离子通道药理学20132

1、 K+ channel 1ms/10ms ong-lastingransienteuronalukinje 11255810251020 高高,低低,高高, 高高, 慢快中中-慢 各种可兴各种可兴 奋细胞奋细胞 多种可兴多种可兴 奋细胞奋细胞 神经细胞神经细胞 突触突触 小脑 EC/SS偶联偶联 AP 起搏起搏,偶联偶联 细胞生长细胞生长 神经介质神经介质 释放释放 神经介质神经介质 释放释放 verapamil DHPs等等 mibefridil flunarizine -conotoxin （-CTX） FTX ICa-L ：心肌：心肌EC、血管平滑肌收缩、窦房结自律性、房室结传导、血管平

2、滑肌收缩、窦房结自律性、房室结传导 ICa-T ：窦房结自律性、：窦房结自律性、AP 0相、血管平滑肌增殖、钙释钙相、血管平滑肌增殖、钙释钙 通通 道道 分分 型型亚亚 型型电流电流 激激 活活 机机 制制 电压敏感电压敏感 IK 去极化至去极化至-50mv以上以上 Ito 去极化去极化(-6540mv) 钙敏感钙敏感 高电导型高电导型BKCa IBK(Ca) Ca2+i 0.110mol/L, 去极化去极化 中电导型中电导型IKCaIIK(Ca) 低电导型低电导型SKCaISK(Ca) Ca2+ i 50nmol/L 内向整流内向整流 受体偶联受体偶联 IK1 超极化内向，去极化外向超极化内

3、向，去极化外向 ACh敏感钾通道敏感钾通道KAChIK(ACh)ACh, 腺苷，超极化腺苷，超极化 ATP敏感钾通道敏感钾通道KATP IK(ATP)ATPi减少减少 钠激活钾通道钠激活钾通道KNaIK(Na)Nai20mmol/L Hodgkin-Huxley 理论理论 滑行螺旋（滑行螺旋（sliding helix）模型模型 伸展螺旋伸展螺旋 (propagating helix) 模型模型 Na+ K+ 铰链盖学说铰链盖学说 Hinged Lids 球与链学说球与链学说 Ball and Chain 电压门控、配体门控电压门控、配体门控 神经内分泌调控：通过受体和第二信神经内分泌调控：通

4、过受体和第二信 使实现使实现 病理状态：通道基因突变引起心血管病理状态：通道基因突变引起心血管 功能改变；病变引起通道表达和活性功能改变；病变引起通道表达和活性 的改变的改变 药物的作用药物的作用 其他病理状态其他病理状态 离子通道病离子通道病 钠通道缺陷，氯通道缺陷钠通道缺陷，氯通道缺陷 AChR离子通道缺陷，离子通道缺陷，AChR抗抗 体阴性体阴性 其他病理状态其他病理状态 疾病中的离子通道疾病中的离子通道 （MG） AChR抗体引起补体介导抗体引起补体介导 的骨骼肌终板水解，导致钠通道丢失，神经肌的骨骼肌终板水解，导致钠通道丢失，神经肌 肉传递障碍肉传递障碍 （AD） 淀粉样前体蛋白及其

5、代淀粉样前体蛋白及其代 谢碎片作用于离子通道或影响通道的形成过程，谢碎片作用于离子通道或影响通道的形成过程， 其毒性在于能在神经原引起有害的内向钙离子其毒性在于能在神经原引起有害的内向钙离子 流。流。 1. 形成细胞生物电现象的基础形成细胞生物电现象的基础 静息膜电位（钾通静息膜电位（钾通 道）；决定细胞的兴奋性、不应性和传导性（钠、道）；决定细胞的兴奋性、不应性和传导性（钠、 钙、钾通道）钙、钾通道） 2. 介导兴奋介导兴奋-收缩、刺激收缩、刺激-分泌耦联等分泌耦联等 提高胞内钙提高胞内钙 肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、钙依赖性离子通肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、钙依赖性离子通 道或酶活化（

