药物效应动力学[深层分析]

1、第二章第二章 药物效应动力学药物效应动力学 教学基本要求教学基本要求 1.1.掌握药物的基本作用及治疗效果。掌握药物的基本作用及治疗效果。 2.2.掌握药物作用的量效关系。掌握药物作用的量效关系。 3.3.掌握受体、药物与受体相互作用及作用于受掌握受体、药物与受体相互作用及作用于受 体的药物分类的相关概念。体的药物分类的相关概念。 1医疗事业 第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用 一、药物作用与药物效应一、药物作用与药物效应 机体机体细胞细胞 （drug action）(pharmacological effect) 机体机体器官器官 原有功能水平的改变原有功能水平的改变 功能功能 -兴

2、奋兴奋 功能功能- -抑抑制制 初始作用初始作用 药物药物 2医疗事业 Action-抑制抑制PGs合成合成 Effect-解热、镇痛解热、镇痛 action effect 3医疗事业 药物作用的特异性药物作用的特异性 药物药物 机体细胞机体细胞 化学反应化学反应 药物作用药物作用 的特异性的特异性 化学结构化学结构 取取 决决 于于 药物效应药物效应 构效关系构效关系 4医疗事业 药物作用（药理效应）的选择性药物作用（药理效应）的选择性(selectivity) 定义定义 药物在药物在适当的剂量适当的剂量下，只对某一种组织或器官下，只对某一种组织或器官 发生作用，而对其它组织或器官几乎不发生

3、作发生作用，而对其它组织或器官几乎不发生作 用或作用很弱。用或作用很弱。 药理效应的选择性是药理效应的选择性是相对的相对的 与药物的性质、剂量、给药途径有关与药物的性质、剂量、给药途径有关 药物作用的选择性和药物作用的特异性药物作用的选择性和药物作用的特异性不不一定平行一定平行 注意注意 5医疗事业 如：阿托品只阻断如：阿托品只阻断M受体受体 位于位于腺体、胃肠道、眼等器官腺体、胃肠道、眼等器官 药物作用特异性药物作用特异性高高 药理效应选择性药理效应选择性低低 相应器官的效应相应器官的效应 n药物作用选择性的药物作用选择性的基础基础 药物在体内分布不均；药物在体内分布不均； 组织细胞的结构差

4、异；组织细胞的结构差异； 生物功能的差异生物功能的差异 6医疗事业 药物作用的结果药物作用的结果 副作用副作用 毒性反应毒性反应 后遗效应后遗效应 停药反应停药反应 变态反应（过敏反应）变态反应（过敏反应） 特异质反应特异质反应 对症治疗对症治疗 对因治疗对因治疗 补充治疗（替代治疗补充治疗（替代治疗） 7医疗事业 二、治疗效果（二、治疗效果（therapeutic effect，疗效），疗效） 药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能 或病理过程，使患者的机体恢复正常或病理过程，使患者的机体恢复正常 (凡符合用药目的，达到防治效果的作用凡符合用

5、药目的，达到防治效果的作用治疗作用治疗作用) 对症治疗对症治疗(symptomatic treatment) 对因治疗对因治疗(etiological treatment) 补充治疗（补充治疗（supplementary therapy） 替代疗法替代疗法(replacement therapy) 8医疗事业 三不良反应三不良反应(adverse reactions, ADR) 定义：凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛定义：凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛 苦的有害反应。苦的有害反应。 .副作用副作用(side reaction) 在在治疗剂量治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的反应时

6、，出现的与治疗目的无关的反应 特点特点 轻微轻微 药物本生所固有药物本生所固有 不可避免但可减轻不可避免但可减轻 9医疗事业 剂量过大或体内蓄积剂量过大或体内蓄积过多过多危害性反应危害性反应。 严重严重 药物本生所固有药物本生所固有 可预知、避免可预知、避免 毒性反应毒性反应(toxic reaction) 定义定义 特点特点 分类分类 急性毒性急性毒性(acute toxication) 慢性毒性（慢性毒性（chronic toxication） 特殊毒性特殊毒性 如致癌如致癌(carcinogenesis) 致畸致畸(teratogenesis) 致突变致突变(mutagenesis 10

