外科学教学课件：靶向治疗在乳腺癌中的应用

1、呵护俱乐部网址： 靶向治疗在乳腺癌中的应用靶向治疗在乳腺癌中的应用 呵护俱乐部网址： 肿瘤靶向治疗的概念 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细 胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（ Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。 呵护俱乐部网址： 分子靶向药物的范畴 信号转导抑制剂 肿瘤血管生成抑制剂 单克隆抗体 基因治疗 抗肿瘤疫苗 呵护俱乐部网址： 主要分子靶向药物的分类 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶

2、抑制剂： 吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab） 、Matuzumab(EMD 72000)。 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（ Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab） 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。 IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。 mTOR激酶抑制

3、剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。 其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。 多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、 拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。 呵护俱乐部网址： 乳腺癌与靶向治疗乳腺癌与靶向治疗 通常乳腺癌的治疗是以手 术、化疗、内分泌治疗和 放射治疗相结合的综合治 疗，经过长期的医学实践， 以上四种治疗方法取得了 稳定、可靠的疗效，但随 着时间的推移，作为传统 治疗手段其

4、在发展中遇到 了瓶颈，很难再进一步提 高疗效，且毒副作用明显， 已经不能满足乳腺癌患者 越来越高的要求。 呵护俱乐部网址： 走进HER-2阳性乳腺癌 呵护俱乐部网址： 呵护俱乐部网址： 乳腺癌是全世界最高发的女性肿瘤 新发和死亡病例数高居榜首 p 在我国，平均每12分钟就有1名女性死于 乳腺癌 p 城市妇女中，大约每一万人中就有5-6人 罹患乳腺癌 p 乳腺癌的发病率正以每年3-4%的速度急 剧上升 呵护俱乐部网址： HER-2与HER-2阳性乳腺癌 什么是HER-2 ？ HER-2全称是人类表皮生长因子受体2，是一种原癌基因， 每个人体内的正常细胞膜表面都有少量HER-2蛋白，HER-2 蛋

5、白可进行信号传导，调控细胞的生长和分裂。 正常细胞 HER-2蛋白 乳腺癌HER2检测指南编写组. 乳腺癌HER2检测指南J.中华病理学杂志, 2006, 35(10): 631-3. HER-2阳性乳腺癌细胞 HER-2蛋白 什么是HER-2 阳性乳腺癌？ 当癌细胞内的HER-2基因高度表达时，细胞膜上会产生 过多的HER-2蛋白，刺激癌细胞的疯狂增长，增加癌细 胞的侵袭性。 呵护俱乐部网址： Her2 诱发肿瘤的机制诱发肿瘤的机制 Her2蛋白介导细胞的生长和分裂。在Her2阳性的乳腺癌细 胞内，Her2基因大量扩增，导致Her2蛋白10倍到100倍的过 表达，从而引起细胞分裂失控，侵润性

6、生长。 呵护俱乐部网址： Her2 原癌基因介 导的主要信号通 路包括:丝裂原活 化蛋白激酶通路, 磷脂酰肌醇- 3 - 激酶通路等。 Her2 通过这些信 号转导通路使细 胞增殖周期变短, 恶性表现增强以 及抗凋亡。 呵护俱乐部网址： HER-2阳性乳腺癌的危害 HER-2阳性乳腺癌患者的病情较为凶险，较容易出现复发转移，生 存期较短，临床上称之为预后差 大约20%30%的乳腺癌患者的 肿瘤属于HER-2阳性。 呵护俱乐部网址： 虽然HER-2阳性乳腺癌患者的病情 较为凶险，但抗HER-2的靶向治疗能够 使HER-2阳性患者预后水平接近HER-2 阴性患者，提高患者的生存机会，所以 所有乳腺

7、癌患者都应尽早进行HER-2 检测，确定HER-2状态。 你的病理报告 有HER-2吗？ 呵护俱乐部网址： HER-2阳性乳腺癌的检测 p免疫组织化学（IHC）：检测HER-2蛋白的数量。 p原位杂交（ISH）：检测HER-2基因，测定HER-2基因的扩增。原位杂交(ISH)中较常用的是荧光原位杂 交（FISH） 首次检测时，以上两种方法均可供选择。 若IHC结果为“3+”，则为HER-2阳性。 若IHC结果为“2+”，应当进一步进行ISH检测，以确定HER-2状态。若ISH结果为阳性，则为HER-2 阳性。 如何确定我是 HER-2阳性？ 复发转移患者建议进 行HER-2重新检测 若IHC结

