第四章注射剂

1、第四章第四章 注射剂注射剂 (1)掌握注射用水的概念及质量要求。掌握注射剂的 附加剂。了解注射用油及非水溶剂。 (2)掌握热原的概念、性质、污染途径及除去方法。 (3)掌握滤过的概念。熟悉滤过的原理、方法、影响 因素及滤过器。 (4)掌握注射剂的制备过程。 (5)熟悉空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。 熟悉空气滤过的原理及影响因素。了解空气滤过的常 用设备。 (6)掌握灭菌的概念和物理灭菌法。熟悉D、Z、F、Fo 值的含义。了解化学灭菌法和无菌操作法。了解物理 灭菌法的常用设备。 (7)掌握注射用无菌粉末、冻干制品。 (8)掌握渗透压的调节。 一、注射剂的含义、分类、特点、质量要求： 1

2、注射剂：是指药物制成供注入体内的灭菌 溶液、乳浊液和混悬液，以及供临床用前配成 溶液或无菌粉末或浓缩液。 2分类：溶液型注射剂。混悬液型注射 剂。乳剂型注射液。注射用灭菌粉末。 3特点： 优点：起效迅速作用可靠。适用于不宜 口服的药物。适用于不能口服给药的病人。 可产生局部作用。 缺点：使用不便，注射疼痛，给药及制备过程 复杂，成本高。 4质量要求： 无菌 无热原 澄明度 安全性 渗透压 pH值 稳定性 降压物质。 此上各项均应符合药典及有关规定的要 求。 二、热原及其检查 热原是微量即可引起动物体温异常升高 的物质的总称。药剂学中提到的热原是 指细菌产生的热原它是一种内毒素，具 耐热性，水溶

3、性，滤过性，能被强酸、 强碱、强氧化剂、超声波破坏。 热源热源=内毒素内毒素=脂多糖脂多糖 热原的检查方法有：家兔发热试验法。 细菌内毒素检查法。 热源的性质 耐热性：60-100 加热1小时不发生 热解。 水溶性：热源能溶于水。 滤过性：热源体积小，微孔滤膜也不能 截留。 不挥发性：蒸馏时可以随水蒸气雾滴带 入蒸馏水中。 能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏。 污染热源的途径 从溶剂中带入 从原料中带入 从容器、管道、用具中带入 从输液器中带入 在制备过程中带入 热源的除去方法 1、高温法：250，加热30分钟-注射 用针管或其他玻璃器皿。 2、酸碱法：用重铬酸钾硫酸清洁液- 玻璃器皿 3、

4、吸附法：活性炭吸附-注射液 4、反渗透法：用三醋酸纤维膜除去热源 热原的检查方法 家兔发热试验法 细菌内毒素检查法：鲎试剂法 将一定量受试品与鲎试剂混合，置于 37水浴中，同时以已知浓度的标准内 毒素溶液作阳性对照品，以注射用水作 阴性对照，实验结果如试品出现胶凝， 稠度增加或混浊既为阳性，表明试品有 热源 1、家兔法：与人一致对热原的反应、家兔法：与人一致对热原的反应 2、鲎试验法：、鲎试验法： 变形细胞溶解物变形细胞溶解物+内毒素内毒素-凝聚反应凝聚反应 操作简单、灵敏度高（操作简单、灵敏度高（10倍）倍） 特殊药物（放射性、肿瘤抑制剂）特殊药物（放射性、肿瘤抑制剂） （三）注射剂的安全性

5、、渗透压的调节（三）注射剂的安全性、渗透压的调节 1、安全性：、安全性： 毒性、溶血性、刺激性、疼痛性毒性、溶血性、刺激性、疼痛性 pH = 4-9（血液（血液pH=7.4） 酸碱中毒、刺激性、疼痛性酸碱中毒、刺激性、疼痛性 安全性、稳定性、溶解度安全性、稳定性、溶解度 （三）、 渗透压的调节与计算 等渗溶液：与血浆具有相同的渗透压的溶液 高渗溶液：高于血浆渗透压的溶液。血细胞因 水份渗出而萎缩，血液可自行调节， 或降低注射速度。 低渗溶液：低于血浆渗透压的溶液。水分子穿 过细胞膜进入红细胞内，细胞破裂， 造成溶血。使人感到头胀、胸闷、 麻木等症状。所以绝对禁止。 为保证安全，多种静脉注射药物

6、尽可能采用 10%葡萄糖或0.9%氯化钠溶液又称生理盐水。 1、冰点降低法 血浆与眼泪的冰点均为-0.52 欲配置的注射液可通过实验测得其冰点下降数。 如某药的2%溶液冰点下降0.24， 尚需调节的冰点下降度数：0.52-0.24=0.28 若用NaCl调节， 1%的NaCl冰点下降0.58 1%： 0.58=X%： 0.28 X=0.483% 归纳公式：X=(0.52-a)/b X-每100ml溶液中需加渗透压调节剂的量g a-药物溶液冰点下降数 b- 1%渗透压调节剂冰点下降数 例题：例题：配配100ml的的2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液， 需加需加NaCl多少使成等渗溶液？多少使

