次级代谢-20140228

1、次级代谢：构造单元与组装机制次级代谢：构造单元与组装机制 Secondary Metabolism: the Building Blocks and Construction Mechanisms 本章内容本章内容 intermediary metabolism：中间代谢：中间代谢 metabolic pathway：代谢途径：代谢途径 primary metabolism：初级代谢：初级代谢 primary metabolites：初级代谢物：初级代谢物 secondary metabolism ：次级代谢：次级代谢 secondary metabolites ：次级代谢物：次级代谢物 2.

2、1 初级代谢与次级代谢 术语学习：中间代谢与代谢途径术语学习：中间代谢与代谢途径 糖、蛋白质、核酸和脂类糖、蛋白质、核酸和脂类是生物体中最重要的分子是生物体中最重要的分子 组成组成：多糖（糖单元）：多糖（糖单元） 蛋白质（氨基酸）蛋白质（氨基酸） 核酸（核苷酸）核酸（核苷酸） Primary Metabolite nPrimary metabolism（初级代谢）：初级代谢过 程是对维持植物生命活动不可缺少的过程，几乎 所有绿色植物中都存在，包括葡萄糖、蛋白质、 脂质、核酸等。涉及到的化合物为初级代谢物 (Primary metabolites) n降解多糖和单糖途径：糖酵解和Krebs循环途

3、径， 同时通过有机物氧化释放能量 n脂肪酸经b-氧化释放能量 nSecondary metabolitesSecondary metabolites（次级代谢）：二次代（次级代谢）：二次代 谢过程是指并非在所有植物中都能发生，对维持谢过程是指并非在所有植物中都能发生，对维持 植物生命活动来说又不起重要作用的过程。涉及植物生命活动来说又不起重要作用的过程。涉及 到自然界中有限分布的化合物代谢。常见二代产到自然界中有限分布的化合物代谢。常见二代产 物：生物碱、萜类化合物物：生物碱、萜类化合物 n产生大量的药理活性物质产生大量的药理活性物质 n次级和初级代谢界限区分并不严格次级和初级代谢界限区分并不

4、严格 Secondary Metabolite 构造单元：构造单元： Building Block n次级代谢产物的构造单元来自初级代谢过程 光合作用、糖酵解途径、光合作用、糖酵解途径、KrebsKrebs循环提供生物合成中间体循环提供生物合成中间体 除以上途径，氨基酸也是常见的构造单元，可构造除以上途径，氨基酸也是常见的构造单元，可构造 肽类、蛋白质、生物碱以及抗生素等肽类、蛋白质、生物碱以及抗生素等 更重要的是，次级代谢物不仅可由同一类型单更重要的是，次级代谢物不仅可由同一类型单 元合成，也可由不同类型的构造单元合成，从元合成，也可由不同类型的构造单元合成，从 而导致了天然产物结构多样性，

5、当然，也复杂而导致了天然产物结构多样性，当然，也复杂 化了生物合成途径的分类化了生物合成途径的分类 常见天然产物碳骨架和氮骨架常见天然产物碳骨架和氮骨架 nC1C1：一碳结构单元，通常是指甲基，来源于一碳结构单元，通常是指甲基，来源于L-甲硫甲硫 氨酸（氨酸（L-methionine）。此外，二氧亚甲基也属于一）。此外，二氧亚甲基也属于一 碳结构单元碳结构单元 nC2C2：二碳结构单元包括乙酰基或者链烃及芳香环中二碳结构单元包括乙酰基或者链烃及芳香环中 的一部分，来源于乙酰辅酶的一部分，来源于乙酰辅酶A（acetyl-CoA）。不过）。不过 转变成二碳结构单元之前，乙酰辅酶转变成二碳结构单元之

6、前，乙酰辅酶A先转变成活性先转变成活性 更高的丙二酰辅酶更高的丙二酰辅酶A（malonyl-CoA） 常见天然产物碳骨架和氮骨架常见天然产物碳骨架和氮骨架 nC5C5：支链的支链的C5C5异戊二烯结构单元来源于甲羟戊酸异戊二烯结构单元来源于甲羟戊酸 （mevalonatemevalonate）和磷酸脱氧木糖（）和磷酸脱氧木糖（deoxyxylu-lose deoxyxylu-lose phosphatephosphate）。）。 常见天然产物碳骨架和氮骨架常见天然产物碳骨架和氮骨架 nC6C3C6C3：苯丙素结构单元来源于，莽草酸途径产生的芳：苯丙素结构单元来源于，莽草酸途径产生的芳 香族氨基

