结肠靶向给药系统的最近研究途径

1、结肠靶向给药系统：最近研究途径的一篇综述黄学娟译摘要：文章回顾了关于结肠靶向给药系统激增的研究热点，新领域内潜在的机会和挑战。过去，结肠被认为像“黑盒”一样，大多数药物只能在胃肠道的上方吸收。缺乏消化酶和运输时间长，已经提供了设计结肠特效给药系统的方法，审查了解多颗粒成分制定的目前进展，主要通过ph敏感型系统，菌群触发系统（即前体药物和多糖为基础的方法），定时释药系统，渗透控制给药系统，压力依赖型释药系统，编程脉冲释药系统等靶向方法，以研究多层压缩包衣片完整到达结肠发挥靶向作用。虽然口服给药已成为广为接受的给药途径，但胃肠道仍有几个难以避免的给药障碍。此外，生命周期管理，病人的依从性，提高稳定

2、性以及优化药物吸收过程是开发替代给药系统的一些关键程序。关键词:结肠靶向给药系统、菌群触发型、ph敏感型、时间控制依赖型、压力控制型、渗透控制型、脉冲给药型1.引言药物输送到结肠是有益的，这不仅对于口服蛋白多肽类药物(胃和小肠消化酶的降解)有益，对用于治疗结肠或大肠相关疾病（如溃疡性结肠炎、腹泻和结肠癌）的小分子量化合物给药也是有利的。此外，结肠保留时间长、响应值高，以至于能增强吸收差的药物的吸收。在需要结肠局部给药的条件或保护一种药物免受上方消化道敌对环境影响的条件下，这种性质是一个严重的缺点1。结肠部位富含淋巴组织，如抗原摄入到结肠黏膜的肥大细胞可迅速产生抗体，能够提高疫苗的效率。众所周知

3、，结肠区域的药物传递环境多样性和活性强度都要比胃和小肠的效果更好2,3。结肠是一个包括局部和系统性的药物传递都可以发生的场所。局部传送能治疗炎症性的肠病。如果药物能够直接靶向进入结肠会使得治疗更有效，从而减少了系统性一面的影响。这篇综述，主要比较了基本的cdds方法(结肠靶向给药)，即前药、ph和时间依赖型系统、菌群触发系统，这些研究取得了一定的成功，但与新的cdds法即压力控制的结肠给药胶囊，codestm，唯一能在体内达到专一性和制造过程可行性的渗透控制给药4相比，有局限性。结肠的水吸收力高，结肠内容物有粘性而且他们的混合是无效的，因此大多数有效药物透过吸收膜比较低。人类结肠有超过400个

4、不同种类细菌的常居菌丛，结肠内容物中一个菌群可能会达到每克1010个细菌。这些反应由偶氮还原和酶法分析产物即苷类的肠道菌群来实现的5。这些代谢过程可能负责许多药物的新陈代谢，也可能用于肽等基础大分子如口服胰岛素的结肠靶向给药。药物特异靶向到结肠被认为有几个治疗学上优势。被胃酸破坏和/或胰酶代谢的药物在结肠中有轻微影响，而且药物结肠内持续释放对于治疗夜间哮喘、咽痛和关节炎是有用的。对于结肠疾病如溃疡性结肠炎，结直肠癌和克罗恩氏病的治疗，比用直接服用杀蠕虫药和较小剂量结肠的诊断用药更有效用。有一定的条件要求药物在滞后时间后释放，即疾病的时间药（物治）疗学在病理生理学上显示了昼夜节律变化。最近的研究

5、显示，疾病有可预见的周期节律，且药物治疗时机能改善选择性慢性患者结果。许多条件下都要求脉冲式释放：a)许多身体功能按照昼夜节律变化。如荷尔蒙分泌、胃酸分泌物、胃排空、胃肠输血。b) 疾病的时间药（物治）疗学在病理生理学上显示了昼夜节律变化如支气管哮喘、心肌梗塞、心绞痛、风湿性疾病、溃疡和高血压。c)药物产生生物耐药性，这是一种从生物相上能阻止他们持续存在，并且倾向于降低治疗效果的系统。d)药物在胃酸性介质中进行降解(如：多肽药物)和刺激胃粘膜或诱导恶心、呕吐的滞后时间是必不可少的。e)药物靶向到胃肠道(git)远端器官如结肠，这就要防止药物在胃肠道三分之二以上部分释放。f)遭受首过效应的药物导

