化学药物稳定性研究的技术要求及案例分析

1、化学药物稳定性研究化学药物稳定性研究 的技术要求及案例分析的技术要求及案例分析 -李李 眉眉 药品的药品的稳定性稳定性是指原料药及制剂是指原料药及制剂 在其全部储藏及使用期间在其全部储藏及使用期间, 其物理、其物理、 化学、生物学和微生物学的特性在化学、生物学和微生物学的特性在 规定限度范围内所能保持的程度。规定限度范围内所能保持的程度。 稳定性是药物的基本属性。稳定性是药物的基本属性。 主要内容主要内容 (一一) 稳定性研究目的及意义稳定性研究目的及意义; ( (二二) ) 稳定性研究的基本内容和特点稳定性研究的基本内容和特点; ; (三三) 稳定性研究的内在规律稳定性研究的内在规律; (四

2、四) 稳定性研究须关注的几个问题稳定性研究须关注的几个问题; ( (五五) ) 稳定性研究结果的评价稳定性研究结果的评价; ; ( (六六) ) 常见问题分析常见问题分析 (一一) 稳定性研究目的及意义稳定性研究目的及意义 通过对药品在不同条件（如通过对药品在不同条件（如温度、温度、 湿度、光线、氧化等湿度、光线、氧化等）下主要质量指）下主要质量指 标随时间变化的规律进行的科学研究，标随时间变化的规律进行的科学研究， 为药品的为药品的包装形式、保存条件的确定包装形式、保存条件的确定 和有效期的建立和有效期的建立提供依据。提供依据。 药学研究的主要内容之一。药品的药学研究的主要内容之一。药品的

3、稳定性是确保临床疗效和安全性的重稳定性是确保临床疗效和安全性的重 要指标。要指标。 制备工艺研究 质量研究 稳定性研究 药 品 ( (二二) )稳定性研究的基本内容稳定性研究的基本内容 和特点和特点 稳定性研究通过一系列的试验，从不同层面、稳定性研究通过一系列的试验，从不同层面、 不同角度系统、全面考察药品的稳定性。不同角度系统、全面考察药品的稳定性。 影响因素试验影响因素试验 加速试验加速试验 长期留样试验长期留样试验 三种试验的比较三种试验的比较 时时 间间 条条 件件 目目 的的 影响因素影响因素 10天天最为剧烈最为剧烈初步确定包装容器和初步确定包装容器和 材料，估测加速与长材料，估测

4、加速与长 期留样应采用的温度期留样应采用的温度 和湿度。和湿度。 加速试验加速试验6个月个月较为剧烈较为剧烈初步评估正常条件下初步评估正常条件下 放置更长时间的稳定放置更长时间的稳定 性。性。 长期试验长期试验时间最长，时间最长， 贯穿研究工贯穿研究工 作的始终作的始终 模拟上市产模拟上市产 品的储存条品的储存条 件件 是确定有效期、储存是确定有效期、储存 条件和包装材料的最条件和包装材料的最 终依据。终依据。 1. 影响因素试验影响因素试验 新药新药: 原料药和制剂均应进行该项试验，制原料药和制剂均应进行该项试验，制 剂的稳定性试验可以在处方筛选和工艺剂的稳定性试验可以在处方筛选和工艺 设计

5、过程中进行设计过程中进行; 仿制药仿制药: 鼓励研发企业进行制剂的影响因素考鼓励研发企业进行制剂的影响因素考 察察; (1) 影响因素试验的作用影响因素试验的作用 a. 了解药物固有的稳定性了解药物固有的稳定性 原料药原料药- 了解和获悉原料药对于了解和获悉原料药对于 光、热、湿的稳定性信息光、热、湿的稳定性信息 制剂制剂- 了解原料药作成制剂后的了解原料药作成制剂后的 稳定性稳定性 b. 为处方工艺的筛选提供依据，验为处方工艺的筛选提供依据，验 证处方组成的合理性，生产工艺的证处方组成的合理性，生产工艺的 可行性和稳定性可行性和稳定性 c. 选择合理的包装材料和容器，确选择合理的包装材料和容

6、器，确 定初步的贮藏条件定初步的贮藏条件 d. 为加速试验和长期试验条件的为加速试验和长期试验条件的 确定提供依据确定提供依据 e. 了解药物可能的降解途径和降解了解药物可能的降解途径和降解 产物，为分析方法的选择提供依据产物，为分析方法的选择提供依据 杂质鉴定 分子式分子式: C34H38N4O6S2 推测是碱降解产物进一步氧化的产物 推测是碱降解产物进一步氧化的产物 提示提示: 处方工艺、包装材料、贮存条件等有待处方工艺、包装材料、贮存条件等有待 改进改进 CH3 O OH O S S HO O O N CH3 N 实例实例. XXXX注射液注射液 光照条件下光照条件下, 稳定性差稳定性差

7、, 有关物质明显增加有关物质明显增加 表明表明-处方不合理处方不合理 需要增加稳定性的辅料需要增加稳定性的辅料 如如:EDTA钙钠络合剂钙钠络合剂 亚硫酸钠还原剂亚硫酸钠还原剂等等 (2) (2) 试验的一般要求试验的一般要求 典型的影响因素试验典型的影响因素试验: 光照光照 高温高温 高湿高湿 其它：冻融试验、低温试验、氧化、其它：冻融试验、低温试验、氧化、 pH影响等。影响等。 原料药原料药: 将一批供试品置适宜的开口容器中将一批供试品置适宜的开口容器中 (量瓶或培养皿量瓶或培养皿), 摊成摊成5mm厚的薄层厚的薄层, 疏松原料药摊成疏松原料药摊成10mm厚的薄层厚的薄层, 进进 行试验。