6、钙通道）；道或酶活化（钙通道）； 血管平滑肌的舒缩活动：血管平滑肌张力与膜电位血管平滑肌的舒缩活动：血管平滑肌张力与膜电位 调节（调节（L L、T T、R R型钙通道，型钙通道，） 3. 参与细胞跨膜信号转导过程参与细胞跨膜信号转导过程 突触传递（电压门控突触传递（电压门控 钠、钙、钾通道，钠、钙、钾通道，N N2 2耦联、耦联、GLUGLU受体阳离子通道等）受体阳离子通道等） 4. 维持细胞正常形态和功能完整性维持细胞正常形态和功能完整性 2 2型氯通道、体积型氯通道、体积 调节的阴离子通道（调节的阴离子通道（VRACVRAC）等。）等。 5. 其他其他 内皮细胞松弛因子的合成与释放（内皮细

7、胞松弛因子的合成与释放（ ；神经调控、血小板聚集、血管平滑肌增生与；神经调控、血小板聚集、血管平滑肌增生与 离子通道（嘌呤受体阳离子通道）。离子通道（嘌呤受体阳离子通道）。 状态依赖性阻断（状态依赖性阻断（state-dependent block） 通道阻滞剂对通道阻滞剂对O/I态通道的亲和力高，对态通道的亲和力高，对 R态的亲和力极低。态的亲和力极低。 使用依赖性阻断（使用依赖性阻断（use-dependent block）和频）和频 率依赖性阻断（率依赖性阻断（rate-dependent block） 电压依赖性阻断（电压依赖性阻断（voltage-dependent block） 和

8、选择性阻断（和选择性阻断（selective block） 膜反应曲线偏移膜反应曲线偏移 常用药：常用药：局麻药局麻药 抗癫痫药抗癫痫药 类抗心律失常药类抗心律失常药 工具药：工具药：乌头碱乌头碱 TTX TTX、STXSTX 受点受点毒素或药物毒素或药物 影响影响 通道通道 作用和应用作用和应用 神经毒素神经毒素 受点受点1 TTX、STX、CTX阻滞阻滞 工具药工具药 神经毒素神经毒素 受点受点2 乌头碱、乌头碱、BTX、GTX激活激活工具药工具药 PDI 201-106激活激活正性肌力正性肌力,延长延长APD 利多卡因利多卡因 奎尼丁奎尼丁 阻滞阻滞 局麻药局麻药 类抗心律失常药类抗心律

9、失常药 二价阳离子二价阳离子阻滞阻滞 IK，Ito ，IK1，IK(ACh)，IK(ATP)，IK(Na) IK，IK1，IK(ATP)， IK(Ca) (K+ channel blockers) 工具药：工具药：TEA (IK, IK(ATP) , IK(Ca) ), 4-AP (Ito, IK ), charybdotoxin/apamin (IK(Ca)， dendrotoxin (Ito1 ) 阻滞阻滞IK ：类抗心律失常药，类抗心律失常药， 某些某些类抗心律失常药类抗心律失常药 阻滞阻滞IK(ATP) ：磺酰脲类降糖药：磺酰脲类降糖药glibenclamide 等等 开放开放IK(A

10、TP) (potassium channel openers，PCOs) KATP 分布与功能分布与功能 与与SUR结合，阻滞结合，阻滞KATP ，膜电位降低，膜电位降低， 激活电压依赖性钙通道，激活电压依赖性钙通道，Ca激活激活PKA、 PKC，促进胰岛素分泌。适用于，促进胰岛素分泌。适用于NIDDM。 对心脏和血管的效应。对心脏和血管的效应。 第第1代代 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 第第2代代 格列苯脲、格列吡嗪格列苯脲、格列吡嗪 第第3代代 格列齐特格列齐特 钾通道开放药分类钾通道开放药分类 1. 苯并吡喃类苯并吡喃类: 克罗卡林克罗卡林 (cromakalim) 2. 硫脲衍生物硫脲衍生物:

11、 吡那地尔吡那地尔 (pinacidil) 3. 吡啶衍生物吡啶衍生物: 尼可地尔尼可地尔 (nicorandil) 4. 嘧啶类嘧啶类: 米诺地尔米诺地尔 (minoxidil) 5. 苯并噻二嗪苯并噻二嗪: 二氮嗪二氮嗪 (diazoxide) 6. 硫甲酰胺类硫甲酰胺类: RP49365、RP52891 7. 1,4-二氢吡啶类二氢吡啶类: (+)-niguldipine 开放开放 IK(ATP) 加快复极，膜超极化加快复极，膜超极化 可对抗可对抗NE、Ang、5-HT、PGF2所致去极化所致去极化 抑制钙池的充盈和释放抑制钙池的充盈和释放 超极化促进超极化促进Na+-Ca 2 +交换交