7、医疗事业 后遗效应后遗效应( residual effect) 停药反应停药反应(withdrawal reaction）又称回跃反应）又称回跃反应 （rebound reaction ） 指指突然停药突然停药原有的疾病加剧原有的疾病加剧 变态反应变态反应(allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应，过敏反应) 药物（本身、代谢产物、药物中的杂质）产生的药物（本身、代谢产物、药物中的杂质）产生的 病理性免疫反应病理性免疫反应。 11医疗事业 反应性质与药物原有效应反应性质与药物原有效应无关无关 药理性拮抗剂药理性拮抗剂解救无效解救无效 反应的

8、反应的严重程度差异大，且与剂量无关严重程度差异大，且与剂量无关 与药物固有的药理作用与药物固有的药理作用基本一致基本一致 药理性拮抗剂解救药理性拮抗剂解救可能有效。可能有效。 反应的严重与反应的严重与剂量有关剂量有关 6、特异质反应、特异质反应(idiosyncratic reaction/ idiosyncrasy) 少数特异质病人对某些药物少数特异质病人对某些药物特敏感特敏感的反应的反应 12医疗事业 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 量效应关系量效应关系 dose-effect relationship 量反应量效曲线量反应量效曲线 质反应量效曲线质反应量效曲线 量效曲

9、线量效曲线 质反应质反应量效关系量效关系 量反应量反应量效关系量效关系 说明说明 13医疗事业 量效曲线量效曲线 量反应量效曲线量反应量效曲线( (见图见图) ) 药物作用的规律药物作用的规律 之一之一 一定剂量范围内一定剂量范围内 毒性反应毒性反应 药物剂量药物剂量 药理效应逐渐药理效应逐渐 最大效应最大效应 药理效应基本不变药理效应基本不变 剂量剂量 14医疗事业 量反应量效曲线上几个特定位点量反应量效曲线上几个特定位点 最小有效浓度最小有效浓度(minimum effective concentration, 阈浓度阈浓度,threshold concentration, Cmin) 半

10、最大效应浓度半最大效应浓度(concentration for 50% of half- maximal effect ,EC50 . Concentration for half-maximal effect) 药物剂量略有改变药物剂量略有改变药理效应明显变化药理效应明显变化 最大效应最大效应(效能，效能，maximum efficacy,Emax/efficacy) 反映药物作用强度的指标反映药物作用强度的指标 问题：能引起问题：能引起相同效能相同效能的的不同药物不同药物，如果所需剂量，如果所需剂量 不同，如何判断其作用强度？不同，如何判断其作用强度？15医疗事业 阈浓度阈浓度 半最大效半

11、最大效 应浓度应浓度 效能效能 16医疗事业 C A B D 效能效能:C 最大，最大，A=B=D 效价效价:ABCD 17医疗事业 曲线中段的斜率曲线中段的斜率 愈陡愈陡作用愈剧烈作用愈剧烈 越平坦越平坦作用愈温和作用愈温和 效能效能Effect 效价效价 dose 恒量药物作用强度恒量药物作用强度 效价强度效价强度(potency ) 引起相同效应的药物剂量引起相同效应的药物剂量 但临床上常用效能作为药物作用强度分类的指标但临床上常用效能作为药物作用强度分类的指标 18医疗事业 2. 质反应量效曲线质反应量效曲线(见图见图) 19医疗事业 极少数个体极少数个体 很小剂量有效很小剂量有效 绝