8、行试验。 制剂制剂: - - 化学药物稳定性指导原则化学药物稳定性指导原则: : 对于口服固体制剂产品对于口服固体制剂产品, ,一般采用一般采用除除 去内包装去内包装的最小制剂单位的最小制剂单位, ,分散为单层置分散为单层置 适宜的条件下进行。适宜的条件下进行。 - 2010- 2010版中国药典二部附录版中国药典二部附录: : 将供试品将供试品, , 如片剂、胶囊剂、注射剂如片剂、胶囊剂、注射剂 ( (注射用无菌粉末如为西林瓶装注射用无菌粉末如为西林瓶装, ,不能打不能打 开瓶盖开瓶盖, ,以保持严封的完整性以保持严封的完整性), ), 除去外除去外 包装包装, , 置适宜的开口容器中进行。

9、置适宜的开口容器中进行。 光照试验光照试验 供试品放在装有日光灯的光照箱内供试品放在装有日光灯的光照箱内, 于照度于照度 4500lux500lux下放置下放置10天，天， 于于 第第5天和第天和第10 天取样。天取样。 ICH Q1B规定样品总照度不低于规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于近紫外能量不低于 200w.hr/m2。 高温试验高温试验 60下放置下放置10天，于第天，于第5天和第天和第10天取天取 样，检测评价指标。样，检测评价指标。 若供试品有明显变化（如含量下降若供试品有明显变化（如含量下降 5%），则在），则在40下同法进行试验。下同法进行试

10、验。 若若60无明显变化，不再进行无明显变化，不再进行40试验。试验。 ICH规定的试验温度为规定的试验温度为: 高于加速试验高于加速试验 温度温度10，如，如50、60进行。进行。 高湿试验高湿试验 在在25、905RH下放置下放置10天，天， 于第于第5天和第天和第10天取样，指标可包括吸湿天取样，指标可包括吸湿 增重项。增重项。 若吸湿增重若吸湿增重5%以上，则在以上，则在25、 755%以下，同法进行试验以下，同法进行试验; 若吸湿增若吸湿增 重重5%以下以下, 且其他考察项目符合要求，且其他考察项目符合要求， 则不再进行此项试验。则不再进行此项试验。 ICH规定的试验湿度为规定的试验

11、湿度为: 高于加速试验高于加速试验 75%RH的湿度进行。的湿度进行。 热循环（冻融）试验热循环（冻融）试验 对于一些特殊的药品，如温度变化可能对于一些特殊的药品，如温度变化可能 引起的物相分离、黏度减小、沉淀或聚集引起的物相分离、黏度减小、沉淀或聚集 的药品，还需要通过热循环试验来验证其的药品，还需要通过热循环试验来验证其 运输或使用过程中的稳定性。运输或使用过程中的稳定性。 如：如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、 难溶性药物的注射剂难溶性药物的注射剂等。等。 美美FDAFDA关于关于“稳定性指导原则稳定性指导原则 草案草案”（19981998年年6 6月发表）月发

12、表） 对于易发生物相分离、黏度减小、对于易发生物相分离、黏度减小、 沉淀或聚集的药品需通过热循环实验来沉淀或聚集的药品需通过热循环实验来 验证其运输或使用过程中的稳定性。作验证其运输或使用过程中的稳定性。作 为影响因素实验的一部分，应模拟药品为影响因素实验的一部分，应模拟药品 在运输与使用过程中可能碰到的温度条在运输与使用过程中可能碰到的温度条 件下，循环考察上市包装的药品的稳定件下，循环考察上市包装的药品的稳定 性。性。 具体方法如下：具体方法如下： a. a. 对于温度变化范围在冰点以上的对于温度变化范围在冰点以上的 药品，热循环实验应包括三次循环，药品，热循环实验应包括三次循环， 每次循

13、环应在每次循环应在2 288两天，然后在两天，然后在 4040加速条件下考察两天。加速条件下考察两天。 b. b. 对于可能暴露于冰点以下的药品，对于可能暴露于冰点以下的药品， 热循环实验应包括三次循环，每次循热循环实验应包括三次循环，每次循 环应在环应在-10-10-20-20两天，然后在两天，然后在4040 加速条件下考察两天。加速条件下考察两天。 c. c. 对于吸入气雾剂，推荐的热循环实对于吸入气雾剂，推荐的热循环实 验包括一天内进行三到四次六小时的循验包括一天内进行三到四次六小时的循 环，温度在冰点以下和环，温度在冰点以下和4040（757585%RH85%RH） 之间，该实验需持续

14、考察六周。之间，该实验需持续考察六周。 d. d. 对于冷冻保存的药品，应考察该药对于冷冻保存的药品，应考察该药 在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定 性，除非说明书中明确禁止如此操作。性，除非说明书中明确禁止如此操作。 注意注意: 关于低温和冻融试验两者之间的关于低温和冻融试验两者之间的 关系关系- 如果药品在运输、贮存或使用过程中温如果药品在运输、贮存或使用过程中温 度的变化范围在度的变化范围在冰点以上冰点以上，一般进行低温，一般进行低温 试验；试验； 如果药品在运输、贮存或使用过程中如果药品在运输、贮存或使用过程中 温度的变化范围在温度的变化范围在冰点以下