12、换细胞内细胞内Ca 2 + 心肌：心肌：APD缩短，自律性降低，心房肌缩短，自律性降低，心房肌 收缩力减弱。可降低能耗，减轻心肌损收缩力减弱。可降低能耗，减轻心肌损 伤，减少某些心律失常，大剂量、低血伤，减少某些心律失常，大剂量、低血 钾时可致心律失常。钾时可致心律失常。 血管平滑肌松弛。血管平滑肌松弛。比心肌敏感；作用可比心肌敏感；作用可 被被K+o 60 mmol 或格列本脲取消。或格列本脲取消。 非血管平滑肌：非血管平滑肌：抑制膀胱、子宫、支气抑制膀胱、子宫、支气 管平滑肌的自发收缩或痉挛。管平滑肌的自发收缩或痉挛。 其它：其它：胰岛素分泌胰岛素分泌；脑神经原递质释；脑神经原递质释 放放

13、，兴奋性，兴奋性。 与噻嗪类利尿药、与噻嗪类利尿药、-B合用可增合用可增 强降压效果，减少不良反应强降压效果，减少不良反应。 增加冠脉血供，减少心增加冠脉血供，减少心 肌氧耗，减轻心肌细胞钙超负荷。肌氧耗，减轻心肌细胞钙超负荷。 充血性心衰充血性心衰 哮喘、哮喘、心律失常、脑动脉痉挛心律失常、脑动脉痉挛 扩血管反应扩血管反应 疲劳、鼻充血、体位性低血压疲劳、鼻充血、体位性低血压 剂量过大可致心电图改变剂量过大可致心电图改变 多毛症多毛症 皮肤血流增多或促进毛发 杆的生长和成熟 血糖升高血糖升高 吡那地尔吡那地尔(pinacidil) 可降低钙敏感性，降低血脂，逆转可降低钙敏感性，降低血脂，逆转

14、LVH(左室肥厚左室肥厚)。 主要用于高血压，也用于心绞痛等。主要用于高血压，也用于心绞痛等。 克罗卡林克罗卡林(cromakalim) 降压效果大于吡那地尔、硝苯地平。降压效果大于吡那地尔、硝苯地平。 不易引起水肿。不易引起水肿。 尼可地尔尼可地尔 (nicorandil) 双重作用：开放双重作用：开放IK(ATP)和激活和激活GC。 扩冠、抗氧自由基损伤，心肌保护作用突出。扩冠、抗氧自由基损伤，心肌保护作用突出。 用于心绞痛、高血压用于心绞痛、高血压(尤冠心病者尤冠心病者)、CHF、AMI（急性心（急性心 肌梗死）肌梗死） 二氮嗪二氮嗪 (diazoxide)、米诺地尔、米诺地尔 (min

15、oxidil) 膜结合钙释放 膜结合位摄取钙 跨膜渗漏 1987年年,WHO 1. 苯烷胺类苯烷胺类: 维拉帕米维拉帕米(verapamil), 加洛帕米加洛帕米(gallopamil) 2. 二氢吡啶类二氢吡啶类: 硝苯地平硝苯地平(nifedipine), 尼卡地平尼卡地平(nicardipine), 尼群地平尼群地平(nitrendipine), 尼莫地平尼莫地平(nimodipine), 尼索地平尼索地平 (nisoldipine), 非洛地平非洛地平(felodipine), 伊拉地平伊拉地平 (isradipine), 氨氯地平氨氯地平(amlodipine), 拉西地平拉西地平

16、(lacidipine), 尼鲁地平尼鲁地平(niludipine) 3. 苯硫卓类苯硫卓类: 地尔硫卓地尔硫卓(diltiazem) ,克仑硫卓克仑硫卓(clentiazem) 非选择性钙拮抗药非选择性钙拮抗药 4. 二苯哌嗪类二苯哌嗪类: 氟桂嗪氟桂嗪 (flunarizine), 桂利嗪桂利嗪(cinnarizine) 5. 普尼拉明类普尼拉明类: 普尼拉明普尼拉明(prenylamine) 6. 其它类其它类: 苄普地尔苄普地尔(bepridil), 卡罗维林卡罗维林(caroverime) 哌克昔林哌克昔林(perhexiline) IUPHAR, 1992 氟桂嗪类，氟桂嗪类， 卡