6、致生物利用度降低，改变了药物稳态水平和代谢产物，而且潜在的食品药品相互作用会在可能的范围内延缓药物释放。所有的这些条件要求控制治疗时间并在合适的时间下计划性释放适量的药物。满足此要求的脉冲给药系统有两种类型：a）单脉冲（可破裂的剂型） b）多脉冲（含药在核心，通过溶胀层和外部不溶物包裹，无半聚合物涂层膜。）2. 结肠靶向给药系统2.1. 限制和挑战(i)结肠靶向给药系统发展中的一个挑战是体外设计建立一个适当的溶出作用方法。由于结肠给药后的原理相当多样化。作为一个递送场所，提供了近中性ph值，降低消化酶活性，长运输时间并且提高应答性来增强吸收，因此靶向是可靠性和输出效率并发的。(ii)溶解度差的

7、药物限制因素如结肠的液体内容物比胃肠道上方更低，更有粘性。为了成功的传递到这个区域，药物需要在到达结肠前就是溶解形式的和/或溶于结肠腔液中。(iii)常驻微生物菌群也能通过药物代谢性降解影响结肠表现形式。(iv)表面积小和结肠牢固结合的相对“松紧度”可以限制通过粘膜层进入体循环的药物转运。3新方法3.1.微生物触发系统这些系统都是基于利用出现在结肠的微生物群落(肠道菌)的特定酶活性。结肠细菌本质上主要存在于厌氧条件中，并且分泌具有代谢基质的酶如碳水化合物和蛋白质以逃避其在上消化道消化6-8。结肠细菌浓度远高于约1011-1012 cfu/ml，生存着超过400多种不同的需氧的超优菌落，如拟杆菌

8、属、口服双歧杆菌活菌制剂和真细菌属等，结肠主要代谢过程是发生水解和还原反应。其中所含的酶主要有：1、还原酶：硝基还原酶、偶氮还原酶、n-氧化物还原酶、亚砜还原酶、氢化酶等。2、水解酶：酯酶类、酰胺酶类、糖苷酶、葡萄糖醛酸糖苷酶等。巨大的微生物菌群发挥它的作用需要通过发酵小肠中未消化的已经离去的各种类型基质，如双糖和三糖，多糖等。这种发酵作用是由微生物菌群产生大量像葡萄糖苷酶、木糖苷酶、阿拉伯糖苷酶、半乳糖苷酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、脱氨酶、脲脱羟基酶一样的酶。 由于生物降解酶只存在于结肠，故相比其他方法而言，结肠靶向给药中使用生物可降解聚合物似乎是一个更好的位点专一方法。这些聚合物保护药物免

9、于受胃和小肠影响运输到结肠部位。到达结肠后,他们将被微生物同化、酶降解或脊柱聚合物裂解，随后导致分子量减少，从而使机械强度损失。然后再也无法保持药物的实体。目标前药设计经典前药设计是指一种非特异性化学方法，能够掩饰不必要的药物性能如低生物利用度，特异靶点少，和化学不稳定性。另一方面，有针对性的前药设计代表了一种能定向并且有效给药的新方法。特别对于一种特定酶或特定膜转运蛋白，或者两者兼有的靶标前药尤其针对癌症化疗法有潜在的药物传递系统。设计瞄准特定酶或底物特异性载体方法，为了克服各种不必要的药物属性，这需要涉及到特定酶或载体系统（包括他们的分子和功能特征）方面相当多的知识，有以下几种类型：(i)