8、果为“3+”，则为HER-2阳性。 若IHC结果为“2+”，应当进一步进行ISH检测， 以确定HER-2状态。若ISH结果为阳性，则为 HER-2阳性。 呵护俱乐部网址： 呵护俱乐部网址： 呵护俱乐部网址： 手术治疗 化学治疗 靶向治疗内分泌治疗 放射治疗 HER-2阳性（激素受体阳性） HER-2阳性乳腺癌的治疗 呵护俱乐部网址： 手术治疗 乳腺癌的手术治疗方法经历了从大到 小的演变过程，即从局部到全身、从强调 局部治疗到注重综合治疗的过程 乳腺癌根治手术 乳腺癌扩大根治手术 乳腺癌改良根治手术 乳腺癌保乳手术 乳腺癌I期重建手术 乳腺癌前哨淋巴结活检 p 通过手术将癌变组织切除 p 是乳腺

9、癌的主要治疗手段，属于局部治疗 p 是唯一可以根治乳腺癌的治疗方法 呵护俱乐部网址： 化学治疗 p利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长繁殖的一种治疗方式，属于全身治疗。它对原发灶肿瘤、复发转移的肿 瘤均有治疗作用。 p目的是消灭手术后残留的微小癌病灶，从而延长无复发生存期，降低死亡率，提高生存率 p局限性在于“敌我不分”，脱发、贫血、腹泻等毒副作用较大 术后辅助化疗 新辅助化疗 姑息性化疗 单 药 联 合 化学治疗包括： 呵护俱乐部网址： 放射治疗 p 采用高能量的射线破坏肿瘤细胞，达到杀灭肿瘤细胞的目的采用高能量的射线破坏肿瘤细胞，达到杀灭肿瘤细胞的目的 p 属于属于局部治疗局部治疗，

10、一般用于手术后，术后放疗能够减少乳腺癌复发，也可，一般用于手术后，术后放疗能够减少乳腺癌复发，也可 用于无法手术的乳腺癌晚期。用于无法手术的乳腺癌晚期。 p 适应征 u 局部高危复发 u 保乳术后 u 局部复发、骨转移 呵护俱乐部网址： 内分泌治疗 p 内分泌治疗是通过改变体内激素水平来抑制癌细胞的生长，属于全身治疗 p 对于激素敏感性乳腺癌患者可以降低复发和远处转移的风险 p 目前乳腺癌的内分泌治疗主要是药物治疗 呵护俱乐部网址： 分子靶向治疗 p 分子靶向治疗是以肿瘤细胞中特定的基因或者基因表达物作为治疗靶 点的治疗模式。 p 因为分子靶向治疗瞄准肿瘤细胞，避开正常细胞，分清“敌我”，所

11、以更加有效，毒副反应较小。 江泽飞,邵志敏,徐兵河. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识J.中华肿瘤杂志, 2010, 32(2): 158-60. 呵护俱乐部网址： 抗HER-2靶向治疗 抗HER-2靶向治疗药物曲妥珠单 抗以肿瘤细胞上的HER-2蛋白为 靶点，通过阻断HER-2传导通路， 从而抑制肿瘤细胞的增殖，使得 HER-2阳性乳腺癌患者的预后与 HER-2阴性的患者一样。 江泽飞,邵志敏,徐兵河. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识J.中华肿瘤杂志, 2010, 32(2): 158-60. 目前HER-2阳性乳腺癌的 标准治疗是以曲妥珠单抗为基础的治疗 呵护

12、俱乐部网址： 曲妥珠单抗的抗肿瘤机制曲妥珠单抗的抗肿瘤机制 抑制Her2 与Her1 、Her3 或Her4 形成异质二聚体, 减弱细胞生长信号的传递; 介导Her2 受体的内吞降解以减少其细胞表面密度,抑 制肿瘤的进一步生长; 通过诱导p27和p130蛋白 ,大量减少S 期细胞数目; 下调细胞表面的Her2 蛋白、减少血管内皮生长因子 的产生; 通过介导对过度表达Her2 肿瘤细胞的ADCC (抗体介 导的细胞毒作用) 和CDC(补体介导的细胞毒作用) 抑 制肿瘤生长。 呵护俱乐部网址： p对于HER-2阳性早期乳腺癌，超过 13,000例患者的多项研究证明，辅 助一年曲妥珠单抗标准治疗可明

