第七章 缺血-再灌注损伤

1、LOGO 2021-7-1 缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤 （Ischemiareperfusion injury） 病理生理学教研室病理生理学教研室 李淑琴李淑琴 患者，男，患者，男，54岁，因胸闷、大汗岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。入急诊病房。 查体：血压查体：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率，意识淡漠，心率37次次/min， 律齐。既往有高血压病史律齐。既往有高血压病史10年。心电图显示年。心电图显示度房度房 室传导阻滞室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺等。给予阿托品、多巴胺等扩冠扩冠治疗。入治疗。入 院上午院上午10时用时用尿激酶静脉溶栓尿激酶静脉溶栓。10时时40分出现阵发分出现

2、阵发 性室颤，立即给予除颤，至性室颤，立即给予除颤，至11时时20分反复发生多次分反复发生多次 室颤，共除颤室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异次，同时给予利多卡因、小剂量异 丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。 冠 状 动 脉 造 影 证 实 ： 右 冠 状 动 脉 上 段冠 状 动 脉 造 影 证 实 ： 右 冠 状 动 脉 上 段 8 5 % 狭窄狭窄，中段中段78%狭窄狭窄。 病例分析病例分析 为什么在溶栓后出现严重的心律失常为什么在溶栓后出现严重的心律失常? 2021-7-1 第一节第一节 概概 述述 (Introduc

3、tion) 2021-7-1 简简 史史 1955年，年，Sewell结扎狗冠结扎狗冠 状动脉后，如突然解除结状动脉后，如突然解除结 扎，恢复血流，动物室颤扎，恢复血流，动物室颤 而死亡而死亡。 认识就从这简单现象开始认识就从这简单现象开始 2021-7-1 在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反 而加重，出现超微结构不可逆性损伤（爆而加重，出现超微结构不可逆性损伤（爆 发性水肿、组织结构崩解、收缩带形成等）。发性水肿、组织结构崩解、收缩带形成等）。 1960年，年，Jennings第一次提出第一次提出 心肌缺血再灌注损伤心肌缺血再灌注损伤的概念。的概念。

4、 2021-7-1 冠脉支架置入前后冠脉支架置入前后 1967年，年，Bulkley 和和Hutch ins发现冠脉血管再通后发现冠脉血管再通后 的病人发生心肌细胞反常的病人发生心肌细胞反常 性坏死。性坏死。 2021-7-1 1981年，年，Greenberg等证实小肠缺血等证实小肠缺血3小小 时后再灌注时，粘膜损伤更严重。时后再灌注时，粘膜损伤更严重。 此后发现几乎所有的器官都可能发生缺此后发现几乎所有的器官都可能发生缺 血再灌注损伤。血再灌注损伤。 2021-7-1 缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury) 缺血缺血的组织、器官经的组织、

5、器官经恢复血恢复血 液灌注后液灌注后不但不能使其功能和结不但不能使其功能和结 构恢复，构恢复，反而加重其功能障碍和反而加重其功能障碍和 结构损伤结构损伤的现象。的现象。 从实践到理论地总结从实践到理论地总结 2021-7-1 第二节第二节 原因和条件原因和条件 (Influence factors of ischemia-reperfusion injury) 1、原因、原因 凡能引起组织器官缺血后恢复血液供应凡能引起组织器官缺血后恢复血液供应 的因素（先缺血，后再灌）。的因素（先缺血，后再灌）。 2021-7-1 临床临床 休克微循环再通休克微循环再通 冠脉解痉、各种动脉搭桥术冠脉解痉、各种