12、大数个体绝大数个体 治疗剂量有效治疗剂量有效 极少数个体极少数个体 较大剂量才有效较大剂量才有效 不敏感不敏感高度敏感高度敏感 治疗剂量治疗剂量 治疗剂量治疗剂量 可能中毒可能中毒可能无效可能无效 药物作用规律之二药物作用规律之二 大多数个体在治疗剂量范围内对药物较为敏感，大多数个体在治疗剂量范围内对药物较为敏感， 极少数个体在极小剂量时对药物敏感性很高极少数个体在极小剂量时对药物敏感性很高高敏性高敏性 还有极少数个体在极大剂量时才对药物敏感还有极少数个体在极大剂量时才对药物敏感耐受性耐受性 20医疗事业 21医疗事业 剂量剂量(mg) 个体有效数个体有效数 累加数累加数 5-6mg 2 2

13、6-7 4 6 7-8 8 14 8-9 10 24 98 19-20 2 100 22医疗事业 LD50 LD5 ED99 LD1 ED50 23医疗事业 几个特定位点几个特定位点 半数有效量半数有效量(median effective dose, ED50 ) 能引起能引起50%受试对象产生某种治疗效应的剂量受试对象产生某种治疗效应的剂量 半数致死量（半数致死量（median lethal dose,LD50） 能引起能引起50%受试动物产生死亡的剂量受试动物产生死亡的剂量 ED95 ED99 LD5 LD1 从质反应曲线除了可看到几个特定的从质反应曲线除了可看到几个特定的 点点,还可反应

14、什么问题还可反应什么问题? 24医疗事业 520 100%效应效应 死亡死亡 死亡死亡 3045 25医疗事业 根据质反应的累加量效曲线根据质反应的累加量效曲线 引起引起100%100%个体有效的剂量范围用药个体有效的剂量范围用药 有个体中毒死亡有个体中毒死亡无个体死亡无个体死亡 不安全不安全安全安全 通过质反应量效曲线：判断药物的安全性通过质反应量效曲线：判断药物的安全性 如何判断？判断指标？如何判断？判断指标？ 26医疗事业 100% 效应效应 死亡死亡 死亡死亡 B-LD50 A-LD50 AB-ED50 27医疗事业 100% 效应效应 死亡死亡 死亡死亡 B-LD50 A-LD50

15、A-ED50 效应效应 B-ED50 28医疗事业 一般认为一般认为ITIT 3 3较安全较安全 一般认为一般认为IT3较安全较安全 Question 两个治疗指数相同的药物安全性是否完全相同？两个治疗指数相同的药物安全性是否完全相同？ 29医疗事业 A B B A ED95 LD5 LD5 ED95 30医疗事业 恒量安全性大小的指标恒量安全性大小的指标 u有效曲线与中毒曲线平行且没有重叠有效曲线与中毒曲线平行且没有重叠 恒量指标恒量指标治疗指数治疗指数(therapeutic index, TI ) 比值越高，越安全比值越高，越安全 （一般一般3 3较安全较安全） LD50 ED50 TI

16、= u有效曲线与中毒曲线有效曲线与中毒曲线重叠重叠(最大有效量时有毒性最大有效量时有毒性) 恒量指标恒量指标 安全系数安全系数( 安全界限安全界限( ) 安全范围安全范围 LD5 ED95 = LD1ED99 ED99 = 最小有效量和最小中毒量之间的距离最小有效量和最小中毒量之间的距离 安全系数安全系数1 1，说明有效剂量，说明有效剂量 与致死量有重叠，是不安全与致死量有重叠，是不安全 LD1 ED99 or 31医疗事业 Non-receptor Mediated Effects 单纯物理化学作用单纯物理化学作用 (e.g. NaHCO3, mannitol) 影响酶的活性影响酶的活性 (

17、e.g. sulfonamides) 参与或干扰细胞代谢（参与或干扰细胞代谢（e.g. 5-FU) 非特异性作用非特异性作用 (e.g. general anesthetics) 其它其它 32医疗事业 一、受体（一、受体（receptor ）的概念及特性）的概念及特性 配体配体 33医疗事业 a 灵敏性灵敏性 b 特异性特异性 c 饱和性饱和性 d 可逆性可逆性 e 多样性多样性 v配体配体 ligand 内源性内源性 外源性外源性 激素、神经递质、血管活性物质激素、神经递质、血管活性物质 药物药物 R低浓度的低浓度的ligand 明显药理效应明显药理效应 相同相同R 不同光学异构体的药物不