15、冰点以下，一般进行冻，一般进行冻 融试验。融试验。 2. 加速试验加速试验 超常条件介于影响因素试验和长超常条件介于影响因素试验和长 期试验条件之间期试验条件之间 通过加快市售包装中药品的化学或物理通过加快市售包装中药品的化学或物理 变化速度来考察药品稳定性变化速度来考察药品稳定性 新药申请以及已有国家标准品种的申请，新药申请以及已有国家标准品种的申请， 均需进行该项试验。均需进行该项试验。 (1) 试验的目的试验的目的 a. 通过加快市售包装中药品的化学或物通过加快市售包装中药品的化学或物 理变化速度，考察药品的稳定性，为包装、理变化速度，考察药品的稳定性，为包装、 配送及贮存提供必要的资料

16、。配送及贮存提供必要的资料。 b. 初步估测短时期内超过正常贮存条初步估测短时期内超过正常贮存条 件（如运输中可能出现的持续几天的高温）件（如运输中可能出现的持续几天的高温） 时对样品稳定性的影响。时对样品稳定性的影响。 C. 加速试验结果可以作为长期稳定试加速试验结果可以作为长期稳定试 验验 的补充，估算在非加速条件下更长时的补充，估算在非加速条件下更长时 间内的化学变化，为初步确定产品的有效间内的化学变化，为初步确定产品的有效 期提供依据。期提供依据。 (2) 试验的一般要求试验的一般要求 试验条件的确定试验条件的确定- 根据影响因素试验、产品的稳根据影响因素试验、产品的稳 定性特点确定定

17、性特点确定 模拟市售包装三批样品，比长期放置温度模拟市售包装三批样品，比长期放置温度 至少高至少高15的条件下进行。的条件下进行。 一般可选择一般可选择402、755RH条条 件下，进行件下，进行6个月试验，在试验期间第个月试验，在试验期间第1、 2、3、6个月末取样。个月末取样。 对采用不可透过性包装的含有水性介对采用不可透过性包装的含有水性介 质的制剂质的制剂(如如:溶液剂、混悬剂、乳剂、注溶液剂、混悬剂、乳剂、注 射剂等射剂等)- 可不要求相对湿度可不要求相对湿度; 对采用半通透性容器包装的制剂对采用半通透性容器包装的制剂(如如: 低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、低密度聚乙烯制备的输

18、液袋、塑料安瓿、 眼用制剂容器等眼用制剂容器等)- 应在应在402、25 5RH条件下条件下 进行进行; 乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊 剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡 腾片及泡腾颗粒等腾片及泡腾颗粒等 - 直接采用直接采用: 302、655RH 条件下进行条件下进行; 对热敏感药物制剂对热敏感药物制剂, 预计只能在冰箱预计只能在冰箱 (48 )内保持所有内保持所有- 可在可在252、6010RH条件条件下下 同法进行。同法进行。 试验期间，不符合质量标准要求或发试验期间，不符合质量标准要求或发 生显著变化时，应改变条

19、件重新进行。生显著变化时，应改变条件重新进行。 40/75%RH30/65%RH 3. 长期试验长期试验 新药申请以及已有国家标准品新药申请以及已有国家标准品 种的申请，均需进行该项试验。种的申请，均需进行该项试验。 (1) 试验的目的试验的目的 主要考察原料药或制剂在市售包装主要考察原料药或制剂在市售包装 条件下条件下,在运输、保存、使用过程中的稳在运输、保存、使用过程中的稳 定性定性, 更直接地反映药品稳定性特征。更直接地反映药品稳定性特征。 (2) 试验的一般要求试验的一般要求 模拟市售包装的三批样品在模拟市售包装的三批样品在252、 6010RH条件下放置条件下放置12个月个月, 或在

20、或在 302、6510RH条件下放置条件下放置12个个 月。取样一般为第一年每月。取样一般为第一年每3个月末一次，第二个月末一次，第二 年分别于年分别于18个月个月、24个月个月、 36个月取样。个月取样。 对热敏感的药品，长期试验可在对热敏感的药品，长期试验可在 6622条件下放置条件下放置1212个月个月, ,按上述时间要求按上述时间要求 进行检测进行检测。 对于申请临床研究的新药和已有国家对于申请临床研究的新药和已有国家 标准品种的注册申请，长期试验应进行至标准品种的注册申请，长期试验应进行至 少少6个月。个月。 对于申请生产研究的新药，应提供足对于申请生产研究的新药，应提供足 够长时间

21、的长期试验资料。够长时间的长期试验资料。 ICH/WHOICH/WHO关于长期试验和加速关于长期试验和加速 试验条件的新规定试验条件的新规定（20032003年年2 2月）月） ICH规定不同的气候带，不同的长规定不同的气候带，不同的长 期试验条件期试验条件: 气候带气候带： 温带的温带的 21 45%RH 气候带气候带： 高湿的亚热带高湿的亚热带 25 60%RH 气候带气候带： 干热的干热的 30 35%RH 气候带气候带： 湿热的湿热的 30 70%RH 温带温带: 英国、北欧、加拿大、俄罗斯；英国、北欧、加拿大、俄罗斯； 亚热带亚热带: 美国、日本、西欧（葡萄牙美国、日本、西欧（葡萄牙