13、显 获益： 80%的患者可获得治愈机会 复发风险降低达52% 死亡风险降低三分之一 p对于HER-2阳性晚期乳腺癌患者： 有效延长生存时间 改善患者生存质量 抗HER-2靶向治疗曲妥珠单抗 目前赫赛汀已在全球150余个国家上 市，据统计已有超过120万例患者从 治疗中获益 呵护俱乐部网址： 赫赛汀 用于治疗HER2阳性乳腺癌 MBC：生存率提高达45% EBC：复发风险降低52 95% 人源化, 5% 鼠抗，具有高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和 特异性，显著降低免疫原性(HAMA) MBC, 转移性乳腺癌; EBC, 早期乳腺癌; HAMA:human anti-murine antibo

14、dy 人抗鼠抗体 呵护俱乐部网址： HER2 过度表达细胞 赫赛汀与 HER2受体结合 生长信号 被阻断 抑制肿瘤 细胞生长 作用机制 呵护俱乐部网址： 赫赛汀的研发历程赫赛汀的研发历程 I I期安全期安全 性临床研性临床研 究开始究开始 鼠鼠 HER2 / HER2 / neuneu 基因成基因成 功克隆功克隆 人人 HER2 HER2 基因克隆基因克隆 单抗单抗4D54D5 研发研发 发现发现HER2HER2与临与临 床预后差相关床预后差相关 紫杉醇紫杉醇 + + 赫赛汀赫赛汀 和赫赛汀单药和赫赛汀单药 适应症美国批准适应症美国批准 紫杉醇紫杉醇 + + 赫赛汀赫赛汀 和赫赛汀单药和赫赛汀

15、单药 适应症欧盟批准适应症欧盟批准 HERAHERA研究第研究第 一次中期分一次中期分 析析 199219921985198519901990198119811987198720002000199819982005200520062006 HERA HERA 入组开始入组开始 HERA HERA 研究研究2 2年组随访年组随访 赫赛汀辅助适赫赛汀辅助适 应症治疗批准应症治疗批准 20082008 HERAHERA研究研究1 1年组年组 4 4 年随访结果年随访结果 vs vs 2 2年组中期分析年组中期分析 20112011 HERA 1HERA 1年组与年组与2 2 年组终期分析年组终期分析

16、 HER2, human epidermal growth factor receptor 2; H, Herceptin; IA, interim analysis 呵护俱乐部网址： 赫赛汀已成为赫赛汀已成为HER2HER2阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗 1st line HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA Relapse 2nd+ lines GBG-26 BO17929 EGF104900 Numerous Phase II studies MBC Progression HERA NSABP B-31 NC

17、CTG N9831 BCIRG 006 Adjuvant NOAH MDACC GeparQuattro Numerous Phase II studies Neo EBC HER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer 呵护俱乐部网址： 无论肿瘤大小，赫赛汀均显示无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFSDFS获益获益 Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007 2-5 cm BCIR

18、G 006 2-5 cm 5 cm 0.00.52.51.01.52.0 0-2 cm N9831 / B-310-2 cm 5 cm ACDH2 cm DCarboH10+ nodes DCarboH N- N+ N+ BCIRG 006 N- ACDH N-HERA HR Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007 呵护俱乐部网址： 无论年龄大小，无论年龄大小，赫赛汀均显示赫赛汀均显示DFSDFS获益获益 35-49 years 0.00.52.51.01.52.0 HERA35 years 50-59 years 60 yea

19、rs N9831 / B-3140 years 60 years 40-49 years 50-59 years Favours HerceptinFavours no Herceptin HR Perez et al 2007; Smith et al 2007 呵护俱乐部网址： 国内外专家对HER-2阳性乳腺 癌治疗的共识 l美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌临床实践指南 l中国抗癌协会乳腺癌专业委员会HER-2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 l中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2012版） 一致推荐 p 曲妥珠单抗作为HER-2阳性乳腺癌术后标准治疗 p HER-2 阳性乳腺癌

20、曲妥珠单抗辅助治疗合适的用药周期为 1年 p HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌，治疗应该首选曲妥珠单抗的治疗 呵护俱乐部网址： 是一种针对血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亚型的 重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结 合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤 作用。 商品名：阿瓦斯汀（Avastin） 呵护俱乐部网址： Targeting Tumor Blood Vessels: Two Distinct Strategies Vascular-disrupting Vascular-disrupting