10、特定酶靶向糖苷衍生品有亲水性且小肠吸收率低，但是一旦到达结肠，他们就可以有效地通过细菌糖苷酶释放游离药物，促进结肠黏膜的吸收。糖苷前体药物，地塞米松葡萄糖苷似乎是更好的候选药物，大约60%的前体药物以游离甾体到达盲肠，而母体药物在小肠被吸收。(ii)特定膜转运蛋白靶向当口服游离甾体类药物，他们几乎在小肠被吸收，不到1%的口服剂量到达结肠。nakamura等人研究了结合的药物分子向极性氨基酸转化，并且制备了结肠给药的前药。蛋白质及其基本单位，即氨基酸，有像-nh2和-cooh的极性基团。这些极性基团具有亲水性并且能减少氨基酸和蛋白质的细胞膜通透性。各种非必需氨基酸如甘氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、谷氨酸

11、被水杨酸结合。这种结合显示了上消化道的最小吸收和退化，并且显示了结肠酶中有更多的水解特异酶。葡糖苷酸和硫酸盐接合是许多药物清除率的主要失活机制。然而，下消化道细菌能分泌-葡萄糖醛酸酶且在肠道中使多种药物去葡萄苷酸化。偶氮交联展示了范围广泛的热、化工、光化学和药品的属性。偶氮化合物被肠道细菌广泛代谢，既有胞内酶成分又有细胞外的还原。结肠靶向中这些偶氮化合物的应用能形成水凝胶类物质，他可作为一种包衣材料涂层药物的片芯，并且能作为前药。水杨酸偶氮磺胺吡啶，是用于治疗类风湿性关节炎，后来知道它在治疗炎症性肠病(ibd)上有潜在作用。这种化合物是由5-asa和磺胺吡啶间用偶氮键连接而成。表1 结肠靶向给

12、药中各种生物降解多糖的特点多糖化学名称一般属性细菌种类直链淀粉- 1,4 d -葡萄糖直链淀粉作为片剂处方中的辅料杆菌，双歧杆菌阿拉伯半乳糖-1,4 &-1,3 d -半乳糖，-1,6和-1,3 d-阿拉伯糖和d-半乳糖天然果胶、半纤维素作为增稠剂双歧杆菌壳聚糖脱乙酰化物-1,4 n-乙酰甲壳素d-葡萄糖胺脱乙酰甲可素作为吸收促进剂杆菌硫酸软骨素-1,3 d-葡萄糖醛酸& n-乙酰d-葡萄糖胺每组含4或6硫酸酯的抗溃疡性多糖杆菌环状糊精- 1,4 d -葡萄糖含6,7,8个单位高稳定的环状结构作用于淀粉酶，作为药物增溶剂和吸收促进剂杆菌右旋糖酐- 1,6 d -葡萄糖血浆增容杆菌- 1,3 d

13、 -葡萄糖瓜尔胶- 1,4 d -甘露糖半乳甘露聚糖作为增稠剂杆菌- 1,4 d -半乳糖果胶- 1,4 d-葡萄糖醛酸和1,2 d-鼠李糖-d-半乳糖和d-阿拉伯糖侧链部分常用甲基醚作为增稠剂杆菌，双歧杆菌，真杆菌木聚糖-1,4 d-木糖与-1,3 l-阿拉伯糖侧链植物细胞壁含有丰富的半纤维素杆菌，双歧杆菌(iii)基于多糖系统多糖是单糖的聚合物且保留了他们的完整性，因为它们对消化道酶有抗消化性，多糖基质在胃和小肠生理环境下仍能保存完整，当它们到达结肠会受细菌多糖影响，导致基质退化。天然多糖家族有吸引药物传送的区域，因为它是由大量失活群，宽范围的分子量，不同的化学组成且有最低毒性及生物降解性

14、，但稳定性高的聚合物组成 (如上表1)。果胶是一种含有-1,4-d-葡萄糖醛酸和1,2-d-鼠李糖-d-半乳糖&d-阿拉伯糖侧链的多糖。调查了解一种新型结肠给药。体外试验表明，高甲氧基果胶应用作为压缩涂层时，能够在胃肠道刺激性环境下包裹药片，并且容易遭受酶攻击。体内伽马闪烁研究证实了体外发现，果胶包衣片在结肠区域分裂，而且有图解说明微生物区系的降解，因此开发水溶性小的果胶类衍生物是必需的。rubeinstein10等人发现果胶酸钙，不溶性果胶盐，作为吲哚美辛的结肠靶向型药物。使用果胶分解酶来刺激损坏结肠，显示果胶/壳聚糖混合物对于酶性变质是敏感的并释放内容物。mcleod等人完成了一项访问潜在