17、马西平，乙琥胺，粉防己碱，小檗碱，尼伐地平卡马西平，乙琥胺，粉防己碱，小檗碱，尼伐地平 药物结合位点药物结合位点 苯烷胺类频率依赖性最强，苯苯烷胺类频率依赖性最强，苯 硫卓类也较明显。硫卓类也较明显。 二氢吡啶类无明显频率依赖性，二氢吡啶类无明显频率依赖性， 而电压依赖性较强。而电压依赖性较强。 1.1.心脏心脏 负性肌力、负性频率和负性传导作用。负性肌力、负性频率和负性传导作用。 保护缺血心肌：拮抗缺血心肌钙过荷（保护缺血心肌：拮抗缺血心肌钙过荷（calcium overload），增加血供，减少氧耗等。），增加血供，减少氧耗等。 反射性兴奋心脏。反射性兴奋心脏。 2.2.血管血管 舒张血管

18、舒张血管 冠脉，脑、外周；动脉静脉；降低外冠脉，脑、外周；动脉静脉；降低外 周阻力，高阻力者敏感。周阻力，高阻力者敏感。 保护血管内皮的结构和功能。可能机制：抑制内保护血管内皮的结构和功能。可能机制：抑制内 皮素的合成和缩血管作用；加强内皮依赖性舒张皮素的合成和缩血管作用；加强内皮依赖性舒张 （DHPDHPS S促进内皮细胞释放促进内皮细胞释放NONO，血管选择性高）；，血管选择性高）； 降低血管内阻力；抗氧化作用。降低血管内阻力；抗氧化作用。 3.3.抑制心血管重构作用抑制心血管重构作用 Ang、内皮素、内皮素、 血小板生长因子等参与心血管重构的病理过血小板生长因子等参与心血管重构的病理过

19、程，钙拮抗剂阻止程，钙拮抗剂阻止Ca2+参与或中介的作用。参与或中介的作用。 4.4.抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化: : 减轻钙超载所致动脉减轻钙超载所致动脉 壁损害；抑制壁损害；抑制VSMC增生和基质蛋白合成，增生和基质蛋白合成， 增加顺应性；抑制脂质过氧化等，保护内增加顺应性；抑制脂质过氧化等，保护内 皮；加速细胞内胆固醇水解，减少胆固醇皮；加速细胞内胆固醇水解，减少胆固醇 在病变部位沉积；抑制血小板聚集在病变部位沉积；抑制血小板聚集 5.5.抑制血小板聚集抑制血小板聚集, ,保护红细胞保护红细胞, ,改善组织改善组织 血流血流 。 6.对肾脏的作用对肾脏的作用 改善肾血流动力学：当肾血管

20、阻力增加时，维拉改善肾血流动力学：当肾血管阻力增加时，维拉 帕米、地尔硫卓可扩张入球小动脉和出球小动脉，帕米、地尔硫卓可扩张入球小动脉和出球小动脉， DHPs主要扩张入球小动脉；抑制肾小球系膜增生，主要扩张入球小动脉；抑制肾小球系膜增生， 改善肾小球和肾系膜的微循环。改善肾小球和肾系膜的微循环。 保护肾功能，减轻氨基苷类、保护肾功能，减轻氨基苷类、CsA、放射性显影剂、放射性显影剂 等对肾脏的损害。等对肾脏的损害。 排钠利尿作用排钠利尿作用 7.其他其他 松弛支气管平滑肌，较大量可松弛胃肠道、子宫松弛支气管平滑肌，较大量可松弛胃肠道、子宫 和输尿管平滑肌。和输尿管平滑肌。 较大量可抑制垂体激素