18、同光学异构体的药物 明显不同药理效应明显不同药理效应 R数目有限数目有限 R L RT 易受生理、病理及药物调节，即处于动易受生理、病理及药物调节，即处于动 态变化中态变化中 同一同一R R分布部位不同分布部位不同药理效应不同药理效应不同 2 2、受体的特性、受体的特性 34医疗事业 占领学说占领学说 Occupation theory by Clark,1926 二、受体与药物的相互作用（二、受体与药物的相互作用（P33） R+DDREffect 被占领受体的数量被占领受体的数量 取决于取决于 全部受体被占领时全部受体被占领时, 药物效应达药物效应达Emax 35医疗事业 1954年年 Ar

19、iens 修正了修正了Occupation theory R+DDREffect 药物与受体结合的能力药物与受体结合的能力 亲和力亲和力 药物与受体结合后产生相应效应的能力药物与受体结合后产生相应效应的能力 内在活性内在活性 备用受体学说备用受体学说 l当两药亲和力当两药亲和力相等时相等时，其，其效应取决于效应取决于内在活性内在活性的强弱的强弱 当两药内在活性相等时，当两药内在活性相等时，Emax不变。不变。 l作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类 36医疗事业 AffinityKD表示表示 引起最大效应（引起最大效应（50%50%受受 体被占领）一半时所体被占领）一半时所 需药物剂量需药

20、物剂量。 intrinsic activity 表示表示 0 1 KD越大，亲和力越低。越大，亲和力越低。 亲和力亲和力1KD log1/KD = -logKD = pD2(亲和指数亲和指数) pD2与亲和力成正比与亲和力成正比 37医疗事业 38医疗事业 药物药物 受体受体 亲和力亲和力 内在活性内在活性 亲和力亲和力 激动药激动药 Effect 拮抗药拮抗药 NO Effect 39医疗事业 三、作用于受体的药物分类三、作用于受体的药物分类 作用于受体的药物作用于受体的药物 激动药激动药(agonist) （= 1） 拮抗药拮抗药(antagonist) （= 0） 完全激动药完全激动药

21、(= 1 ) 部分激动药部分激动药 (1 ) 竞争性竞争性 非竞争性非竞争性 40医疗事业 PD2 与激动药竞争相同与激动药竞争相同R 与受体结合可逆与受体结合可逆 使激动药亲和力使激动药亲和力，Emax不变不变 即使激动药的量效曲线平行右移即使激动药的量效曲线平行右移 相同相同R或不同或不同R 与与R结合不可逆结合不可逆 使激动药亲和力和使激动药亲和力和Emax 均均 41医疗事业 pA2（拮抗参数（拮抗参数 ，antagonism parameter ） 定义定义（见图）（见图） 当激动药与拮抗药合用时，若当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度的激动药倍浓度的激动药 产生的效应恰好等于未加入拮

22、抗药时激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所 产生的效应，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数产生的效应，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数 则为则为pA2。 意义意义 恒量恒量竞争性拮抗药竞争性拮抗药作用强度作用强度，pA2越大，拮抗作用越大，拮抗作用 越强。越强。 判断激动药的性质判断激动药的性质。 42医疗事业 1mg肾上腺肾上腺 素素 心率由心率由70次次/ 分分 100次次/分分 肾上腺素肾上腺素 普萘洛尔普萘洛尔 产生单用产生单用Adr相同效应相同效应 pA2=普萘洛尔普萘洛尔摩尔浓度的负对数摩尔浓度的负对数 2mg pA2 logc log c 1 log c 1 越大，越大，C越小

23、越小 43医疗事业 四、受体的调节四、受体的调节(P34) 长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏 感性或反应性降低。感性或反应性降低。 特异性脱敏特异性脱敏 非特异性脱敏非特异性脱敏 仅对一种类型的仅对一种类型的 受体激动药反应受体激动药反应 性性 受体脱敏受体脱敏 1、受体脱敏、受体脱敏(receptor desensitization) 44医疗事业 2、受体增敏、受体增敏(receptor hypersensitization) 受体激动药水平降低或受体长期反复与拮抗药受体激动药水平降低或受体长期反复与拮抗药 接触产生的接触产生的受体对