6、动脉搭桥术 心脑血管栓塞再通心脑血管栓塞再通(经皮冠状动脉腔内血管成形术经皮冠状动脉腔内血管成形术-PTCA) 心肺手术体外循环后心肺复苏心肺手术体外循环后心肺复苏 断肢再植、器官移植血供恢复等断肢再植、器官移植血供恢复等 都可能发生再灌都可能发生再灌 注损伤注损伤 PTCA 2021-7-1 第二节第二节 原因和条件原因和条件 (Influence factors of ischemia-reperfusion injury) 2、条件、条件 缺血的时间和程度缺血的时间和程度(15min以内或以内或60min以上以上) 组织缺血前的状态组织缺血前的状态(侧支循环、侧支循环、 对氧的需求程度对

7、氧的需求程度) 再灌注条件再灌注条件(低温、低压、低钙等低温、低压、低钙等) 2021-7-1 活性氧的作用活性氧的作用 钙超载钙超载 白细胞的作用白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍高能磷酸化合物生成障碍 第三节第三节 发病机制发病机制 (Mechanisms of ischemia-reperfusion injury) 2021-7-1 氧自由基氧自由基 单线态氧单线态氧(1O2) 过氧化氢过氧化氢 (H2O2) 活性氧活性氧（reactive oxygen）：）： 指化学性质活泼的含氧代谢物。指化学性质活泼的含氧代谢物。 脂质过氧化物脂质过氧化物 及其裂解产物及其裂解产物 NO 一、活

8、性氧的作用一、活性氧的作用 （一）活性氧的基本概念（一）活性氧的基本概念 2021-7-1 化学性质活泼；氧化性强；半衰期短化学性质活泼；氧化性强；半衰期短 自由基自由基 (free radical)：指外层轨道上含：指外层轨道上含 有单个不配对电子的各种原子、原子团有单个不配对电子的各种原子、原子团 或分子。或分子。 自由基的概念及特点：自由基的概念及特点： 2021-7-1 自由基的种类自由基的种类(Categories of free radicals) H2O e- _ O2 e-+2H+ H2O2 e-+H+ H2O OH O2 1. 氧自由基氧自由基 (oxygen free ra

9、dical，OFR) 2. 脂性自由基脂性自由基 多聚不饱和脂肪酸多聚不饱和脂肪酸 氧自由基氧自由基 烷氧自由基烷氧自由基 LO 烷过氧自由基烷过氧自由基 LOO 3. NO NO 氧自由基氧自由基过氧亚硝酸根过氧亚硝酸根 ONOO- 4. 其他其他 在缺血再灌注损伤中最重要的是氧自由基，它是其它自由基生成的基础。在缺血再灌注损伤中最重要的是氧自由基，它是其它自由基生成的基础。 e-+H+ 2021-7-1 氧自由基氧自由基 (oxygen free radical)： 以氧为中心的自由基称为氧自由基。以氧为中心的自由基称为氧自由基。 包括：超氧阴离子包括：超氧阴离子(O2 )、羟自由基羟自由

10、基(OH)。 O2 是体内氧自由基存在的是体内氧自由基存在的主要形式主要形式，主要来源于线粒体。，主要来源于线粒体。 OH是体内是体内最活跃最活跃的氧自由基，对机体危害最大。的氧自由基，对机体危害最大。 O2+e-O2 . - Fenton反应反应 O2 + H2O2O2 + OH + OH Fe2 或或Cu2+ 2021-7-1 2、脂质自由基、脂质自由基 多聚不饱多聚不饱 和脂肪酸和脂肪酸 氧自由基氧自由基 脂氧自由基脂氧自由基 LO 脂过氧自由基脂过氧自由基 LOO 3、一氧化氮（、一氧化氮（NO）: 是是L-精氨酸在一氧化氮合精氨酸在一氧化氮合 酶催化下产生的一种酶催化下产生的一种气体