15、果胶的研究：发现只有当有一个显著地保护厚膜时，单独的果胶结肠靶向壳聚糖膜剂能保护过早释放。turkoglu和urugulu报道说果胶hpmc压缩结肠系统5-asa的片芯，药物溶解/系统侵蚀/降解研究将用果胶分解酶在ph值为1.2和6.4缓冲区进行，设计系统使其从胃肠道和到达结肠运输时间为6h。结果发现，单独应用果胶不足以保护片芯和hpmc，此外需要控制果胶的稳定性。20% hpmc的最佳浓度相当于25-30%的侵蚀最好在6h内，受果胶酶系统降解速度更快影响后，将释放5-asa到结肠。3.2 ph敏感系统这种系统药物能以固体剂型形成，如片剂、胶囊剂、丹剂和用ph敏感型聚合物作为肠溶衣的膜剂。ph

16、依赖型释药系统主要利用了一个广泛认可的观点，即人体胃肠道ph值会逐步增加，从胃液ph1-2，到消化时会增加至4然后在远端盲肠又增加至7-81114。结肠给药的固体剂型，是基于ph依赖型药物释放机制，它和传统的肠溶制剂相似，但是他们在靶点中传递是不同的，因此肠聚合物的类型也不同。和传统的肠溶制剂相比，结肠配方设计提供药物传递到远端(终端)回肠和结肠，利用肠溶聚合物有相对较高的阈值ph使之溶解。最常用的聚合物是丙烯酸和纤维素。这些聚合物有能力抵抗从低ph( 1.2)到中性ph( 7.5)几个小时的环境。表2列出了各种肠溶聚合物详细清单15-17。显然，它是高度理想的ph依赖型结肠配方，以保持在通过

17、胃和小肠然后到达包衣裂解使得药物局部释放的大肠时他们的物理和化学完整性。但值得注意的是，消化道液体可能通过剂型的包衣运输到小肠。这可能导致药物在上消化道过早释放，并且使得疗效损失。克服这个问题的一种方法是应用肠溶聚合物水平较高的涂层；然而，这也会有消化道液体流入包衣，且在胃收缩活动性影响下较厚的涂层经常破裂。表2 常用的肠聚合物阈值ph序列肠聚合物溶解最适ph1聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(pvap)5.02乙酸-1,2,4-苯三酸纤维素(cat)5.53邻苯二甲酸二羟丙甲纤维素(hpmcp) 5.54羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(hpmcas) 6.05c型，甲基丙烯酸聚合物(优拉剂l100-5

18、5) 6.06甲基丙烯酸聚合物分散体(优拉剂l30d-55) 57a型，甲基丙烯酸聚合物- - -8(甲基丙烯酸共聚物a型和甲基丙烯酸共聚l12,5) 6.09醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(cap) (aquateric)6.010b型，甲基丙烯酸共聚物 7.011甲基丙烯酸共聚物b型和甲基丙烯酸共聚s12,5- - -12虫胶(mar外膜125 & 125 n)7.0一般来说，所需的涂布量取决于溶解特性药物(溶解度，剂量/溶解度比)，得到释放曲线和表面积的配方，组合物的涂层溶液/分散液。涂层方法，最简单的是一个可用于结肠靶向给药的配方技术。在成本方面，它还提供了显著的优势并易于制造。从配方角度看，

19、涂布剂型要么是单机制的要么是多微粒系统，且这些中的每一个可能是一个单层产品或一个多层产品。单层产品情况，涂层可能是由一个ph依赖型溶解度的单一肠溶聚合物，或其中之一是ph依赖型而另一种是ph独立型两种聚合物混合组成的。另一方面，多层产品情况下，涂层被应用于连续层，它可能是基于有不同的ph依赖型溶解度的型材两个肠溶聚合物或两个聚合物，其中之一是肠溶性另一个是ph独立型溶解性，但渗透到肠液。在任一情况下，涂层可应用于各种各样的固体实心制剂如片剂、胶囊、微片、丹剂或颗粒。当涂布丸或颗粒填充成明胶胶囊或和常规辅药压缩在一起形成片剂，配方被视为多颗粒剂型。片剂或胶囊剂含有涂布丸或颗粒，可以进一步涂布成一