7、酸香族氨基酸L-L-苯丙氨酸或苯丙氨酸或L-L-酪氨酸，它们脱去氨基形成酪氨酸，它们脱去氨基形成 苯丙素。苯丙素。C3C3还可裂解，产生还可裂解，产生C6C2C6C2和和C6C1C6C1 常见天然产物碳骨架和氮骨架常见天然产物碳骨架和氮骨架 nC6C2NC6C2N: :该结构单元同样来源于该结构单元同样来源于L-L-苯丙氨酸或苯丙氨酸或L-L-酪氨酸，酪氨酸， 它们脱去羧基形成该结构。它们脱去羧基形成该结构。 n吲哚吲哚C2NC2N：L-L-色氨酸脱羧基而成。色氨酸脱羧基而成。 常见天然产物碳骨架和氮骨架常见天然产物碳骨架和氮骨架 nC4NC4N：C4NC4N结构单元通常出现在杂环吡咯环中，经

8、非结构单元通常出现在杂环吡咯环中，经非 蛋白质氨基酸蛋白质氨基酸L-L-鸟氨酸脱去羧基和鸟氨酸脱去羧基和-氨基氨基N N而成。而成。 nC5N：通常C5N出现于吡啶环中，来自于L-赖氨酸。 常见天然产物碳骨架和氮骨架常见天然产物碳骨架和氮骨架 n部分结构单元组装的化合物部分结构单元组装的化合物 组装机制组装机制 n绝大多数天然产物一均由一系列酶催化反应而绝大多数天然产物一均由一系列酶催化反应而 来，通常反应会涉及一些辅助因子，如来，通常反应会涉及一些辅助因子，如 NAD+,PLP, HSCoANAD+,PLP, HSCoA。 酶催化反应优点：酶催化反应优点： 特异性好特异性好 高效高效 温和温

9、和 酶（催化剂）具有高度的立体选择性酶（催化剂）具有高度的立体选择性 组装机制组装机制 n烃化反应：亲核取代烃化反应：亲核取代 L- L-蛋氨酸经亲核取代提供蛋氨酸经亲核取代提供C1C1结构单元结构单元 活性更高的活性更高的 S-腺苷甲硫氨酸（腺苷甲硫氨酸（SAM）的形成（硫阳）的形成（硫阳 离子）离子） 组装机制组装机制 n烃化反应：亲核取代烃化反应：亲核取代 2. SAM作用下的作用下的O-烃化、烃化、N-烃化和烃化和C-烃化烃化 组装机制组装机制 n烃化反应：亲核取代烃化反应：亲核取代 二甲基烯丙基焦磷酸酯（二甲基烯丙基焦磷酸酯（DMAPP）作用下的烃）作用下的烃 化（化（C5结构单元异

10、戊二烯）结构单元异戊二烯） 组装机制组装机制 n烃化反应：亲电加成烃化反应：亲电加成 组装机制组装机制 n烃化反应：亲电加成烃化反应：亲电加成 1. 1. 碳正离子的产生碳正离子的产生 2.2.碳正离子中质子的脱去碳正离子中质子的脱去 组装机制组装机制重排重排 nWagner-Meerwein 重排重排 瓦格纳梅尔外因重排反应是醇失水反应中，中间体碳瓦格纳梅尔外因重排反应是醇失水反应中，中间体碳 正离子发生正离子发生1,2-重排反应，并伴随有氢、烷基或芳基迁重排反应，并伴随有氢、烷基或芳基迁 移的一类反应。这个反应普遍存在于很多萜类化合物中，移的一类反应。这个反应普遍存在于很多萜类化合物中，

11、其首次发现就是从异冰片转化为莰烯的反应得到的：其首次发现就是从异冰片转化为莰烯的反应得到的： 反应的推动力是由较不稳定的碳正离子重排为较稳定的碳正离子。碳正离子的稳定性顺序为：3 2 1。 这个反应普遍存在于很多萜类化合物萜类化合物中，其首次发现就是从异冰片异冰片转化为莰烯莰烯的反应得到的：9 参见参见 反应的推动力是由较不稳定的碳正离子重排为较稳定的反应的推动力是由较不稳定的碳正离子重排为较稳定的 碳正离子。碳正离子的稳定性顺序为：碳正离子。碳正离子的稳定性顺序为：3 2 1。 Wagner-Meerwein 重排重排 Aldol reaction（羟醛反应）（羟醛反应）& Claisen

12、reaction （克莱森酯缩合反应）（克莱森酯缩合反应） Aldol reaction（羟醛反应）（羟醛反应）& Claisen reaction （克莱森酯缩合反应）（克莱森酯缩合反应） 生物过程常有辅酶参与生物过程常有辅酶参与aldol reaction和和 Claisen reaction Acetyl-CoA（乙酸硫酯）介导的反应：活性更好（乙酸硫酯）介导的反应：活性更好 n丙二酰辅酶丙二酰辅酶A的合成的合成 n丙二酰辅酶丙二酰辅酶A的生物合成作用的生物合成作用 n逆羟醛反应（逆羟醛反应（reverse aldol reaction）和逆克莱）和逆克莱 森反应（森反应（reverse

