医学交流课件：β受体阻滞剂在ACS应用中的标准化流程

1、循证指南： 受体阻滞剂在ACS应用中的标准化流程 1.中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志.2015;43(5):380-393. 2. 中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2012;40(5):353-367 3. OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):e78-140 4. Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24):e139-228. 5.Garbriel Steg, et al.European Heart Journal.201

2、2;33:2569-2619.; 6. Baumgartner H, et al. Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv320. 权威指南确立 受体阻滞剂在ACS治疗中的基石地位 2015中国STEMI诊断和 治疗指南1 2012中国NSTE-ACS诊 断和治疗指南2 2013 ACCF/AHA STEMI 管理指南3 2014 AHA/ACC NSTE- ACS管理指南4 2012 ESC STEMI管理指南5 2015 ESC NSTE-ACS管理指南6 中国指南美国指南欧洲指南 1. OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol.

3、2013 Jan 29;61(4):e78-140. 2. COMMIT Collaborative Group, Lancet 2005;366:1622-32. 2013 ACC/AHA STEMI指南1 认可我国高质量循证医学成果COMMIT/CCS-2研究2 入院后2-3min，给予5mg第 一次静脉注射，如患者心率 50,SBP90mmHg,则注射 第二次，如还不能控制，则 进行第三次注射 第1天-4周，口服200mg琥 珀酸美托洛尔，持续4周 全国1250家医院协作， 共入选45,852名AMI患者 0-1天，静注15min后，换 为50mg短效美托洛尔，每 6h一次 美托洛尔剂量

4、滴定方案 循证指南结合医师用药经验提出： 受体阻滞剂在ACS中的剂量调控方案 FMC评估无禁忌症患者(入院24小时内) 尽早起始酒石酸美托洛尔25 mg-50 mg q6-12h1 每次给药前评估患者风险情况 建议按照峰浓度等值转换成琥珀酸美托洛尔95 mg-190 mg/d2 (酒石酸美托洛尔与琥珀酸美托洛尔单次口服剂量按照1:4峰浓度等值转换) 每次给药前评估患者风险情况 每日优化滴定调整琥珀酸美托洛尔剂量，在出院前调整为190 mg或患者最大 耐受剂量1,3 每日评估患者耐受性和风险情况，适时加量 出院时发放“冠心病患者随访健康教育卡”，每周随访一次 对于未能在院内调整至190 mg或患

5、者最大耐受剂量的患者，每周评估一次患 者耐受情况，加量至美托洛尔190 mg/d或最大耐受剂量 耐受性评价指标：无症状性心动过缓；无症状性低血压；无急性心衰症状和体征 2-3 天 出院前 出院后 FMC：Fist Medical Contact 1. OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):e78-140. 2. Olsson G, et. al. Eur Heart J. 1992, Jan 13(1) 28-32. 3. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志.2015;43(5):380-393. 以美托洛尔为例

6、目 录 剂量调控方案的四个阶段 阶段1-早期：入院24小时内，及早使用 阶段2-剂型转换：2-3天内转换成相应的缓释制剂 阶段3-增量：出院前调整至最大耐受剂量 阶段4-长期：出院后最大耐受剂量长期使用 受体阻滞剂在ACS患者中应用的注意事项 国内外STEMI指南推荐，无禁忌证STEMI患者 应在发病后24h内常规口服受体阻滞剂 2015年中国急性STEMI诊断和治疗指南1 无禁忌证的STEMI患者应在发病后24h内常规口服受体阻滞剂 (， B) 发病早期有受体阻滞剂使用禁忌证的STEMI患者，应在24 h后重 新评价并尽早使用 (，C) 2013年ACCF/AHA STEMI管理指南2 无禁

7、忌症的STEMI患者应在发病后24h内口服受体阻滞剂 (，B) 1. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2015; 43(5):380-393 2. OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):e78-140 国内外NSTE-ACS指南推荐 应在发病24小时内服用受体阻滞剂 分类指南推荐 2012中国NSTE-ACS 诊断和治疗指南1 如无明确禁忌症或对受体阻滞剂不能耐受，NSTE-ACS患 者应常规使用受体阻滞剂 对心绞痛基本缓解、血液动力学稳定的患者，发病后24小时 内开始受体阻滞剂(常用药物包括美托洛尔)治疗(

8、 B) 2014 AHA/ACC NSTE-ACS管理指南2 除禁忌症外，发病后最初24小时内应该服用受体阻断剂( A) 对于LV功能正常的NSTE-ACS患者，可以考虑持续使用受 体阻滞剂(推荐琥珀酸美托洛尔)( C) 2015 ESC NSTE- ACS管理指南3 存在缺血性症状且无禁忌证的患者，应早期静注受体阻滞 剂( B) 长期服用受体阻滞剂的ACS患者，如果心功能Killip分级6-24h内给予BB 24h给予BB Beatrice Ricci, et al. ACC 2015, abstract No. 1210-085 该研究回顾分析了2011年1月-2014年6月来自58家医院