20、个合适的肠溶聚合物，它可能与用于涂布成片剂或颗粒剂是相同或不同的。基于一个ph依赖型和ph独立型聚合物结合的改进释放制剂，这是由 aktiebolaget hssle指定的欧洲专利描述的。该方法涉及的活性成分(如美沙拉嗪)的涂层，阴离子丙烯酸类聚合物的混合物仅溶于ph5.5(如，优拉剂l)和一个不溶于水的阳离子丙烯酸聚合物 (如，甲基丙烯酸酸共聚物)。阴离子丙烯酸类聚合物的数量可以在范围10%至85%间波动，而ph依赖型聚合物可能在15%至90%。与一种或多种聚合物连接有ph独立型溶解度，从而防止活性成分释放过快，因为一旦活性成分释放过快该可溶性聚合物就会到达增溶的最佳ph值。例：用甲基丙烯酸

21、共聚物a型涂层的美沙拉嗪(也称为氨水杨酸，5-氨基水杨酸或5-asa)片剂，其商品名一般有马沙拉嗪、5-氨基水杨酸、美沙拉嗪和rowasa。在炎症性肠病的患者体内，这些药片可以有效地运送美沙拉嗪到末端回肠和近端结肠。对13名克罗恩病和溃疡性结肠炎患者马沙拉嗪片的一个闪烁性评估，显示超过70%的控制片剂瓦解的一个胃排空后平均解体时间为3.2h，导致药物分散在远端(低级)小肠和近端结肠。重要的是认识到，药物释放的优拉剂l涂布产品可能会开始于近端小肠，它有一个腔，ph值为6.6。因此，可能需要一个相对厚的涂层延缓药物的释放，直至制剂到达末端回肠和近端结肠。另一种克服上述问题的方法是使用聚合物，它是不

22、溶性的，ph值低于7.0。 罗兹和埃文斯描述了一个非持续性的含有药理活性的胶囊或片剂形式的释放固体制剂，如美沙拉嗪，用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。该制剂是用60到150m厚层的阴离子聚合物包裹的，ph值低于7不溶。这种阴离子聚合物是部分优选的甲基酯化甲基丙烯酸(即，甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸甲酯)，与游离羧基基团的酯基比约为1:2。对于水性涂料，它的商品名称为优拉剂s-100，干燥产品中每克含27.6-30.7%甲基丙烯酸。含有美沙拉嗪和以优拉剂s-100涂布的缓释片已在一些国家销售(安萨科、宝洁制药、美国)。这些药片在ph7下溶解，在末端回肠释放美沙拉嗪，在结肠发挥超强局部抗炎作用。尽管

23、这种制剂在美沙拉嗪的定位释放给药是成功的，但是已有报道发现， 涂层不溶解，能够在患者粪便中观察到完整片剂。calanchi18等人描述了一种多颗粒制剂，它有多个每个尺寸小于5mm的多剂量微片单元组成。每个微片单元由一个包含药物的片芯和涂有两个连续的涂层组成。内涂层是由一个ph依赖型聚合物（如优拉剂（ph7.0时开始溶解）组成。 第二(外部)涂层聚合物是ph独立型，且有大量地不溶性但有渗透性肠道液体(如，乙基纤维素)。ph独立型涂层的存在明显地延迟药物释放，并充当一个速率控制膜。当只使用ph依赖型聚合物(即缺乏ph独立型涂层)，这种制剂只能使药物延缓3h。在缓冲液ph值达6.2(第一个3h)时药