24、药物受体对药物(激动药激动药)的敏感性升高的敏感性升高。 如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象 45医疗事业 特异性脱敏特异性脱敏 非特非特 异性异性 脱敏脱敏 只有受体密度变化只有受体密度变化 受体的向上或向下调节受体的向上或向下调节 受体的调节受体的调节 受体脱敏受体脱敏 受体增敏受体增敏 46医疗事业 1.在掌握药动学和药效学基础上理解在掌握药动学和药效学基础上理解 临床合理用药原则。临床合理用药原则。 2.熟悉影响药物效应的因素熟悉影响药物效应的因素 第四章第四章 影响药物效应的因素（影响药物效应的因素（P44） 教学基本要求教学基本要求 47医疗事

25、业 1. 药物剂型药物剂型 2. 联合用药与药物相互作用联合用药与药物相互作用 （1）药代动力学性药物相互作用）药代动力学性药物相互作用 阿司匹林阿司匹林+香豆素类香豆素类血浆蛋白结合血浆蛋白结合 出血；出血； 药物代谢的诱导和抑制引起。药物代谢的诱导和抑制引起。 （2）药效动力学性药物相互作用）药效动力学性药物相互作用 生理性拮抗和协同生理性拮抗和协同 咖啡因咖啡因+催眠药催眠药兴奋或镇静作用兴奋或镇静作用 受体水平的拮抗和协同受体水平的拮抗和协同 阻滞剂阻滞剂+Adr 高血压危象高血压危象 干扰神经递质的转运干扰神经递质的转运 三环类抑制三环类抑制CA再摄取再摄取 Adr升压作用升压作用

26、药物方面的因素药物方面的因素 (Pharmaceutical Factors) 48医疗事业 l 小儿的药物代谢清除率较高小儿的药物代谢清除率较高 l 小儿对药物较敏感小儿对药物较敏感 l 发育阶段，易受药物影响发育阶段，易受药物影响 l 老年的器官功能降低老年的器官功能降低 l 对药物敏感性增高对药物敏感性增高 1. AGE 年年 龄（岁）龄（岁） 肾小球滤过率肾小球滤过率 心脏指数心脏指数 生活能力生活能力 肾血流量肾血流量 最大呼吸能力最大呼吸能力 功功 能能 （%） 机体方面的因素机体方面的因素 Biological Factors 49医疗事业 药物反应和药物代谢酶活性有性别差异药物

27、反应和药物代谢酶活性有性别差异 l酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中 毒反应毒反应; l女性对特非那定（女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的，抗组胺药）的 心脏毒性更敏感心脏毒性更敏感 l雌、孕激素抑制药物代谢雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除女性对药物的清除 能力多比男性弱，如女性利眠宁能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的为男性的 2倍倍 2. GENDER 50医疗事业 l 影响分布容积影响分布容积 l影响清除率影响清除率 3. SIZE / OBESITY 51医疗事业 l 降低肾脏血流量降低肾脏血流量 /GFR l 减少肾排泄减少肾排泄 4. DISEASE 肾脏疾病肾脏疾病肝脏疾病肝脏疾病 l 肝实质损伤肝实质损伤 酶酶 活性降低活性降低 l 肝组织结构紊乱肝组织结构紊乱 血流量改变血流量改变 52医疗事业 药理学药理学 效应效应 安慰剂安慰剂 绝对效应绝对效应 非特异性非特异性 药物作用药物作用 非特异性非特异性 医疗效应医疗效应 自然恢复自然恢复无治疗无治疗 安 慰 剂 总总 效效 应应 5. Placebo effects l源于医患关系、治疗手段和医生对源于医患关系、治疗手段和医生对 病人的心理影响病人的心理影响