22、-希希 腊）；腊）； 干热带干热带: 伊朗、伊拉克、苏丹；伊朗、伊拉克、苏丹； 湿热带湿热带: 巴西、加纳、印度尼西亚、尼加巴西、加纳、印度尼西亚、尼加 拉瓜、菲律宾。拉瓜、菲律宾。 20042004年年7 7月，月，ICHICH发布发布Q1F-Q1F- 以调整后的气候带以调整后的气候带的储藏条的储藏条 件作为长期稳定性试验的测定条件：件作为长期稳定性试验的测定条件： 30（2）/65%（5%）RH 对我国气候带和稳定性试验条件对我国气候带和稳定性试验条件 的思考的思考 我国气候情况较为复杂，不能单我国气候情况较为复杂，不能单 纯认为属于气候带纯认为属于气候带； 尽可能综合考虑到上市产品所处尽

23、可能综合考虑到上市产品所处 的不同环境，以保证在某些条件下，的不同环境，以保证在某些条件下， 如高湿高热、干燥地区、寒冷地区的如高湿高热、干燥地区、寒冷地区的 产品稳定性。产品稳定性。 进口中国的样品，建议按照进口中国的样品，建议按照ICHICH新新 的指导原则，进行的指导原则，进行3030（22） /65%/65%（5%5%）RHRH 条件的长期留样稳条件的长期留样稳 定性研究。定性研究。 (三三) 稳定性研究的内在规律稳定性研究的内在规律 1.1.具有具有整体性和系统性整体性和系统性 a、与质量标准项目和限度确立的关系、与质量标准项目和限度确立的关系 所使用的分析方法应是质量研究中经过验证

24、的所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的 方法方法, 并为质控方法和限度的确定提供依据并为质控方法和限度的确定提供依据 b、与制剂处方工艺的关系、与制剂处方工艺的关系 如果稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应如果稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应 注意分析处方工艺是否合理。注意分析处方工艺是否合理。 c、稳定性研究结果可直接影响产品的安全性、稳定性研究结果可直接影响产品的安全性 和有效性和有效性 中国的要求：药品上市二报二批。中国的要求：药品上市二报二批。 申请临床阶段：稳定性结果应能保证临床用申请临床阶段：稳定性结果应能保证临床用 样品的稳定样品的稳定 申请生产阶段：提交的稳定性资料应能

25、保证申请生产阶段：提交的稳定性资料应能保证 产品上市后的稳定，确定储存条件和有效期。产品上市后的稳定，确定储存条件和有效期。 上市后：继续进行大生产样品的稳定性研究，上市后：继续进行大生产样品的稳定性研究， 确定最终的有效期。确定最终的有效期。 在不同的阶段，稳定性要求的内容不同。在不同的阶段，稳定性要求的内容不同。 2. 2. 具有具有阶段性阶段性 （四）稳定性研究须关注的（四）稳定性研究须关注的 几个问题几个问题 1. 对样品的要求对样品的要求 规模规模 稳定性研究用样品应为稳定性研究用样品应为一定规模一定规模的产品的产品. . 生产工艺、设备生产工艺、设备 样品应与大生产所用工艺、设备、

26、流程一样品应与大生产所用工艺、设备、流程一 致致. . 批次批次 影响因素试验采用影响因素试验采用1 1 批样品进行批样品进行; ; 加速试验和长期试验采用加速试验和长期试验采用3 3 批样品进行批样品进行. . ICH关于原料药及其制剂的稳定关于原料药及其制剂的稳定 性指导原则（性指导原则（Q1A）最新修订稿）最新修订稿 原料药原料药: 所考察的三批样品至少应为所考察的三批样品至少应为 中试规模中试规模，其合成路线应与工业化生产，其合成路线应与工业化生产 一致，生产流程应仿照工业化生产的流一致，生产流程应仿照工业化生产的流 程，其质量应能代表工业化生产的产品程，其质量应能代表工业化生产的产品

27、 质量。质量。 制剂制剂: 所考察的三批样品中有两批应所考察的三批样品中有两批应 为中试规模，另一批的批量在合理的情为中试规模，另一批的批量在合理的情 况下可适当减小。该三批样品应尽量采况下可适当减小。该三批样品应尽量采 用用不同批次不同批次的原料药生产。的原料药生产。 中国药典中国药典2010年版年版- 规模规模: 原料药原料药: 供试品应是供试品应是一定规模一定规模生产的生产的,供试品量供试品量 相当于制剂稳定性试验所要求的批量相当于制剂稳定性试验所要求的批量, 原料合成原料合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 制剂制剂: 供试品应是放大试验的产品

28、供试品应是放大试验的产品,其处方与工其处方与工 艺应与大生产一致。药物制剂如艺应与大生产一致。药物制剂如:片剂、胶囊剂片剂、胶囊剂 每批放大试验的规模每批放大试验的规模, 至少应为至少应为10000片片(粒粒) 。 大体积包装的制剂如静脉输液等大体积包装的制剂如静脉输液等,每批放大规模每批放大规模 的数量至少应为各项试验所需总量的的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特倍。特 殊品种、特殊剂型所需数量殊品种、特殊剂型所需数量, 根据情况另定。根据情况另定。 特别关注特别关注: 由于放大试验比规模生产的数量要小由于放大试验比规模生产的数量要小, 故要求在获得生产批准后故要求在获得生产批准后,