21、approachapproach: : Disruption of Disruption of establishedestablished microvesselsmicrovessels AcuteAcute bloodblood flow flow shutdownshutdown, extensive , extensive necrosisnecrosis Anti-angiogenic approach: Prevention of new vessel growth Chronic inhibition of neovascularization, prevention of t

22、umor progression Tumor initiation Late stage Dissemination Vascularized tumor Angiogenic switch Avascular phase Tozer and Bicknell. Sem Rad Oncol. 2004;14(3):222-232 呵护俱乐部网址： Selected Agents Targeting the VEGF Pathway ClassExamplesTargets Stage of DevelopmentCompany Agents targeting the VEGF ligand

23、AntibodiesBevacizumab Ramucirumab VEGF VEGFR2 Phase III Phase III Genentech ImClone Soluble receptors VEGF-TRAP (aflibercept) VEGF and PlGFPhase IIIRegeneron/Sanofi Aventis Agents targeting the VEGF Receptors Small molecule inhibitors Sunitinib Axitinib SU014813 Pazopanib Sorafenib VEGFR-2, PDGFR, c

24、-Kit VEGFR-2 VEGFR1,2; c-Kit VEGFR1,2; (PDGFR, c-Kit) Raf, VEGFR1,2; c-Kit Phase III* Phase II/III Phase II Phase II/III Phase III* Pfizer Pfizer Pfizer GSK Bayer/Onyx Vatalanib AEE788 VEGFR-1/2 PDGFR, c-Kit VEGFR1,2; ErbB1,2 Phase II/III Phase I/II Novartis Novartis Vandetinib Cediranib Motesanib A

25、BT 869 Brivanib TKI258 VEGFR-2/EGFR VEGFR, c-Kit VEGFR1,2; PDGFR, c-Kit VEGFR1,2 VEGFR2, FGFR VEGFR, FGFR, PDGFR Phase II/III Phase II/III Phase II/III Phase I/II Phase II Phase II Astra Zeneca Astra Zeneca Amgen Abbott BMS Novartis 呵护俱乐部网址： VEGF Binding Induces Multiple Downstream Signaling Pathway

26、s 呵护俱乐部网址： Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联 合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（ 20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交 接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（ 75%）；联合PTX，PFS 10.9个月，而单用PTX，PFS 6.1个月。 Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将 PFS由6.11月提高到10.9月 （E2100） Avastin的临床疗效 呵护俱乐部网址： 酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断Her-2和 Her-1（EG

27、FR）的同源二聚体或异二聚体。 呵护俱乐部网址： LapatinibLapatinib治疗乳腺癌的临床疗效治疗乳腺癌的临床疗效 在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或Trastuzumab 治疗失败的转移性乳腺癌中，Lapatinib联合Capecitabine比 单用后者能明显延长至疾病进展时间（TTP）和无疾病进展生 存时间（PFS）。 Lapatinib对Her-2阳性的炎性乳癌的疗效突出，与 Trastuzumab不同，能够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌 脑转移疗效肯定。Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药。 呵护俱乐部网址： 内分泌作用通路与其他通路之间

28、的内分泌作用通路与其他通路之间的CROSS-TALKCROSS-TALK mTOR MEK RAS ERK RAF PI3K AKT TSC2TSC1 ER ER IGF-1R, EGFR E ERE mTOR Yue W, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;106:102-110. Abbreviations: E, estrogen; EGFR, epidermal growth factor receptor; ER, estrogen receptor; IGF-1R, insulin-like growth factor-1 recept

29、or; mTOR, mammalian target of rapamycin. 呵护俱乐部网址： 依维莫司依维莫司 (RAD001) 口服mTOR抑制剂 获批用于转移性肾细胞癌(欧美等多个国家) 及室管膜下巨细 胞星状细胞瘤(美国) 体外试验肯定了其对于内分泌抵抗的乳腺癌细胞有效 1 早期临床试验肯定了其疗效2,3 新辅助治疗试验（2222试验）更正式了 LET+RAD001的疗效4 1. Boulay A, et al. Clin Cancer Res. 2005; 11:5319-5328; 2. Ellard SL, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4536-4541; 3. Awada A, et al. Eur J Cancer. 2008;44:84-91; 4. Baselga J, et al. J Clin Oncol. 2009;27:2630-2637. Abbreviation: mTOR, mammalian target of rapamycin. 呵护俱乐部网址： 依维莫司依维莫司 10 mg PO qd + 依西美坦依西美坦 25 mg PO qd (n= 485) 安慰剂安慰剂 PO qd + EXE 25 mg PO qd (n= 239) R 研究终点：研究终点：