多微菌落膜状物；中众多微菌落膜状物； BFBF具有多糖分子屏障和电

30、荷屏障，阻止或延缓具有多糖分子屏障和电荷屏障，阻止或延缓 药物的渗透；药物的渗透； BFBF内细菌多处于低代谢水平状态，对抗菌药物内细菌多处于低代谢水平状态，对抗菌药物 前敏感；前敏感； BFBF内部场存在一些较高浓度水解酶，使进入的内部场存在一些较高浓度水解酶，使进入的 抗生素失活。抗生素失活。 （四）主动外排机制（四）主动外排机制药物被泵出菌体外药物被泵出菌体外 细菌外膜上的药物主动外排系统细菌外膜上的药物主动外排系统 使菌体内抗菌药浓度下降使菌体内抗菌药浓度下降 难以发挥抗菌作用导致耐药难以发挥抗菌作用导致耐药 多种细菌的外膜上有特殊的药物主动外排系统多种细菌的外膜上有特殊的药物主动外排

31、系统, , 药物的主动外排使菌体内的药物浓度不足，难药物的主动外排使菌体内的药物浓度不足，难 以发挥抗菌作用而导致耐药。以发挥抗菌作用而导致耐药。 有两大类外排系统：特异性（单一性）外排系有两大类外排系统：特异性（单一性）外排系 统和多种药物耐药性外排系统。统和多种药物耐药性外排系统。 主动泵出活动增强和外排药物通透性下主动泵出活动增强和外排药物通透性下 降的协同作用与细菌的多重耐药性有关降的协同作用与细菌的多重耐药性有关。 细菌的分泌系统具有外排功能，其结构细菌的分泌系统具有外排功能，其结构 与功能的改变与细菌的耐药性相关。与功能的改变与细菌的耐药性相关。 1. 1.改变代谢途径改变代谢途径

32、 细菌通过改变自身代谢状态逃避抗菌药物作用。细菌通过改变自身代谢状态逃避抗菌药物作用。 呈休眠状态的细菌；呈休眠状态的细菌； 营养缺陷的细菌都可出现对多种抗生素耐药；营养缺陷的细菌都可出现对多种抗生素耐药； 通过增加产生代谢拮抗剂来抑制抗生素，从通过增加产生代谢拮抗剂来抑制抗生素，从 而获得耐药性。而获得耐药性。 如耐药金黄色葡萄球菌通过增加对氨基苯甲酸的如耐药金黄色葡萄球菌通过增加对氨基苯甲酸的 产量，从而耐受磺胺类药物的作用。产量，从而耐受磺胺类药物的作用。 （五）其他（五）其他 2.2.产生拮抗剂产生拮抗剂 增加生产代谢拮抗剂来抑制抗生素增加生产代谢拮抗剂来抑制抗生素 耐药金黄色葡萄球菌

33、通过增加对氨基苯耐药金黄色葡萄球菌通过增加对氨基苯 甲酸产量，从而耐受磺胺类药物的作用。甲酸产量，从而耐受磺胺类药物的作用。 细菌耐药性重要名词细菌耐药性重要名词 名名 词词概概 念念 细菌耐药性细菌耐药性 bacterial bacterial resistanceresistance 亦称抗药性，指细菌对药物的相对抵抗性。一般当细菌亦称抗药性，指细菌对药物的相对抵抗性。一般当细菌 从对药物敏感状态转变为不敏感状态时称其具有了耐药从对药物敏感状态转变为不敏感状态时称其具有了耐药 性。性。 多重耐药性多重耐药性 MDRMDR multidrug multidrug resistance, re

34、sistance, 细菌同时对多种作用机制不同、结构不同的抗菌药物产细菌同时对多种作用机制不同、结构不同的抗菌药物产 生耐药性。生耐药性。 交叉耐药交叉耐药 cross resistancecross resistance 细菌对某一药物产生了耐药性后，同时对另一作用机制细菌对某一药物产生了耐药性后，同时对另一作用机制 相似的抗菌药物也产生耐药性的现象。相似的抗菌药物也产生耐药性的现象。 固有耐药性固有耐药性 intrinsic intrinsic resistanceresistance 亦称细菌天然耐药性，指某些细菌对一定抗菌药物天然亦称细菌天然耐药性，指某些细菌对一定抗菌药物天然 不敏感

35、，与亲代遗传有关，具有种属特异性。不敏感，与亲代遗传有关，具有种属特异性。 获得耐药性获得耐药性 acquired acquired resistanceresistance 细菌自身细菌自身DNADNA发生改变导致产生了耐药性表型，常由于发生改变导致产生了耐药性表型，常由于 基因突变和获得新基因而产生。基因突变和获得新基因而产生。 耐甲氧西林金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（MRSAMRSA），）， 耐万古霉素的肠球菌耐万古霉素的肠球菌(VRE)(VRE)， 耐克林霉素和头孢菌素的厌氧菌，耐克林霉素和头孢菌素的厌氧菌， 氨苄耐药的流感嗜血杆菌，氨苄耐药的流感嗜血杆菌， 青霉素耐药奈瑟氏菌，青霉素耐药

36、奈瑟氏菌， 青霉素耐药肺炎球菌青霉素耐药肺炎球菌(PRP)(PRP)， 多重耐药结核菌多重耐药结核菌(MDR-TB)(MDR-TB)， 产产ESBLESBL大肠杆菌和克雷伯菌，大肠杆菌和克雷伯菌， 产产AmpCAmpC酶肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌，酶肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌， 多重耐药非发酵菌多重耐药非发酵菌: : 铜绿假胞菌、鲍曼不动杆铜绿假胞菌、鲍曼不动杆 菌、菌、 嗜麦芽窄食单胞菌。嗜麦芽窄食单胞菌。 常见耐药细菌常见耐药细菌 抗生素应用的选择压力抗生素应用的选择压力 抗生素的诱导作用抗生素的诱导作用 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 AmpCAmpC产量显著增加产量显著增加 四环素，氯霉素等四环素，氯霉素等 诱导大肠杆菌诱导大肠杆菌marAmarA基因表达基因表达 多重耐药多重耐药 抗生素的筛选作用抗生素的筛选作用 抗药药物的滥用，长期使用抗生素抗药药物的滥用，长期使用抗生素 ，敏感