29、从放大试验转从放大试验转 入规模生产时入规模生产时, 对最初通过生产验证的对最初通过生产验证的3批批 规模生产的产品仍需进行加速试验与长期规模生产的产品仍需进行加速试验与长期 稳定性试验。稳定性试验。 2. 2. 考察项目的设置考察项目的设置 检测项目的齐全性检测项目的齐全性 物理稳定性 物理稳定性 化学稳定性化学稳定性 微生物学稳定性微生物学稳定性 物理稳定性物理稳定性 是指在规定条件下的有效期内是指在规定条件下的有效期内, 该药物的原有物理性质该药物的原有物理性质(包括外观、包括外观、 性状、均匀性、溶出性、悬浮性等性状、均匀性、溶出性、悬浮性等 诸多物理特性诸多物理特性)保持不变。保持不

30、变。 影响物理稳定性的有关因素影响物理稳定性的有关因素 （1）引湿增重所致性状的变化；）引湿增重所致性状的变化； （2）相变导致的呈色变化；）相变导致的呈色变化； -原料药晶型的变化原料药晶型的变化 -制剂中晶型的变化制剂中晶型的变化 -制剂中其他相变制剂中其他相变 （3）溶解性变化；）溶解性变化； （4）熔点变化；）熔点变化； （5）分散性变化；）分散性变化； -包合物的包封率变化包合物的包封率变化 -悬浮性变化悬浮性变化 -聚合的影响聚合的影响 化学稳定性化学稳定性 指在规定条件下的整个有效期指在规定条件下的整个有效期 内，该药物的每一个活性成分均能内，该药物的每一个活性成分均能 保持其化

31、学完整性与规定限度的标保持其化学完整性与规定限度的标 示活性程度。示活性程度。 影响化学稳定性的有关因素影响化学稳定性的有关因素 （1）溶液的）溶液的pH； -对水解反应的影响对水解反应的影响 -对氧化反应的影响对氧化反应的影响 （2）广义酸碱对水解反应的催化；）广义酸碱对水解反应的催化； （3）金属离子对氧化反应的影响；）金属离子对氧化反应的影响； 微生物学稳定性微生物学稳定性 指在规定条件下的全部有效期指在规定条件下的全部有效期 内，该药物按照规定的无菌或微生内，该药物按照规定的无菌或微生 物生长程度的状态能被保持的程度。物生长程度的状态能被保持的程度。 影响微生物学稳定性的有关因素影响微

32、生物学稳定性的有关因素 （1）微生物污染和繁殖可导致药品质量）微生物污染和繁殖可导致药品质量 变化；变化； -物理性状的破坏：颜色、嗅味、澄明度、粘稠度、均物理性状的破坏：颜色、嗅味、澄明度、粘稠度、均 匀度等；匀度等； -有效成分的破坏；有效成分的破坏； -产生微粒物质；产生微粒物质； （2）制剂处方组成与性质是微生物污染）制剂处方组成与性质是微生物污染 的内在原因；的内在原因； -制剂处方组成中很多成分是微生物的营养源；制剂处方组成中很多成分是微生物的营养源； -制剂本身的制剂本身的pH可适合微生物生长；可适合微生物生长； 酸碱度对大多数微生物生长的影响酸碱度对大多数微生物生长的影响 酸性

33、条件酸性条件 （pH) 碱性条件碱性条件 （pH) 微生物生长情况微生物生长情况 6-7 4-6 3-4 2-3 1.5 7-9 9-10 10-11 12 生长最繁茂生长最繁茂 生长良好生长良好 略受抑制，尚能生长略受抑制，尚能生长 生长受严重抑制生长受严重抑制 不能生长不能生长 一些微生物的一些微生物的pH 耐受范围耐受范围 微生物类别微生物类别 pH 耐受范围耐受范围 酵母菌酵母菌 霉菌霉菌 乳酸杆菌乳酸杆菌 假单孢菌束假单孢菌束 大肠菌类大肠菌类 肠球菌属肠球菌属 1.5-8.5 1.5-11.0 3.0-6.5 3.0-11.0 3.0-10.0 4.8-11.0 药物稳定性重点考察

34、项目药物稳定性重点考察项目 原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿 性及根据药品性质选顶的考察项目。性及根据药品性质选顶的考察项目。 片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶 出度。出度。 胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、 崩解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内崩解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内 容容 物有无沉淀。物有无沉淀。 注射剂：外观色泽、含量、注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、值、澄明度、 有关物有关物 质。质。 栓剂：性状、含量、融变时限、有

35、关物质。栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。 软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质 （乳膏还应检查有无分层现象）。（乳膏还应检查有无分层现象）。 眼膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质。眼膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质。 眼用制剂：如为溶液，应考察性状、含量、眼用制剂：如为溶液，应考察性状、含量、pH 值、可见异物、有关物质。值、可见异物、有关物质。 如为混悬型，还应考察粒度、再分散性。如为混悬型，还应考察粒度、再分散性。 洗眼剂还应考察无菌度，眼丸制剂应考察粒度与洗眼剂还应考察无菌度，眼丸制剂应考察粒度与 无菌度无菌度 丸剂：性