9、的5259例ACS患者，发病后第一天幸存并口 服受体阻滞剂治疗；为避免产生偏倚，以服药6小时作为生存间隔，主要终点为住院死亡率 结果显示，ACS患者24小时内尽早口服受体阻滞剂治疗，有明确的获益 P=0.12 P0.001 P=0.13 P0.001 26% 62% 头对头研究显示：STEMI患者 立即受体阻滞剂治疗可降低全因死亡风险达44% * 10.7% # 5.2% 19.2% 13.4% 0 5 10 15 20 25 全因死亡心血管死亡 死亡事件发生率 (%) 立即治疗组延迟治疗组 *P=0.0022 vs. 延迟治疗组 #P=0.0002 vs. 延迟治疗组 Hirschl MM,

10、 et al. Crit Care Med 2013; 41:13961404 一项非随机、前瞻性观察列队研究，共纳入664例STEMI患者；分为立即使用(第一次心电图确诊30分钟内)受体阻滞 剂治疗组(n=343)，延迟使用(发病24小时后)受体阻滞剂治疗组(n=321)；随访时间为8-44个月 结果显示，立即使用受体阻滞剂治疗与STEMI患者的低死亡率和低心脏性死亡相关，且临床获益优于延迟治疗 61% 44% 目 录 剂量调控方案的四个阶段 阶段1-早期：入院24小时内，及早使用 阶段2-剂型转换：2-3天内转换成相应的缓释制剂 阶段3-增量：出院前调整至最大耐受剂量 阶段4-长期：出院后

11、最大耐受剂量长期使用 受体阻滞剂在ACS患者中应用的注意事项 中国STEMI指南推荐口服美托洛尔， 2-3天后换用相应剂量的长效控释制剂 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2015; 43(5):380-393. ACC/AHA STEMI指南推荐，2-3天后 酒石酸美托洛尔转换为琥珀酸美托洛尔 建议口服美托洛尔，酒石酸美托洛尔口服25-50mg/6-12h，2-3天后转换成酒 石酸美托洛尔每日两次给药或琥珀酸美托洛尔每日一次给药 OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):e78-140. 相较美托洛尔平片， 美托

12、洛尔缓释片血药浓度更为平稳 4项研究分别纳入18例健康青年人群，每项研究随机服用美托洛尔缓释片od(100mg 、200 mg、300 mg、400 mg)和平片100mg(od、 bid、tid、qid)组，评估美托洛尔不同剂型的药代动力学 Lucker P, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S17-27. 0 200 400 600 800 0612182430 美托洛尔平片 100 mg 美托洛尔缓释片 100 mg 血药浓度(nmol/L) 服药后第七天时间 (h) 美托洛尔平片和缓释片 单次口服剂量按照1:4峰浓度等值转换 Cmax

13、=606 nmol/L Cmax=145 nmol/L 100 mg美托洛尔缓释片对心率控制较平片更平缓 缓释片最大运动心率降幅可达12.6%，低于平片23.3% 该研究纳入10例男性健康个体，平均年龄为27岁，平均体重为60kg。比较美托洛尔ZOK100mg和普 通美托洛尔100mg的药物代谢和药代动力学 Lucker P, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S17-27. -30 -20 -10 0 0612182430 CT： Emax 23.3% CR/ZOK*： Emax 12.6% *:P0.001 vs. CT 美托洛尔平片CT

14、100 mg 美托洛尔缓释片CR 100 mg 服药后第七天时间 (h) 最大运动心率降幅(%) 目 录 剂量调控方案的四个阶段 阶段1-早期：入院24小时内，及早使用 阶段2-剂型转换：2-3天内转换成相应的缓释制剂 阶段3-增量：出院前调整至最大耐受剂量 阶段4-长期：出院后最大耐受剂量长期使用 受体阻滞剂在ACS患者中应用的注意事项 研究表明， 琥珀酸美托洛尔缓释片血药浓度平稳 200mg美托洛尔缓释片血药峰值等同于50mg平片，且均在治疗窗1内 1. Abrahamsson B, et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2suppl):S46-S54. 2. An

15、dersson B, et al.J Cardiac Failure.2001;7:311-317. 3. Sandberg A, et al.Eur J Clin Pharmacol.1988;33Suppl:S9-S14 相较于常规加量(7 d)组， 快速滴定(3d)组LVEDd显著减小，LVEF明显升高 陈少伟, 等. 心血管康复医学杂志. 2014,23(4):443-446 49.43 49.9 55 * 50.32 46 48 50 52 54 56 常规加量美托洛尔组快速滴定加量美托洛尔组 LVEDd(mm) 治疗前治疗后 52.12 50.32 49.13 * 57.84 46

16、 48 50 52 54 56 58 60 常规加量美托洛尔组快速滴定加量美托洛尔组 LVEF(%) 治疗前治疗后 *P0.01 vs. 常规加量美托洛尔组 一项研究纳入60例发病24小时内诊断为AMI住院患者，随机分为常规加量美托洛尔组(n=29)和快速滴定加量美托洛尔组 (n=30) ，监测指标为观察住院期间3月内两组死亡率，再发心肌梗死，需住院的心衰情况及发病3月后LVEDd、LVEF 结果显示，采用快速滴定法较常规加量法更加有效 常规加量组：3 d 内达到目标剂量，在患者BP 90/60 mmHg、RHR 60 bpm的情况下 剂量加倍，达目标剂量190 mg/d后维持 快速滴定组：7