21、分泌和交感递质释放。较大量可抑制垂体激素分泌和交感递质释放。 ：吸收率：吸收率90%。 生物利用度：氨氯地平生物利用度：氨氯地平63%，硝苯地平、，硝苯地平、 地尔硫卓、尼群地平约地尔硫卓、尼群地平约50%, 尼索地平、尼索地平、 尼莫地平约尼莫地平约8%，其它约，其它约15%20%。 ：地尔硫卓约：地尔硫卓约80%，其它均高于，其它均高于90%。 ：拉西地平、地尔硫卓：拉西地平、地尔硫卓 3h，氨氯地平，氨氯地平 610h，硝苯地平、尼卡地平，硝苯地平、尼卡地平 0.51h，其，其 它约它约12h 。 ： 短短 尼莫地平，尼卡地平，尼莫地平，尼卡地平， 维拉帕米，硝苯地平，维拉帕米，硝苯地平

22、， 地尔硫卓地尔硫卓 中中 伊拉地平，非洛地平，伊拉地平，非洛地平， 尼索地平，尼群地平尼索地平，尼群地平 长长 拉西地平，氨氯地平拉西地平，氨氯地平 长效制剂长效制剂 缓释、控释制剂缓释、控释制剂 ：肝代谢后经肾排泄，原形肾排泄：肝代谢后经肾排泄，原形肾排泄 极少。极少。维拉帕米、地尔硫卓、尼维拉帕米、地尔硫卓、尼 莫地平等药的代谢产物有活性。莫地平等药的代谢产物有活性。 尼莫地平、氟桂嗪、尼卡地平等。尼莫地平、氟桂嗪、尼卡地平等。 雷诺氏综合征；雷诺氏综合征； 支气管哮喘；支气管哮喘； 肥厚性心肌病；肥厚性心肌病； 慢性心功能不全慢性心功能不全 食道痉挛、贲门失弛缓症；食道痉挛、贲门失弛缓

23、症； 扩血管反应，主要由扩血管反应，主要由DHPs引起。引起。 负性肌力作用、窦性心动过缓、房室传导阻负性肌力作用、窦性心动过缓、房室传导阻 滞等，主要由非滞等，主要由非DHPs引起。引起。 踝部水肿踝部水肿 主要是由于毛细血管前小动脉主要是由于毛细血管前小动脉 扩张，组织毛细血管压力增高而易于渗出。扩张，组织毛细血管压力增高而易于渗出。 多见于静坐工作者，硝苯地平等较易导致。多见于静坐工作者，硝苯地平等较易导致。 便秘、过度降压等。便秘、过度降压等。 其它其它: : 锥体外系症状（氟桂嗪等）锥体外系症状（氟桂嗪等） 牙龈增生（硝苯地平等）牙龈增生（硝苯地平等） 1. 维拉帕米维拉帕米（ver

24、apamil） 2.地尔硫卓（地尔硫卓（diltiazem） 3.硝苯地平（硝苯地平（nifedipine） . (nimodipine) (amlodipine) N nitrendipine，felodipine， lacidipine manidipine， lercanidipine 西尼地平西尼地平Cilnidipine：第三代：第三代DHPs，除了，除了L型通道外，型通道外， 还作用于交感神经末梢的还作用于交感神经末梢的N通道通道 5. （flunarizine） 6. （bepridil） 为一线抗高血压药。为一线抗高血压药。 短效药与长效药的选择。短效药与长效药的选择。 上海老

25、年高血压硝苯地平试验上海老年高血压硝苯地平试验(STONE)、欧、欧 洲老年收缩期高血压试验洲老年收缩期高血压试验(Syst-Euro)和国际和国际 硝苯地平控释片治疗高血压研究硝苯地平控释片治疗高血压研究(INSIGHT) 等多项临床试验已经证实了等多项临床试验已经证实了CCB治疗高血压治疗高血压 患者的效益和安全性。患者的效益和安全性。 1990年代中期，短效硝苯地平的一些观察性研年代中期，短效硝苯地平的一些观察性研 究结果显示其增加冠心病患者的心肌梗死发生究结果显示其增加冠心病患者的心肌梗死发生 率和死亡率，导致许多医师不敢使用率和死亡率，导致许多医师不敢使用CCBs来治来治 疗心绞痛，许多心绞痛无法得到控制。直到疗心绞痛，许多心绞痛无法得到控制。直到 2004年硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价试年硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价试 验验(ACTION试验试验)结果发表，肯定了长效结果发表，肯定了长效CCBs 治疗慢性稳定性冠心病患者的安全性问题。治疗慢性稳定性冠心病患者的安全