24、物的释放非常低，随后当ph值增加到7.2时药物将快速释放。另一方面,基于两个连续涂层的制剂，在模拟胃液中3h后药物释放不超过10%，6h后药物释放也没有超过约75%。calanchi18等人进一步指出，该制剂药物释放的特征，如上所述，不改变逆转的连续涂层顺序。然而，当聚合物构成这些混合的连续涂层，没有观察到延迟效果，和只利用ph依赖型聚合物的制剂结果非常相似。3.3 时间控制或时间依赖型系统时间控制系统是用于同步运送药物，要么在预选时间病人必需接受药物，或在预选胃肠道的靶点。因此这些系统在治疗疾病时都特别有用，取决于昼夜节率。结肠时间控制制剂也能基于时间作用下延缓药物释放。在这些系统中，胃肠道

25、中制剂运送时间决定了药物释放的靶点，这使得开发一个制剂具有挑战性，以实现在结肠中获得一个精确的药物释放。理想情况下，设计定位制剂(如结肠)不受个人胃排空时间差异，胃ph值和小肠或结肠中存在厌氧菌的影响。平均来说，口服剂型大约需要3h，穿越整个小肠达到结肠头。和胃排空率相比，小肠转运时间相对一致19-22。图1 时间控制或时间依赖型系统例：shah23等人描述了片剂形式的系统(专利分配给霍夫曼-罗氏公司)，它可以通过时间依赖型机理始终在结肠释放药物。该制剂由三部分组成：(i)一个含有药物和肿胀赋形剂的核心 (ii)一种内在半渗透的聚合物膜，含有增塑剂且允许水侵但防止向外扩散的药物 (iii)一个

26、外肠溶涂层，其溶解达到或超过ph5.5。外肠层使片剂完整的到达小肠。抵达小肠后，肠溶层能溶解在胃肠道液体并通过半透膜扩散到核心。其结果是，在运输过程中片剂核心溶胀通过小肠。最后，在小肠中经过一段的4-6h运输，到达结肠，肿胀的核心破裂，半透膜释放药物。高田24描述了一个胶囊和双层片剂类似的时间控制制剂。由崩解滞后时间控制制剂的药物释放时间，它取决于水不溶性膜的耐受性、厚度和溶胀性赋形剂（如低取代羟丙基纤维素（l-hpc）和甲醇钠淀粉乙醇）的数量的平衡。胶囊制剂的外壳是乙基纤维素(ec)，厚度约120m，其中包含了主体底部的微孔。充填材料是由一个固体药物分散体填充到也是ec做的胶囊体和含l-hp

27、c直接压制的片剂组成。最后，将ec囊帽附加到ec胶囊体(图1)。口服给药后，胃肠道液体渗透到微孔引起膨胀性赋形剂肿胀。这将导致一种内压力,推压药品容器。然后胶囊帽脱落胶囊崩解。在这方面，控制胶囊崩解时间是取决于形成l-hpc膨胀压力和ec帽强度或耐受性两者之间的平衡，双层片剂制定包括四个步骤。首先片剂是由的l-hpc压缩物和乳糖或硬脂酸(第一层)，随后将混合药物和水晶纤维素(第二层) 压缩。双层片剂在第一层上以机械方式或激光射线涂上ec溶液和微粒。最后，将片剂包裹糖衣。3.4 压力控制系统胃肠道内消化过程涉及胃收缩活动和蠕动运动，从而推进肠道内容物。在大肠内，内容物从一个部分移到下一个，通过强

28、制蠕动提升到横结肠运动通常称为质量蠕动25。这些结肠蠕动波强劲，且持续时间短，一天只发生三四次。然而，他们临时增加结肠腔的压力，形成设计压力控制的基础系统。相比小肠压力，结肠腔的压力造成更高的蠕动运动，这是由于管腔内容物的粘度差异。在胃和小肠、内容丰富的水流体，因为在消化液，但在结肠，内容物粘度显著增加，又由于管腔中水的重吸收，形成粪便。据作者的了解，只有一个发明的发展与结肠给药压力控制系统相关。这特定的给药系统是以胶囊的形式，它能抵抗上消化道的压力，但在大肠中由于压力的增加而崩解。用乙基纤维素制作胶囊壳，胶囊在大肠中崩解时间可以通过调整胶囊壳厚度控制。最佳胶囊壳的厚度约35-60m。3.5

