脂肪肝与动脉粥样硬化

1、 脂肪肝的基本概念脂肪肝的基本概念 l在发达国家和地区脂肪肝呈高流行状态 l与内脏性肥胖和代谢综合征关系密切 l健康体检人群肝功能异常的首要原因 l富裕地区慢性肝病的最常见的病因 l促进其他肝病进展并影响抗病毒治疗的反应 l隐源性肝硬化的重要前期病变 l隐源性肝硬化肝移植后脂肪肝复发率高 l脂肪肝作为供肝移植后易发生原发性肝无功能 l脂肪性肝病（fatty liver disease) 是一种病 变主体在肝小叶，以肝细胞弥漫性大泡性 脂肪变为主的临床综合征。 lFLD由遗传-环境-代谢应激相关因素所致， 分酒精性和非酒精性脂肪性肝病两大类。 l脂肪肝时肝细胞内蓄积脂质的种类很多， 但以中性脂肪

2、-TG增多为主。 l丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝细胞脂 肪变以及类脂质沉积病一般不列入FLD的范畴。 l非酒精性脂肪性肝病，是一种肝组织 学改变与酒精性肝病相类似，但无过 量饮酒史的临床病理综合征。 lNAFLD包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂 肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类 型。 l根据病因，NAFLD分原发性和继发性两大类， 前者与IR和遗传易感性有关，后者则由药物、毒 物、感染或其他可识别的外源性因素所致。 l当前NAFLD的发病率不断增高，并从营养不良 性向热量过剩性脂肪肝转变，药物及中毒性脂肪 肝仅占5%。 l大多数NAFLD为代谢综合征累及肝脏的病理表 现，至今仍

3、有20的NAFLD病因不明(隐源性)。 lALD为欧美肝病相关残疾和死亡的主要病因，近年来有下降趋势。嗜酒者 中57.7%有脂肪肝，其中可能有40合并AH。 l欧美、日本成人NAFLD检出率1733(平平 均均20-25%)， 肥胖及其相关代谢综合征与其高 发有关。NASH检出率217(平均平均3%)。 l某些特定人群NAFLD和NASH发病率更高 不明原因血清ALT慢性升高者（4290）、肥胖症（66、19）、2型 糖尿病（33 45）及高TG血症患者。 l29 肝活检证实的NASH（n=144)和16.4% B 超证实的NAFLD患者体重、血脂、血糖正 常。与遗传易感性、内脏性肥胖、体格性

4、消瘦/代谢性肥胖有关。 l方法：方法：抽查257名成人，其中67名对照，66名肥 胖，69名嗜酒，55名肥胖+嗜酒。 l结果：结果：嗜酒组和肥胖组脂肪肝患病率高于对照 组，肥胖+嗜酒组脂肪肝高达94.5%。与对照组 相比，脂肪肝危险性在嗜酒组增高2.8倍，肥胖组 增高4.6倍，并存组增高5.8倍。 在嗜酒组，肥 胖使脂肪肝危险性增加2倍；而肥胖组嗜酒仅使 脂肪肝危险性增加1.3倍。 l结论：结论：肥胖比过量饮酒与脂肪肝的关系更为密切。 l818名北京市职员：18.3% l4009名上海市职员：12.8% l1050名北京市职工：11.0 l1119名南京市干部：10.2% l11372名绍兴市

5、职工：9.58% l3015名杭州市工人：5.2% l4100名大庆油田工人：5.15% l四川10个寺庙和尚：0.27% l6553名连云港职工：离退休干部10.1%,公安干警 9.0%,职员5.7%,工人3.6% l王辉对1987-1997年182例ALD病因分析显示， ALD在肝病中的比例呈增高趋势 （4.2%/1991;17.5%/1995;21.3%/1996) l2001年陕西省西安地区职工饮酒率为35.1% l2000年浙江省18237名居民调查，酒精性肝病 4.34% 酒精性脂肪肝为0.94% l2003年上海市4205名成人抽样调查显示，饮酒 率为12.33(M22.56%,

6、F1.43%) l研究对象：4009名上海市机关职员，男/ 女1.8:1,年龄18-81岁。 l结果：脂肪肝、眼底动脉硬化和冠心病脂肪肝、眼底动脉硬化和冠心病 检出率分别12.9%、10.9%、1.6%。 l结果：脂肪肝与年长、男性、肥胖，腰/ 臀比、血脂、血糖、血压增加，冠心病 等16项指标密切相关。 l248例，男/女为141/107，平均年龄46岁，1:1配 对病例对照研究。 l危险因素：肥胖、特别是内脏性肥胖，高血脂、 糖尿病、高血压、冠心病、过量饮酒、高脂高 蛋白饮食、嗜睡、遗传、服用相关药物等。 l保护因素：体育锻炼、有一定工作量、少量饮 酒。 l单因素分析显示肝炎病毒现症及既往感