11、自由基气体自由基。 NO+ O2 ONOO HOONO OH+NO2 由内皮型由内皮型NOS合成的合成的NO具有保护作用，具有保护作用， 由诱导型由诱导型NOS合成的合成的NO显示毒性作用显示毒性作用。 e +H+ H+ 过氧亚硝酸根过氧亚硝酸根 过氧亚硝酸过氧亚硝酸 4、单线态氧单线态氧 (1O2)：一种激发态氧，其：一种激发态氧，其 氧分子的同一或不同外层轨道中有两个氧分子的同一或不同外层轨道中有两个 自旋方向自旋方向相反相反的电子。在紫外光谱中呈的电子。在紫外光谱中呈 现一条单线，故称单线态氧。现一条单线，故称单线态氧。 化学化学性质活泼性质活泼，能迅速氧化许多分子，能迅速氧化许多分子，

12、 特别是氧化蛋白质中发色基团。对机体特别是氧化蛋白质中发色基团。对机体 所起的生物学作用与自由基相同。所起的生物学作用与自由基相同。 2021-7-1 5、H2O2：不是自由基不是自由基。在。在Cu2+ 或或Fe2+的作用下可生成的作用下可生成OH，或通，或通 过均裂生成过均裂生成OH 。OH的生成是的生成是 H2O2导致氧化应激的主要机制。导致氧化应激的主要机制。 2021-7-1 u线粒体线粒体产生活性氧增加产生活性氧增加 u血管内皮细胞内血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶形成增加形成增加 u白细胞呼吸爆发白细胞呼吸爆发产生大量活性氧产生大量活性氧 u儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧

13、化 u 诱导型诱导型NOS表达增强表达增强 u体内体内清除活性氧清除活性氧的能力下降的能力下降 （二）缺血（二）缺血-再灌注时活性氧增多的机制再灌注时活性氧增多的机制 2021-7-1 1、线粒体产生活性氧增加、线粒体产生活性氧增加 H2O e- _ O2 e-+2H+ H2O2 H2O OHO2 e-+H+e-+H+ 线粒体内线粒体内O2 9899% H2O+ATP 12% 超氧阴离子超氧阴离子 O2- 羟自由基羟自由基 OH H2O2 谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶 过氧化氢酶过氧化氢酶 髓过氧化物酶髓过氧化物酶 维生素维生素C 、SOD 清清 除除 SOD 维生素维生素C 清清 除

14、除 2021-7-1 细胞细胞缺氧缺氧线粒体呼吸链上酶活性线粒体呼吸链上酶活性不不能产生能产生 足够的电子足够的电子自由基生成增加。自由基生成增加。 再灌注再灌注提供大量的氧，产生大量活性氧，呼吸提供大量的氧，产生大量活性氧，呼吸 链复合体链复合体、和和均可产生活性氧。均可产生活性氧。 钙超载钙超载线粒体功能受损线粒体功能受损线粒体氧化酶系统线粒体氧化酶系统 受抑制受抑制氧经氧经单电子单电子还原成还原成氧自由基氧自由基增多。增多。 缺氧缺氧细胞中抗氧化酶活性降低细胞中抗氧化酶活性降低氧自由基氧自由基清清 除减少。除减少。 2021-7-1 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XO) 10% 黄嘌呤脱氢酶

15、黄嘌呤脱氢酶(XD) 90% Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 2 血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加 2021-7-1 钙超载钙超载 激活此酶激活此酶 ATP降解降解 再灌提供大量氧再灌提供大量氧 2021-7-1 呼吸爆发呼吸爆发(respiratory burst )：白细胞白细胞 吞噬时伴耗氧量显著增加的现象。吞噬时伴耗氧量显著增加的现象。 3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧 摄取摄取O2的的70%90%经细胞内的经细胞内的NADPH氧化酶氧化酶作作 用形成氧自由基，用以杀灭病原微生物。组织缺用形成氧自由基，用以杀灭病原微生