36、状、含量、色泽、有关物质、溶散时限。丸剂：性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限。 糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关 物质、物质、pH值。值。 口服溶液剂：性状、含量、色泽、澄清度、有关口服溶液剂：性状、含量、色泽、澄清度、有关 物质物质 口服乳剂：性状、分层现象、含量、有关物质口服乳剂：性状、分层现象、含量、有关物质 口服混悬剂：性状、含量、沉降体积比、有关物口服混悬剂：性状、含量、沉降体积比、有关物 质、再分散性。质、再分散性。 散剂：性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀散剂：性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀 度度 吸入气（粉）雾剂：容

37、器严密性、含量、有关物吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物 质、每揿（吸）主药含量、有效部位药物沉积量。质、每揿（吸）主药含量、有效部位药物沉积量。 颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化性颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化性 或溶出度或释放度。或溶出度或释放度。 透皮贴剂：性状、含量、有关物质、释放度、黏透皮贴剂：性状、含量、有关物质、释放度、黏 附力。附力。 搽剂、洗剂：性状、含量、有关物质。搽剂、洗剂：性状、含量、有关物质。 注射剂注射剂- 应增加应增加无菌、热原或细菌内毒无菌、热原或细菌内毒 素素 滴眼剂、口服溶液剂等多剂量制剂滴眼剂、口服溶液剂等多剂量制剂- 注意考察多

38、次使用后的注意考察多次使用后的微生物学指标微生物学指标 注意注意: 检测项目的特异性检测项目的特异性 应根据原料药的结构和制剂的特性设应根据原料药的结构和制剂的特性设 定必要的检测项目。如：定必要的检测项目。如： 例例1. 手性药物：应考察其立体构型的变化；手性药物：应考察其立体构型的变化； 例例2. 分子中存在易水解的酯基分子中存在易水解的酯基: 应考察该药物在不同应考察该药物在不同 酸碱条件下的稳定性；酸碱条件下的稳定性； 例例3. 水合物水合物: 应增加水分检查，以确定结晶水的稳定应增加水分检查，以确定结晶水的稳定 性；性； 例例4. 脂质体制剂：应检查主药的泄漏率与粒径的变脂质体制剂：

39、应检查主药的泄漏率与粒径的变 化；化； 例例5. 双层缓释片昼夜温差变化对双层片不同片层膨双层缓释片昼夜温差变化对双层片不同片层膨 胀系数的影响胀系数的影响 3. 3. 放置条件的选择放置条件的选择 放置条件应充分考虑到日后产品放置条件应充分考虑到日后产品 贮藏、运输及使用过程中可能遇到贮藏、运输及使用过程中可能遇到 的环境因素的环境因素; ; 考察放置条件应考虑剂型、包考察放置条件应考虑剂型、包 材等多种因素材等多种因素; ; 塑料瓶装滴眼液、滴鼻液、塑料软袋（多塑料瓶装滴眼液、滴鼻液、塑料软袋（多 层非层非PVC共挤袋）装注射液等。共挤袋）装注射液等。 此类产品的稳定性试验应在较低的相对湿

40、此类产品的稳定性试验应在较低的相对湿 度条件下进行，以验证是否存在水分度条件下进行，以验证是否存在水分/溶溶 剂的丢失。剂的丢失。 加速试验：加速试验：402、RH20% 5% 长期试验：长期试验：252、RH40% 10% 或或 302、RH35% 5% 采用半通透性容器的制剂采用半通透性容器的制剂 4. 4. 考察时间点的设置考察时间点的设置 一般需要设置多个时间点考察一般需要设置多个时间点考察 样品质量样品质量; ; 稳定性趋势判定的要求和试验稳定性趋势判定的要求和试验 的目的来设置的目的来设置; ; 如长期试验中，总的考察时间应含盖所预期的有效如长期试验中，总的考察时间应含盖所预期的有

41、效 期期; ; 对于某些不稳定产品，可考虑适当增加取样时间点对于某些不稳定产品，可考虑适当增加取样时间点; ; 对于微生物学指标（无菌、细菌内毒对于微生物学指标（无菌、细菌内毒 素、微生物限度），可在起始点、终素、微生物限度），可在起始点、终 点考察。点考察。 5. 5. 对分析方法的要求对分析方法的要求 应经过充分的验证，具有一定的专应经过充分的验证，具有一定的专 属性、准确性、精密度、灵敏度等。属性、准确性、精密度、灵敏度等。 方法的确定和方法验证内容应结合质方法的确定和方法验证内容应结合质 量研究工作进行。量研究工作进行。 在稳定性试验中在稳定性试验中, ,应重视应重视有关物质有关物质(

42、 (含含 降解产物及其他变化所生成的产物降解产物及其他变化所生成的产物) )的的 检查检查, ,应对方法进行验证。应对方法进行验证。 6. “显著变化显著变化”的概念的概念 原料药的原料药的“显著变化显著变化”应包括应包括: 性状性状, 如颜色、熔点、溶解度、比旋度超过标如颜色、熔点、溶解度、比旋度超过标 准规定准规定,晶型、水分等变化超过标准规定晶型、水分等变化超过标准规定; 含量测定超过标准规定含量测定超过标准规定; 有关物质有关物质, 如降解产物、异构体的变化超过标如降解产物、异构体的变化超过标 准规定准规定; 结晶水发生变化结晶水发生变化; 制剂的制剂的“显著变化显著变化”应包括应包括