13、 Claisen reaction） Schiff Base and Mannich Rx 希夫碱希夫碱:Schiff Base.或译为席夫碱、偶氮甲碱或译为席夫碱、偶氮甲碱 （Azomethine），是一类在氮原子上连有烷基或），是一类在氮原子上连有烷基或 芳基的较稳定的亚胺，来源于化学家雨果芳基的较稳定的亚胺，来源于化学家雨果希夫。希夫。 通式为通式为R1R2C=N-R3，R3为芳基或烷基，而不是为芳基或烷基，而不是 氢。希夫碱的生成也是酶与底物结合的常见形式氢。希夫碱的生成也是酶与底物结合的常见形式 Schiff Base and Mannich Rx Shiff Base and Ma

14、nnich Rx n席夫碱（席夫碱（Schiff base）的水解）的水解 曼尼希反应（曼尼希反应（Mannich Rx） 曼尼希反应（曼尼希反应（Mannich反应，简称曼氏反应），反应，简称曼氏反应）， 也称作胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物也称作胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物 （通常为羰基化合物）与甲醛和二级胺或氨缩合，（通常为羰基化合物）与甲醛和二级胺或氨缩合， 生成生成-氨基（羰基）化合物的有机化学反应。一氨基（羰基）化合物的有机化学反应。一 般醛亚胺与般醛亚胺与-亚甲基羰基化合物的反应也被看做亚甲基羰基化合物的反应也被看做 曼尼希反应。反应的产物曼尼希反应。反应的产物-氨基（

15、羰基）化合物氨基（羰基）化合物 称为称为“曼尼希碱曼尼希碱”（Mannich碱），简称曼氏碱碱），简称曼氏碱 托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是 全合成中的经典反应之一。全合成中的经典反应之一。1901年，年，Willsttter首首 先合成了这个化合物，用的是环庚酮作原料，通过先合成了这个化合物，用的是环庚酮作原料，通过 14步反应，总产率仅为步反应，总产率仅为0.75%。1917年，罗伯年，罗伯 特特鲁宾逊以丁二醛、甲胺和鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，氧代戊二酸为原料， 在仿生条件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反在仿生条

16、件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反 应便得到了托品酮。反应的初始产率为应便得到了托品酮。反应的初始产率为17%，后经，后经 改进可增至改进可增至90% 曼尼希反应（曼尼希反应（Mannich Rx） 曼尼希反应（曼尼希反应（Mannich Rx） 很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的。很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的。 指的是一种氨基酸指的是一种氨基酸(amino acid)的的-氨基转移到一种氨基转移到一种 -酮酸上的过程。转氨基作用是氨基酸脱氨基作用的酮酸上的过程。转氨基作用是氨基酸脱氨基作用的 一种途径。其实可以看成是氨基酸的氨基与一种途径。其实可以看成是氨基酸的氨基与-酮酸的酮酸的

17、酮基进行了交换。结果是生成了一种非必需氨基酸和酮基进行了交换。结果是生成了一种非必需氨基酸和 一种新的一种新的-酮酸。酮酸。 转氨基作用转氨基作用(Transamination) 转氨基作用转氨基作用(Transamination) 反应由转氨酶和其辅酶磷酸吡哆醛反应由转氨酶和其辅酶磷酸吡哆醛(PLP)催化。催化。 磷酸吡哆醛是维生素磷酸吡哆醛是维生素B6(Vitamin B6)的衍生物。的衍生物。 人体内最重要的转氨酶为谷丙转氨酶和谷草转氨人体内最重要的转氨酶为谷丙转氨酶和谷草转氨 酶。它们是肝炎诊断和预后的指标之一。酶。它们是肝炎诊断和预后的指标之一。 转氨基作用转氨基作用(Transam

18、ination) 脱羧反应（脱羧反应（Decarboxylation） 氨基酸的脱羧氨基酸的脱羧 n-酮酸的脱羧酮酸的脱羧 脱羧反应（脱羧反应（Decarboxylation） n脱氢酶：脱氢酶：dehydrogenases 氧化还原反应氧化还原反应 氧化还原反应：脱氢酶氧化还原反应：脱氢酶 氧化还原反应：脱氢酶氧化还原反应：脱氢酶 n氧化酶：氧化酶：Oxidase 氧化还原反应：氧化酶氧化还原反应：氧化酶 氧化还原反应：加单氧酶氧化还原反应：加单氧酶 氧化还原反应：加单氧酶氧化还原反应：加单氧酶 氧化还原反应：加双氧酶氧化还原反应：加双氧酶 氧化还原反应：加双氧酶氧化还原反应：加双氧酶 糖基化反应糖基化反应 (Glycosylation Rx) 又称糖苷化作用。单糖的半缩醛羟基与醇或酚又称糖苷化作用。单糖的半缩醛羟基与醇或酚 的羟基反应，失水而形成缩醛或衍生物的羟基反应，失水而形成缩醛或衍生物(通称通称 糖苷糖苷)的反应。糖苷的非糖部分叫配糖体。如的反应。