16、物。组织缺 血过程中大量中性粒细胞被激活，再灌注又提供血过程中大量中性粒细胞被激活，再灌注又提供 大量氧，使活性氧大量增加。大量氧，使活性氧大量增加。 NADP+ + H+ + _ O2 NADPH氧化酶氧化酶 NADPH + O2 2021-7-1 缺血再灌注（应激）缺血再灌注（应激） 交感交感-肾上腺髓质系统兴奋肾上腺髓质系统兴奋 儿茶酚胺分泌增多儿茶酚胺分泌增多 代偿调节作用代偿调节作用自氧化生成超氧自氧化生成超氧 阴离子自由基阴离子自由基 4、儿茶酚胺的自身氧化、儿茶酚胺的自身氧化 单胺氧化酶单胺氧化酶 2021-7-1 单核细胞和中性粒细胞中含有单核细胞和中性粒细胞中含有iNOS。

17、缺血再灌注导致白细胞活化后，缺血再灌注导致白细胞活化后，iNOS表表 达上调，导致达上调，导致NO大量生成。大量生成。NO及其代谢及其代谢 产物产物过氧亚硝酸根过氧亚硝酸根（OONO）、）、过氧亚过氧亚 硝酸硝酸（HOONO）、）、羟自由基羟自由基（OH）都）都 可导致组织损伤。可导致组织损伤。 5、诱导型、诱导型NOS（iNOS）表达增强）表达增强 2021-7-1 （1）抗氧化酶类：）抗氧化酶类： 超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶(SOD)清除超氧阴离子清除超氧阴离子 过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶清除清除H2O2 谷胱甘肽硫转移酶谷胱甘肽硫转移酶清除脂性自由基清

18、除脂性自由基等等 （2）非酶性抗氧化物：）非酶性抗氧化物： 维生素维生素E、谷胱甘肽、白蛋白、铜蓝蛋白等、谷胱甘肽、白蛋白、铜蓝蛋白等也也 可清除活性氧或控制活性氧的生成。可清除活性氧或控制活性氧的生成。 6、体内清除活性氧的能力下降、体内清除活性氧的能力下降 2021-7-1 适量时参与化学反应、信号适量时参与化学反应、信号 转导、基因调控转导、基因调控 2021-7-1 活性氧清除能力下降活性氧清除能力下降 活性氧大量产生活性氧大量产生 过多时造成组织细胞损伤过多时造成组织细胞损伤 2021-7-1 霍金与霍金与CuZn-SOD突变所致的脊髓侧索硬化突变所致的脊髓侧索硬化症症 2021-7

19、-1 u线粒体线粒体产生活性氧增加产生活性氧增加 u血管内皮细胞内血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶形成增加形成增加 u白细胞呼吸爆发白细胞呼吸爆发产生大量活性氧产生大量活性氧 u儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化 u 诱导型诱导型NOS表达增强表达增强 u体内体内清除活性氧清除活性氧的能力下降的能力下降 总结：缺血总结：缺血-再灌注时活性氧增多的机制再灌注时活性氧增多的机制 2021-7-1 （三）活性氧的损伤作用（三）活性氧的损伤作用 2. 蛋白质失活蛋白质失活 3. DNA损伤损伤 1. 膜脂质过氧化膜脂质过氧化 4. 细胞间基质破坏细胞间基质破坏 2021-7-1 活性氧的作用活

20、性氧的作用 钙超载钙超载 白细胞的作用白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍高能磷酸化合物生成障碍 2021-7-1 二、钙超载二、钙超载( calcium overload) 各种原因引起的各种原因引起的细胞内钙含量细胞内钙含量 异常增多异常增多并导致细胞并导致细胞结构损伤结构损伤 和功能代谢障碍和功能代谢障碍的现象，称为的现象，称为 钙超载（钙超载（calcium overload）。 2021-7-1 Ca2+进入胞液的途径进入胞液的途径 u质膜钙通道质膜钙通道：电压依赖性钙通道：电压依赖性钙通道 受体操纵性钙通道受体操纵性钙通道 u细胞内钙库释放通道细胞内钙库释放通道： 1,4,5-三磷