43、: 含量测定中发生含量测定中发生5%的变化的变化;或者不能达到生物或者不能达到生物 学或者免疫学检测过程的效价指标学或者免疫学检测过程的效价指标; 药品的任何一个降解产物超过标准规定药品的任何一个降解产物超过标准规定; 性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验 ( 如颜色、相分离、再混悬能力、结快、硬度、如颜色、相分离、再混悬能力、结快、硬度、 每揿给药剂量等每揿给药剂量等) 超过标准规定超过标准规定; pH值超过标准规定值超过标准规定; 溶出度或释放度超过标准规定溶出度或释放度超过标准规定; 对包装在半通透性容器内的药品：对包装在半通透性容器内的药品： 在

44、经过在经过3030（22）/40%/40%（5%5%） RHRH条件下平衡放置条件下平衡放置3 3个月后，与其初始值个月后，与其初始值 发生发生5%5%的水分减失被的水分减失被 认为是认为是“显著变显著变 化化” 。 7.7.需重新配制使用药品的需重新配制使用药品的 稳定性要求稳定性要求 对注射用粉针剂、溶液片剂等应对注射用粉针剂、溶液片剂等应 考察临床使用条件下的稳定性。考察临床使用条件下的稳定性。 方法：在实际使用条件下的时间周期内，采方法：在实际使用条件下的时间周期内，采 用溶解或者稀释后的制剂产品进行质量评价，在用溶解或者稀释后的制剂产品进行质量评价，在 试验起始点、中间时间点和结束时

45、间点分别检测试验起始点、中间时间点和结束时间点分别检测 评价指标。评价指标。 如某冻干粉针，需要在葡萄糖注射液如某冻干粉针，需要在葡萄糖注射液 和氯化钠注射液中稀释以后使用和氯化钠注射液中稀释以后使用: 考察时间考察时间: 68小时，取样时间点可设小时，取样时间点可设 置为置为: 0、0.5、1、2、4、6、8小时，小时， 考察指标可选择考察指标可选择: 性状、颜色、性状、颜色、pH、有、有 关物质、关物质、5羟甲基糠醛、含量等。羟甲基糠醛、含量等。 应考察临床拟配伍使用的溶液应考察临床拟配伍使用的溶液 考察时间应涵盖预定的临床使用时间考察时间应涵盖预定的临床使用时间 相关信息写入说明书相关信

46、息写入说明书 考察指标应与产品的特点相适应考察指标应与产品的特点相适应 配伍稳定性试验需关注的问题配伍稳定性试验需关注的问题 8. .多剂量包装产品拆封后的多剂量包装产品拆封后的 稳定性考察：稳定性考察： 对于多剂量产品对于多剂量产品( (滴眼剂、滴鼻滴眼剂、滴鼻 剂、溶液片等剂、溶液片等) )的使用，拆封后产品的使用，拆封后产品 暴露于外界环境因素，可能变得不暴露于外界环境因素，可能变得不 稳定，容易使微生物超标，产生降稳定，容易使微生物超标，产生降 解产物等；为保证产品的安全、有解产物等；为保证产品的安全、有 效，应进一步进行稳定性研究，将效，应进一步进行稳定性研究，将 研究的结果写入使用

47、说明书。研究的结果写入使用说明书。 考察的样品：选择考察的样品：选择1-31-3批中试的样批中试的样 品，其中有一批应临近效期末；如果品，其中有一批应临近效期末；如果 是多规格、多包装产品，应选择最容是多规格、多包装产品，应选择最容 易产生变化的规格和包装样品进行试易产生变化的规格和包装样品进行试 验。验。 模拟临床使用方法和环境，考察模拟临床使用方法和环境，考察 多次拆封后的稳定性。考察项目应与多次拆封后的稳定性。考察项目应与 货架期标准一致，包括样品的物理、货架期标准一致，包括样品的物理、 化学、生物学性质。化学、生物学性质。 考察时间应足够长。考察时间应足够长。 注意注意: 一般无菌制剂

48、打开后必须马上使用一般无菌制剂打开后必须马上使用, 用不完的产品需在用不完的产品需在28下保存下保存; 带防腐剂的带防腐剂的多剂量包装产品多剂量包装产品, ,一般一般 打开后使用期不能超过打开后使用期不能超过28天天。 9. 对包装材料对包装材料/容器的研究容器的研究 基本要求：基本要求： 1) 包装材料包装材料/容器对产品起到保护容器对产品起到保护 作用作用; 2) 包装材料包装材料/容器和药品之间不得容器和药品之间不得 发生相互作用发生相互作用; 3) 包装材料包装材料/容器在拟定的给药途容器在拟定的给药途 经下是安全的。经下是安全的。 研究思路研究思路 1)不同给药途经：不同给药途经：

49、对于注射给药制剂、眼用制剂以对于注射给药制剂、眼用制剂以 及吸入制剂及吸入制剂-重点在重点在微生物限度微生物限度要要 求。求。 2) 不同剂型、不同物理状态：不同剂型、不同物理状态： 对于液体制剂或半固体制剂，尤对于液体制剂或半固体制剂，尤 其是含有有机溶剂的制剂，产品和其是含有有机溶剂的制剂，产品和 包材发生相互作用的可能性比较大，包材发生相互作用的可能性比较大， 需考虑进行需考虑进行相关作用相关作用研究研究- 迁移试验迁移试验 吸附试验吸附试验 3) 包装材料包装材料/容器具有其他特定功能：容器具有其他特定功能： 如产品包装材料如产品包装材料/容器具有防止儿童打容器具有防止儿童打 开的特性