29、渗透控制系统(ords-ct)ords-ct(alza公司)可以用来作为局部结肠靶向药物治疗疾病，或者获得一般难以达到的全身性吸收 26,27。ords-ct系统可以是单一的渗透单元或者可能多达5-6推拉单元，每个直径都是4mm，封装在硬明胶胶囊中，每个双层推挽单元包含一个渗透推动层和一个药物层，两者包围着半渗透膜。钻出一个孔通过该膜进入药物层(图2)。随后，立即吞咽ords-ct，明胶胶囊含有推挽式单位溶解物。由于药物不能透过肠溶涂层，每个推挽式单位阻止在吸水下胃水环境形成酸性，从而没有药物传递。当该单元进入小肠，涂层溶于更高的ph环境(ph7)，水进入单元，造成渗透推动舱肿胀，并同时创建一

30、个可流动的凝胶药物舱。渗透推动舱肿胀，迫使精确控制药物凝胶的孔率，通过水运输速率穿过半渗透膜计算。治疗溃疡性结肠炎，每个推挽单位设计了一种3-4h后胃延迟来防止药物在小肠中传递。单元到达结肠药物开始释放。ords-ct单元可以保持恒定的释放速率，最多达24h在结肠可以运送药物短至四个小时。最近，出现新阶段的运输系统，承诺结肠靶向给药是一个好方法。各种体外/体内评价技术已经发展，并提出了测试cdds的性能和稳定性。胃肠道压力是另一种机制，用来启动远端肠道的药物释放。图2 渗透控制系统机制：肠道壁的肌收缩产生压力，它负责研磨和推进肠道内容物。产生的压力，在肠道内和遍及胃肠道期间变化，由于在结肠中有

31、粪便形成，故而结肠被认为拥有更高的腔压力。因此开发系统抵抗上消化道压力，但这不能表示结肠压力的升高遭到破坏。水不溶性聚合物制成的胶囊壳被用于此目的。该系统的性能受食物管理的影响，因为它可能会在胃中解体。3.6 脉冲给药系统脉冲式药物释放，一个良好的滞后时间后药物迅速释放，对许多药物或治疗可能是有利的。脉冲释放系统可分类为多脉冲和单次脉冲系统。一个受欢迎的单次脉冲系统使剂型破裂。其他系统包括一个含药核心，被一肿胀层和外不溶性层覆盖，除了半渗透性聚合物涂料或膜。滞后时间之前的断裂是主要受：(i) 聚合物涂料的渗透性和机械性能 (ii) 溶胀层的溶胀行为。正如经常在活体中发现，许多重要的功能以特定的

32、场所和时间通过脉冲或瞬态释放生物活性物质。因此重要的是开发新的药物传递系统，实现一定数量的药物脉冲输送，为了模仿活的系统的功能，同时使副作用最小化。应该特殊注意热响应聚合物(n-异丙基丙烯酰胺)和它的衍生物水凝胶。热刺激监管的脉冲药物释放是通过设计药物输送设备、水凝胶、微胶粒来建立的。因此，脉冲给药就是这样的一个系统，适当的时间、适当的地点和准确的数量来提供药物，拥有良好的承诺对患有慢性疾病如关节炎、哮喘、高血压的病人是有益的。3.6.1 疾病需要脉冲式给药最近的研究显示，疾病有可预见的周期节律，且药物治疗时机能改善选择性慢性患者的结果。表3列举了需要脉冲式给药的疾病。表3 需脉冲式给药的疾病

33、时间行为药物应用疾病下午和晚上酸分泌高h2阻滞剂消化性溃疡夜间或清晨有降水攻击2受体激动剂抗组胺药哮喘bp发生于其最低睡眠周期间和早晨急剧上升期早晨疼痛，晚间更剧烈硝酸甘油，钙通道阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂非甾体抗炎药，糖皮质激素类心血管疾病关节炎疼痛用餐后血糖水平增加磺酰脲类，胰岛素糖尿病胆固醇合成使得其含量晚上比白天更高hmg-coa还原酶抑制剂高胆固醇血症3.6.2 脉冲式给药方法(i)荚膜系统：单一系统大多用于开发胶囊剂。利用一个囊头（通过溶胀或侵蚀推动）使滞后时间持续，然后药物从不溶胶囊体中以脉冲的形式释放。例：脉冲塞囊系统。在这个系统里，水不溶性囊体包含了药物配方，系统被溶胀性