21、酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）敏感钙池）敏感钙池 IP3不敏感钙池不敏感钙池：二氢吡啶受体：二氢吡啶受体 (Ca2+诱发诱发Ca2+释放释放) 。 Ca2+离开胞液的途径离开胞液的途径 Ca2+泵：泵：存在于存在于细胞膜细胞膜、内质网膜内质网膜和和线粒体膜线粒体膜 Na+-Ca2+交换：交换：双向转运，双向转运， 3个个Na+交换交换1个个Ca2+ H+-Ca2+交换：交换：主要见于线粒体，双向转运主要见于线粒体，双向转运 线粒体线粒体 肌浆网肌浆网 SR Ca 2+ Ca 2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+e：10-3MCa2+i：10-7M 电压依赖电压依赖 性钙通道性钙通道 受体操纵受体操

22、纵 性钙通道性钙通道 Ca2+泵 Ca2+ Na+-Ca 2+载体载体 Ca2+ 膜电位达一定膜电位达一定 程度时开放程度时开放 细胞内钙库释放：细胞内钙库释放：IP3敏感和不敏敏感和不敏 感感(二氢吡啶受体二氢吡啶受体)两类钙库两类钙库 H+-Ca2+ 与激动剂结与激动剂结 合后开放合后开放 Ca2+ Ca2+ (一一)细胞内细胞内Ca2+的稳态调节的稳态调节 2021-7-1 （二）细胞内钙超载的产生机制（二）细胞内钙超载的产生机制 u 细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加 u Na+Ca2+交换反转交换反转 u 儿茶酚胺增多儿茶酚胺增多 2021-7-1 （二）细胞内钙超载的产生机制（二）细

23、胞内钙超载的产生机制 2021-7-1 (三三) 钙超载引起细胞损伤的机制钙超载引起细胞损伤的机制 损伤线粒体功能和结构损伤线粒体功能和结构 激活钙依赖性降解酶激活钙依赖性降解酶 促进活性氧生成促进活性氧生成 破坏细胞骨架破坏细胞骨架 2021-7-1 活性氧的作用活性氧的作用 钙超载钙超载 白细胞的作用白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍高能磷酸化合物生成障碍 2021-7-1 缺血再灌注后的炎症反应是以缺血再灌注后的炎症反应是以白细胞白细胞 聚集聚集并并穿过穿过微血管壁、微血管壁、浸润浸润周围组织，同周围组织，同 时伴有时伴有微血管功能紊乱微血管功能紊乱及局部组织中液体及局部组织中液体 及

24、蛋白质及蛋白质积聚积聚为标志的急性炎症反应。为标志的急性炎症反应。 三、白细胞的作用三、白细胞的作用 2021-7-1 （一）白细胞聚集的机制（一）白细胞聚集的机制 趋化因子和细胞黏附分子生成增多趋化因子和细胞黏附分子生成增多 选择素选择素 整合素整合素 2021-7-1 无复流现象无复流现象(no-reflow phenomenon ) 恢复血液灌注后，缺血区依然得不恢复血液灌注后，缺血区依然得不 到充分血流灌注的现象称无复流现象到充分血流灌注的现象称无复流现象。 (二二)白细胞聚集在缺血白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用再灌注损伤中的作用 1. 阻塞微循环阻塞微循环 2021-7-1 2

25、. 释放活性氧释放活性氧 3. 释放各种颗粒成分释放各种颗粒成分 4. 产生各种促炎性细胞因子产生各种促炎性细胞因子 2021-7-1 活性氧的作用活性氧的作用 钙超载钙超载 白细胞的作用白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍高能磷酸化合物生成障碍 2021-7-1 四、高能磷酸化合物生成障碍四、高能磷酸化合物生成障碍 1. 线粒体受损线粒体受损 2. ATP合成的前身物质减少合成的前身物质减少 缺血缺血-再灌注区再灌注区ATP生成能力下降的机制为：生成能力下降的机制为： 2021-7-1 第四节第四节 机体主要器官的缺血机体主要器官的缺血-再灌注损伤再灌注损伤 2021-7-1 一、心脏缺血一