50、开的特性; 具有定量给药的特性（如气雾剂、吸具有定量给药的特性（如气雾剂、吸 入剂中的阀门系统入剂中的阀门系统); 对此需进行相关验证。对此需进行相关验证。 4) 需考虑包材需考虑包材/容器对工艺条件的容器对工艺条件的 适用性适用性: 如如: 某大输液原采用玻璃瓶装，现某大输液原采用玻璃瓶装，现 修订为共挤输液袋装，需考虑验证修订为共挤输液袋装，需考虑验证 共挤输液袋对灭菌条件的耐受性，共挤输液袋对灭菌条件的耐受性， 需考察热压灭菌条件下，药液和包需考察热压灭菌条件下，药液和包 装材料之间是否会发生相互作用。装材料之间是否会发生相互作用。 ( (五五) )稳定性研究结果的评价稳定性研究结果的评

51、价 系统的分析和评价，整体评判系统的分析和评价，整体评判 产品稳定性产品稳定性; ; 确定药品保存条件、包装材料确定药品保存条件、包装材料/ / 容器、有效期。容器、有效期。 1. 保存条件的确定保存条件的确定 新药新药 需要综合三种稳定性试验的结果加以分析需要综合三种稳定性试验的结果加以分析; 考虑到药物在流通过程中可能遇到的情况考虑到药物在流通过程中可能遇到的情况; 贮存条件应该按照规范的术语加以描述贮存条件应该按照规范的术语加以描述; 仿制药仿制药 保存条件可参考已上市同品种贮存条件。保存条件可参考已上市同品种贮存条件。 中国药典中国药典凡例中对常用的凡例中对常用的 8个贮存条件个贮存条

52、件的规定的规定 遮光（不透光容器）遮光（不透光容器） 密闭（防止尘土和异物进入）密闭（防止尘土和异物进入） 密封（防止风化、吸潮、挥发、异物进入）密封（防止风化、吸潮、挥发、异物进入） 熔封或严封（防止空气和水份进熔封或严封（防止空气和水份进并防止污并防止污 染染 ） 阴凉处（不超过阴凉处（不超过2020） 凉暗处（避光，不超过凉暗处（避光，不超过2020） 冷处（冷处（2-102-10） 常温（常温（10-3010-30） 制剂通则对各类制剂的贮存规定制剂通则对各类制剂的贮存规定 保存条件的确定保存条件的确定 稳定性研究的条件稳定性研究的条件 确定的储存条件确定的储存条件 附加说明附加说明

53、25 /60%RH（长（长 期）；期）； 30 /60%RH 或或 30 /65%RH （长（长 期）期） 30以下室温保存以下室温保存避免低温或冷冻避免低温或冷冻 25 /60%RH（长（长 期）期） 25以下室温保存以下室温保存避免低温或冷冻避免低温或冷冻 5 3 （长期）（长期）2-8 冰箱保存或冰箱保存或 2-8 条件下运输条件下运输 避免冻存避免冻存 0以下（长期）以下（长期）冷冻保存和运输冷冻保存和运输 2. 2. 包装材料包装材料/ /容器的确定容器的确定 一般先根据影响因素试验结果，初一般先根据影响因素试验结果，初 步确定步确定; ; 经过加速试验和长期试验，进一步验经过加速试

54、验和长期试验，进一步验 证证; ; 所使用的包装材料和容器应取得药包所使用的包装材料和容器应取得药包 材注册证。材注册证。 3. 3. 有效期确定有效期确定 新药新药 一般根据长期留样试验的结一般根据长期留样试验的结 果来确定。果来确定。 应提供三批样品的应提供三批样品的6 6个月加速试验和至个月加速试验和至 少少1212个月长期试验结果。个月长期试验结果。 仿制药仿制药 一般一般要求提供要求提供3批样品各批样品各6个月的个月的 加速试验和加速试验和6个月的长期试验结果。个月的长期试验结果。 如主成分的化学性质稳定，有效期可参照已如主成分的化学性质稳定，有效期可参照已 上市同品种的有效期制订，

55、但一般不超过二年上市同品种的有效期制订，但一般不超过二年; 如果不稳定，则需要提供原料药稳定性的综如果不稳定，则需要提供原料药稳定性的综 述资料或者与已上市同品种进行的稳定性对比研述资料或者与已上市同品种进行的稳定性对比研 究资料究资料,有效期需根据上述稳定性研究结果综合有效期需根据上述稳定性研究结果综合 确定。确定。 （六）常见问题分析（六）常见问题分析 1 1、申报生产时稳定性研究用样品批量规、申报生产时稳定性研究用样品批量规 模过小。模过小。 2 2、考察项目设置不合理、考察项目设置不合理 由于稳定性研究需要较长的时间，为避由于稳定性研究需要较长的时间，为避 免时间上的浪费，在试验之初就应仔细设免时间上的浪费，在试验之初就应仔细设 计考察项目。计考察项目。 重点重点-需提供需提供有关物质有关物质考察结果。考察结果。 如如:头孢类抗生素注射液考察项目应包括性状、头孢类抗生素注射液考察项目应包括性状、 pH、溶液的澄