7、染与脂 肪肝有关，但多元回归分析未能证实病毒性肝 炎与脂肪肝的关系。 l男147例，女118例，平均年龄49岁。 l肥胖(53.2%)、糖尿病(17%)和高脂血症 （7.9%)，即NAFLD合计合计78.1%。 l酒精性酒精性、 HBV和HCV相关性、药物性及 其他原因性脂肪肝分别占占7.2%、6.4%、 2.3%、6.0%。 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 1995199619951996199719981997199819992000199920002001200220012002 FLD（） ALT40U/L（） FLD in ALT40U/L （）

8、0 0 5 5 1010 1515 2020 2525 1995199619951996199719981997199819992000199920002001200220012002 30ages（）60ages（） 60ages（） l年龄性别调整后，上海市成人脂肪肝患 病率为17.29%，其中NAFLD占88.78%， 而酒精性脂肪肝只占4.53%。 l肥胖与脂肪肝的关系比过量饮酒与脂肪 肝的关系更为密切。肥胖但无过量饮酒 者患脂肪肝的风险是过量饮酒但无肥胖 者的3.2倍(95%CI 1.0-10.1)。 0 5 10 15 20 25 30 35 16-20-30-40-50-60-

9、70- Total Male Female GroupFatty liver（%） RR（95%CI） Control Alcoholism Obesity Control35/1049(3.34)- Alcoholism3/25(8.00)3.6(1.111.7)- Obesity484/1252(38.66)11.6(8.216.5)3.2(1.0310.1)- Combined 20/35(57.14)17.1(9.132.4)4.8(1.416.6)1.5(0.92.6) Mutual influences of obese and drinking Mutual influences

10、 of obese and drinking on the prevalence of fatty liver on the prevalence of fatty liver 脂肪性肝病的自然转归脂肪性肝病的自然转归 l局灶性脂肪肝对身体一般并无影响，而弥漫性 脂肪肝往往有临床危害。 l急性脂肪肝病情重，近期死亡率高；慢性脂肪 肝远期预后不良，酒精性比非酒精性预后差。 l肝炎后脂肪肝的预后取决于肝炎本身进程，但 并存的肝脂肪变及其基础疾病可促进肝病进展， 并影响其对干扰素的治疗效果。 l脂肪肝一旦发生肝硬化其预后同病毒性肝硬化， 可导致肝细胞癌、肝功能衰竭和移植肝复发。 l方法：417例肝活

11、检证实的单纯性脂肪肝，其 中非酒精性170例、酒精性247例，分别随访 19.9年和12.8年。 l结果：非酒精性脂肪肝组仅1例(0.6%)发生肝硬 化，而酒精性脂肪肝组有54例（22%）发生肝 硬化。 l结论：与ALD不同，NAFL为相对良性肝病， 很少发生肝硬化。没有NASH就没有肝硬化， 而没有肝硬化就无肝病残疾和死亡。 lMatteoni 1999等发现，59例NAFL10年内仅3% 发生肝硬化，而73例NASH 5年、10年肝硬化 的概率分别为15%和25%。 lFassio 2004 等对106例NAFLD动态肝活检显示， NASH患者肝病进展速率为0.059纤维化单位/年， 约为

12、丙型肝炎的一半。 lFarrell 2005 认为，尽管10年内可能有15-25%的 NASH并发肝硬化，其中30-40%最终死于肝病， 然而NAFL发生NASH的概率可能仅有10-20%。 lDam-Larsen等发现，与酒精性脂肪肝不 同，单纯性非酒精性脂肪肝患者肝脂肪 变程度与其远期预后无关。 l然而，众多研究研究显示NAFLD患者远 期死亡率显著高于同期年龄和性别配对 的普通成人。 lNAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁， 50岁以上者缩短10岁？ l方法：132例肝活检证实的NAFLD随访8.3+/- 5.4年，98例再次肝活检。 l结果：随访中共有48例死亡，其中恶性肿瘤11