26、、心脏缺血-再灌注损伤再灌注损伤 心肌顿抑（心肌顿抑（myocardial stunning):指心肌经短暂缺血指心肌经短暂缺血 并恢复供血后，在一段较长时间内处于并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状低功能状 态态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。 1. 缺血缺血-再灌注性心律失常再灌注性心律失常 2. 心肌舒缩功能下降心肌舒缩功能下降 3. 心肌结构的变化心肌结构的变化 自由基和钙自由基和钙 超载造成的超载造成的 心肌损伤及心肌损伤及 再灌注后细再灌注后细 胞内外离子胞内外离子 分布紊乱分布紊乱 2021-7-1 心肌缺血性损伤和再

27、灌注性损伤的主要表现心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现 缺血性损伤缺血性损伤 再灌注性损伤再灌注性损伤 发病环节发病环节缺血、缺氧缺血、缺氧再灌注再灌注 微小血管微小血管早期无堵塞现象早期无堵塞现象微小血管堵塞、出现无复流现象微小血管堵塞、出现无复流现象 心肌功能心肌功能进行性下降进行性下降心肌顿抑心肌顿抑 心律失常心律失常多缓慢发生多缓慢发生多突然发生多突然发生 较少为室颤较少为室颤很快转化为室颤很快转化为室颤 -阻滞剂有效阻滞剂有效-阻滞剂有效阻滞剂有效 心电图心电图ST段抬高，段抬高，R波增高波增高ST段不抬高，段不抬高，R波降低，病理性波降低，病理性Q波波 2021-7-1 二、脑

28、缺血再灌注损伤二、脑缺血再灌注损伤 临床表现：临床表现：感觉、运动或意识严重障碍感觉、运动或意识严重障碍 脑电图：脑电图：病理性慢波病理性慢波 组织学变化：组织学变化：脑水肿脑水肿 脑缺血再灌注损伤的发生机制的特点：脑缺血再灌注损伤的发生机制的特点： p 兴奋性氨基酸的神经毒性作用兴奋性氨基酸的神经毒性作用 p 脑细胞更易受活性氧损伤脑细胞更易受活性氧损伤 2021-7-1 尽早恢复血流，减少缺血时间尽早恢复血流，减少缺血时间 采用采用低压、低温、低钙低压、低温、低钙再灌注液再灌注液 清除活性氧清除活性氧 钙拮抗剂的使用钙拮抗剂的使用 抗白细胞疗法抗白细胞疗法 补充能量及促进能量生成补充能量及

29、促进能量生成 启动细胞内源性保护机制启动细胞内源性保护机制 第五节第五节 防治原则防治原则 2021-7-1 启动细胞内源性保护机制启动细胞内源性保护机制 （1）缺血预适应：）缺血预适应：最有效最有效 组织器官经反复短暂缺血后，会明显增强对随后组织器官经反复短暂缺血后，会明显增强对随后 较长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的现象。较长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的现象。 （2）缺血后适应）缺血后适应 在全面恢复再灌注前短暂多次预再灌、停灌处理，在全面恢复再灌注前短暂多次预再灌、停灌处理， 可减轻缺血可减轻缺血再灌注损伤。再灌注损伤。 2021-7-1 脑缺血预处理的脑保护作用脑缺血预处理的脑保护作

30、用 A CB A: 7 d after an ischemic preconditioning for 3 min; B: ischemic insult for 8 min; C: preconditioning+ ischemic insult 2021-7-1 THANK YOU 2021-7-1 1、膜脂质过氧化（、膜脂质过氧化（ lipid peroxidation） 生物膜的主要成分是极性脂质（磷脂等）和膜蛋白生物膜的主要成分是极性脂质（磷脂等）和膜蛋白 （酶等），是活性氧攻击的主要部位。膜磷脂富含（酶等），是活性氧攻击的主要部位。膜磷脂富含 多价不饱和脂肪酸，易发生脂质过氧化。多