34、水凝胶封闭。两端塞紧(不溶性但有渗透性和溶胀性)。在接触到胃肠流体或溶散介质时，滞后时间后塞紧的囊头会溶胀推动胶囊自身释放。注意囊头的位置和量纲并控制好滞后时间。水不溶性药物添加了泡腾剂或崩解剂会快速释放。囊帽材质通常是由以下物质构成：a)有溶胀性但无渗透性的聚合物(聚甲基丙烯物)材料涂层。b)易蚀的压缩型聚合物(hpmc,聚乙烯醇)。c)冷凝熔化的聚合物(单油酸甘油酯)。d)酶控制易易蚀的聚合物(果胶)。图3 荚膜系统(ii)渗透系统：该系统是一个用半渗透膜涂层的胶囊。胶囊内有一个不溶性塞组成的渗透活性剂和药物配方。这个系统在人身上显示了良好的体内和体外的相关性，正如哌醋甲酯用于治疗学龄儿童

35、注意力缺陷障碍多动症(adhd)。如：port系统。另一个系统也是基于孔板消耗品，包含荚膜系统中液体药物对高多孔粒的吸收。通过半渗透性胶囊的孔板释放药物，来支持屏障层溶散后渗透层的耗费。port系统(port系统，llc)是由一个半渗透膜(如醋酸纤维素) 涂布的明胶胶囊、不溶性塞(如油脂)和一个随着药物配方变化的渗透活性剂组成。当它接触到水介质时，水扩散到半渗透膜，从而增强内压力，一段滞后时间后射出囊头。涂层厚度控制着滞后时间。(iii) 膜溶液化(或)侵蚀：这些系统是建立在一种药物贮囊上，即滞后时间后，随着时间延长和药物释放，可溶性或易侵蚀障碍层环绕的药物就会溶解。如 time clock系

36、统。时辰释药系统包括脂质载体（如和表面活性剂吐温81类似的巴西棕榈蜡和蜂蜡）涂层的固体剂型。当这种系统接触了水介质，取决于涂层厚度，会在滞后时间后乳化或侵蚀涂层关于胃肠活动，ph值、酶和胃滞留的系统迟滞时间是独立的。(iv)膜裂解：这些系统是建立在一个以裂解膜涂层的贮存系统上。由于沸腾剂或溶胀剂的压力作用使得外膜破裂。柠檬酸和小苏打被整合作为泡腾合剂，在片剂核心涂布乙基纤维素，当系统与水接触会产生二氧化碳气体，这将产生压力&滞后时间后膜破裂&药物快速释放。用半透水性材料涂布的贮存系统对于药物有高的首过效应，为了获得类似于一些立即释放药用量投药的体内药物模式，交联羧甲纤维素钠淀粉乙醇酸盐或低取代

37、羟基丙纤维素被用作溶胀物质，随着药物快速释放导致完整的膜剂破裂。利用外层聚合物膜成分控制迟滞时间。4. 结论病变结肠的靶向药物在减少全身副作用，低剂量的药物时是有利的，只有必需供应药物时，应该维护药物使其尽可能接近完整形式到达目标靶点。成功达到结肠给药，需要保护药物避免在上消化道吸收和/或被其生存环境影响，然后突然释放到近端结肠，这被认为是最优的结肠靶向给药。结肠口服靶向药物有各种方法，包括ph敏感型聚合物涂层，定时释放系统形式，结肠细菌所致明显退化的载体利用，生物粘附系统。所有的方法，都能治疗涉及到结肠的局部疾病，或使吸收程度低的药物达到全身吸收。结肠有丰富的微生物菌群，这也可以用来定位结肠

38、靶向药物的释放。参考文献1 anil k. philip, betty philip. colon targeted drug delivery systems: a review on primary and novel approaches. oman medical journal 2010,25.2 chourasia mk, jain s k. pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems. j pharm sci 2003, 6, 33.3 basit a, bloor j. prespectiv

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