13、例，肝硬化9例，冠心病冠心病9例例，其他心脏病2例， 感染及糖尿病相关死亡各3例，急性肺栓塞、急性肺栓塞、 外周血管疾病、血管炎各外周血管疾病、血管炎各1例例。 l结果：尽管单纯性脂肪肝组与脂肪性肝炎组死 亡率无显著差异，但肝病死亡主要见于脂肪性 肝炎患者。 l方法：420例社区确诊的NAFLD，随访4.6+/-4 年，累计3192人年，其中男性231例，入选时 平均49岁，8例有肝硬化。 l结果：新发13例肝硬化，13例肝病并发症，1 例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊乱、94例 高血压。 l结果：53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15 例，冠心病冠心病13例例，肝病7例，感染6例，C

14、OPD 2例，充血性心衰充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、动脉例，肺栓塞、脑卒中、动脉 夹层血肿各夹层血肿各1例例。 l如将入选时肝硬化患者剔除则仅2例死于肝病。 整组病例死亡率随血糖增高而显著增加。 lYounssi2004等报道，与88例无糖尿病者相比， 44例合并糖尿病的NAFLD患者肝硬化（25% vs 10.2%)和肝病死亡(18.2 vs 2.3%)显著增加。 lMarchesini2005等发现，糖尿病和心血管疾病住 院患者肝活检脂肪性肝炎、肝纤维化检出率并不 低于肝病病区。 l老年糖尿病患者尸检肝硬化检出率高达10%，糖 尿病脂肪肝患者肝病死亡可能被心脑血管事件所 隐盖。 lSa

15、saki1989等对1939例糖尿病随访9年，发现血血 管事件为最常见死因管事件为最常见死因，心脏病占19%，脑血管病 16%，肾病13%，而肝病仅为6%。 lNAFLD 10-20%NASH 15-25%肝硬化30-40%肝病 相关死亡（亚急性肝衰，肝细胞癌，移植肝复发）（亚急性肝衰，肝细胞癌，移植肝复发） lNASH很少需要肝移植（2%），美国每年因NAFLD 而肝移植者仅占全部NAFLD的0.002%。 lNASH5年和10年生存率分别为67和59，而同 期对照ASH分别为38和15。 lNAFLD随着BMI和血糖升高，寿命明显缩短，死 亡率增高，但死因主要为代谢综合征相关肿瘤、 动脉粥

16、样硬化性心脑血管事件动脉粥样硬化性心脑血管事件，肝病相关死亡主 要见于NASH患者。 脂肪肝与动脉硬化的关系脂肪肝与动脉硬化的关系 l与动脉粥样硬化密切相关的是非酒精性 脂肪肝而非酒精性脂肪肝。 l非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化享有许 多共同的危险因素。 l非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化和冠心 病关系密切，且不受年龄、性别、BMI、 吸烟和少量饮酒的影响。 l方法：随机抽查4222名无病毒性肝炎的成人， 利用超声波检测脂肪肝和颈动脉硬化。 l结果：脂肪肝患病率29.9%，在45岁以上成人 中脂肪肝与动脉硬化呈正相关，但此关系在去 除冠心病的危险因素后不再存在。 l结果：脂肪肝组颈动脉斑块检出率显著

17、高于对 照组；调整危险因素后，脂肪肝与颈动脉斑块 之间仍存在相关性，NAFLD患者尤其明显。 l方法：对40例NAFLD进行1：1配对研究，利用 超声波检测脂肪肝和颈动脉硬化。 l结果：脂肪肝组颈动脉粥样硬化检出率显著高 于对照组（50% vs 25%），伴IMT显著增加。 l结果：多因素分析显示年老、脂肪肝和血清铁 增高为IMT增加的独立危险因素。在腰围正常 者，脂肪肝组IMT仍显著高于无脂肪肝组。 l结果：性别年龄调整后，IMT增高次序为无FL 和无MS组无FL的MS组无MS的FL组 NASH单纯性脂 肪肝对照人群。 lIR既可作为初次打击又可作为二次打击参与 NAFLD的发生和发展。 细胞因子（细胞因子（TNF- l对于热量过剩的个体，脂肪肝对MS和动脉硬 化的影响可能比内脏脂肪沉积更为重要。 l脂肪肝判断危险因素的聚集和动脉粥样硬化的 价值显著优于BMI和腰围。 l脂肪沉积的肝脏及其所致的炎症可诱发和（或） 加剧IR，促进糖脂代谢紊乱和动脉硬化的发生 和发展。 l脂肪变的肝细胞生物学特性