31、价不饱和脂肪酸，易发生脂质过氧化。 正常正常 2021-7-1 正常正常自由基损伤后自由基损伤后 2021-7-1 （1）细胞膜结构破坏）细胞膜结构破坏 离子通道变构离子通道变构 细胞膜受体失活细胞膜受体失活 酶活性改变酶活性改变 2021-7-1 （2）细胞器膜结构破坏）细胞器膜结构破坏 线粒体肿胀、功能障碍，线粒体肿胀、功能障碍，产能减少；产能减少；线线 粒体膜通透性增强，凋亡因子溢出，诱粒体膜通透性增强，凋亡因子溢出，诱 导凋亡导凋亡 溶酶体破裂释放溶酶体酶，引起细胞溶酶体破裂释放溶酶体酶，引起细胞结结 构破坏构破坏 肌浆网肌浆网Ca 2+-ATP酶活性降低，摄取的酶活性降低，摄取的 C

32、a2+减少，减少，导致细胞内钙超载导致细胞内钙超载 2021-7-1 （3）脂质信号分子生成异常）脂质信号分子生成异常 磷脂是细胞膜所特有磷脂是细胞膜所特有 的成分，其中的成分，其中肌醇磷肌醇磷 脂脂在信号转导过程中在信号转导过程中 十分重要。它的脂质十分重要。它的脂质 过氧化不会影响膜的过氧化不会影响膜的 稳定性稳定性 ， 但却会使但却会使1， 4，5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇（IP3） 和和二酰甘油二酰甘油（DG）等）等 生成障碍，使细胞信生成障碍，使细胞信 号转导异常。号转导异常。 ： 2021-7-1 2、蛋白质失活、蛋白质失活 活性氧对酶活性的影响包括：活性氧对酶活性的影响包括： 破坏氧

33、化酶的活性中心破坏氧化酶的活性中心巯基巯基； 破坏酶活性所必需的破坏酶活性所必需的脂质微环境脂质微环境； 在酶蛋白之间发生在酶蛋白之间发生交联交联形成多聚物；形成多聚物； 攻击酶攻击酶活性中心活性中心部位的氨基酸；部位的氨基酸； 可激活一些可激活一些酶酶，加剧，加剧炎症反应炎症反应。 使蛋白质变性、聚合、降解或肽链断裂，使蛋白质变性、聚合、降解或肽链断裂， 使酶、受体、离子通道等产生功能障碍。使酶、受体、离子通道等产生功能障碍。 2021-7-1 3、DNA损伤损伤 造成造成DNA损伤的活性氧主要是损伤的活性氧主要是OH和和NO。 （1）细胞核）细胞核DNA损伤损伤 碱基修饰：碱基修饰：改变改

34、变DNA结构，影响遗传信息的正确表达。结构，影响遗传信息的正确表达。 DNA断裂：断裂：破坏核酸分子的完整性，导致遗传突变。破坏核酸分子的完整性，导致遗传突变。 DNA交联：交联：DNA复制、转录障碍，遗传信息表达受阻。复制、转录障碍，遗传信息表达受阻。 （2）线粒体）线粒体DNA损伤损伤 导致线粒体的生长、分化和功导致线粒体的生长、分化和功 能障碍；活化凋亡蛋白酶，诱导细胞凋亡。能障碍；活化凋亡蛋白酶，诱导细胞凋亡。 2021-7-1 4、细胞间基质破坏、细胞间基质破坏 氧自由基可使氧自由基可使透明质酸酶降解透明质酸酶降解、 胶原蛋白交联，从而使细胞间基胶原蛋白交联，从而使细胞间基 质变得疏松、弹性降低。质变得疏松、弹性降低。 2021-7-1 细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加 1、缺血使细胞膜外板与外层的糖被分