17、 d 内达到目标剂量，在患者BP 90/60 mmHg、RHR 60 bpm的情况下 剂量加倍，直至目标剂量 LVEDd：左室舒张末内径 LVEF：左室射血分数 较低剂量组，50%目标剂量的BB 可有效降低心梗后患者1年内的不良事件发生率 Grall S, et al. Circ J. 2015;79(3):632-40. 14.0% 9.3% 8.0% 5.4% 2.8% 2.2% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 全因死亡心血管死亡 1年内事件发生率(%) 无BB组(n=89) 50%目标剂量 BB组(n=304) 50%目标剂量 BB组(n=954) P0.001 P0.001

18、 一项法国前瞻性列队RIMA 注册研究，纳入1461例来自昂热大学医院、肖莱二级医院、索米尔、Chateau- Gontier及 法国的心梗患者，研究院内死亡风险及不同剂量组(无BB/ACEI组；50%目标剂量；50%目标剂量)1年内的事件发 生率 结果显示，入院24小时内未使用BB的AMI患者与院内死亡独立相关 研究指出，美托洛尔 降低AMI患者死亡率具有剂量依赖性 Herlitz J, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2001 Dec;14(6):589-95. 43% 33% 24% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% 美托洛尔50mg美托

19、洛尔100mg美托洛尔200mg 5年内的死亡率 一项回顾性研究纳入2161例AMI患者，73%的患者出院时处方BB，其中59%的患者处方美托洛尔；在这59%的患者中， 有34%的患者美托洛尔用量达200mg，46%的患者用量达100mg，20%的患者用量50mg或更低剂量；随访时间为5年； 评估美托洛尔不同使用情况下患者出院后5年死亡率 结果显示，大剂量美托洛尔可增加临床获益 P0.0001 相较于 美托洛尔50mg组 44% P0.0001 众多经典研究一致证实， 足量美托洛200mg可显著改善AMI患者预后 1. Hjalmarson A, et al. Lancet. 1981; 2(

20、8251):823-7. 2. M.T.R. Group. Eur Heart J. 1985; 6(3):199-226. 3. Roberts R, et al. Circulation 1991;83:422-437. 4. COMMIT Collaborative Group, Lancet 2005;366:1622-32. 研究名称 研究 例数 研究对象研究药物及剂量 随访 时间 研究结果 哥德堡美托 洛尔研究1 1395急性心梗 入院后立即静注美托洛尔 15mg，随后口服200mg/天或 安慰剂治疗3个月 3个月 美托洛尔显著降低急性心梗 患者死亡率达36% MIAMI研究257

21、78急性心梗 入院24小时内美托洛尔静脉 15mg，随后口服200mg/天或 安慰剂治疗15天 15天 美托洛尔治疗显著降低急性 期高危患者(3个危险因素) 的死亡率；减少急性期室上 速的发生 TIMI II-B 研究3 1434急性心梗 立即美托洛尔治疗组立即静 脉美托洛尔15mg，口服美托 洛尔(首个24小时内100mg/天， 之后200mg/天)；延迟美托洛 尔治疗组(第6天100mg/天， 之后200mg/天) 1年 早期美托洛尔治疗可降低第 1周再梗和心肌缺血的发生 率 COMMIT/ CCS-2研究4 45852急性心梗 入院24小时内静注美托洛尔 15mg，随后口服200mg/天

22、或 安慰剂治疗 4周 美托洛尔可降低再梗和室颤 风险 目 录 剂量调控方案的四个阶段 阶段1-早期：入院24小时内，及早使用 阶段2-剂型转换：2-3天内转换成相应的缓释制剂 阶段3-增量：出院前调整至最大耐受剂量 阶段4-长期：出院后最大耐受剂量长期使用 受体阻滞剂在ACS患者中应用的注意事项 中国2015年STEMI指南明确指出， 出院后应采用最大耐受剂量长期服用受体阻滞剂 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2015; 43(5):380-393. 2013 ACC/AHA STEMI指南推荐， 住院期间和出院后应长期服用受体阻滞剂 American College of E

23、mergency Physicians, et al. J Am Coll Cardiol. 2013; 61(4):e78-140. 在住院期间和出院后均应长期服用受体阻滞剂( B) 各大指南一致推荐， ACS患者长期服用受体阻滞剂 分类指南推 荐 2012 ESC STEMI管 理指南1 除禁忌症外，所有STEMI患者在住院期间和出院后应考虑 受体阻滞剂治疗(a B) 2015 ESC NSTE- ACS管理指南2 长期服用受体阻滞剂的ACS患者，如果心功能Killip分级0.24秒的怀疑急性心肌梗死的患者 心率和血压： 有症状性心动过缓 症状性低血压 心力衰竭适应症患者,如果其平卧位收缩压在多次测量时均低于100 mmHg，在开 始治疗前应对其是否适用本品进行重新评估 心率45次/分或收缩压