7、成等渗溶液？ （ 血浆，冰点血浆，冰点= 0.52 C， 1%盐酸普鲁卡因，冰点盐酸普鲁卡因，冰点= 0 .12 C ） W = （ 0.52 a）/ b = （ 0.52 0.122 ）/ 0.58 = 0.48g 2、 氯化钠等渗当量法 与1克药物呈等渗效应的NaCl量称为NaCl等渗 当量，用E表示。 体液包括血浆渗透压的平均值 298mosm/L(mosm毫渗量-渗透压的单位） 1mmol NaCl可产生2 mosm 制备等渗NaCl溶液1000 ml，需多少克NaCl？ 1mmol： 2 mosm=X： 298mosm X=149mmol NaCl的重量=14958.5=9g 故0.

8、9%的NaCl注射液是等渗溶液 (X+EW)/V=0.9% X-配成体积V的等渗溶液需加的NaCl的量g V-欲配制溶液的体积ml E-1g药物的NaCl当量（查表） 例如盐酸普鲁卡因的NaCl等渗当量为0.18， 即1g盐酸普鲁卡因于溶液中，能产生与0.18g NaCl相同的渗透压效应。 W-配制用药物的重量g 例题：例题：配配100ml的的2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液， 需加需加NaCl多少使成等渗溶液？多少使成等渗溶液？ （1g盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因= 0.18 g NaCl， 0.9%NaCl = 血浆渗透压）血浆渗透压） X = 0.9% 100 （1002% ）0.18

9、 = 0.9 0.36 = 0.54 g （三）注射剂的安全性、渗透压的调节（三）注射剂的安全性、渗透压的调节 2、渗透压调节：、渗透压调节： (3)等渗溶液、等张溶液等渗溶液、等张溶液: 1. 物理化学概念物理化学概念 2. =血浆的渗透压血浆的渗透压 3. 可能会溶血可能会溶血 1. 生物学概念生物学概念 2. =红细胞膜张力红细胞膜张力 3. 不会溶血不会溶血 2 2、渗透压调节、渗透压调节 (3)等渗溶液、等张溶液等渗溶液、等张溶液: 0.9%NaCl，等渗、等张，等渗、等张 红细胞膜对红细胞膜对某些药物某些药物不是理想的半透膜不是理想的半透膜 （盐酸普鲁卡因、甘油、）（盐酸普鲁卡因、

10、甘油、） 甘油甘油红细胞红细胞水水红细胞红细胞溶血溶血 加加NaCl、，避免溶血、，避免溶血 四、四、 灭菌法灭菌法 一、概述一、概述 基本概念： 无菌：物体或一定介质中无任何活的微生物。 灭菌：应用物理或化学等方法将物体上或介质 中所有微生物及其芽胞全部杀死。 消毒：以物理或化学等方法杀灭物体上或介质 中的病原微生物。 防腐：用物理或化学等方法抑制微生物的生长， 亦称抑菌。 灭菌法是指杀死或除去所有微生物的方法，是 灭菌药剂生产的主要过程，对于注射剂尤为重 要。 1）灭菌效果，应以杀死芽胞为标准（细菌 的芽胞具有较强的的抗热能力，不易杀 死）； 2）在药剂中选择灭菌方法，与微生物学 上的要求

11、不尽相同，要达到灭菌的目的， 且要保证药稳定性。 常用灭菌法 物理灭菌法： 干热灭菌法：是利用高温使细菌的原生质凝固或变 性，并使细菌的酶系统失活而杀灭细菌。有火焰灭菌 法、干热空气灭菌法 湿热灭菌法：有热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮 沸灭菌法、低温间歇灭菌法。 紫外线灭菌法：紫外线作用于核酸蛋白质，使蛋白 质变性而起到杀菌作用，最强波长是254nm。 过滤除菌法：将药液通过除菌的滤器，除去活的或 死的微生物而得到不含衍生物的滤液，适用于不耐热 的药液灭菌。 辐射灭菌法：用射线、射线杀菌方法。特别适 用于不耐热的药物的灭菌。 微波灭菌和高速热风灭菌法：微波能产生热效应， 可用于水性注射液的灭菌

12、。高速热风灭菌法适用于小 容量安瓿注射液的灭菌。 化学灭菌法： 气体灭菌法：指用化学药品的气体或 蒸气体或蒸气对需要灭菌的药品或材料 进行灭菌。 化学杀菌剂：常用的有0.1-0.2%苯扎 溴铵溶液，2%左右的酚，75%乙醇。 （一）干热灭菌法 一般认为繁殖型细胞在100以上干热1小时即 被杀死。耐热性细菌芽胞在120以下长时间 加热也不死亡，而140前后则杀菌效率急剧 增长。 1)干热灭菌条件，有的药典规定为1801小时 以上，有的为16017024小时，此是大致 的标准而已，必须通过实验确定。 2)适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不 允许湿气透的油脂类和耐高温的粉末化学药品 等。 3)热

13、原经25030分钟，或200以上高温至少 45分钟，可遭破坏。 4)缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且由于 灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药 品。 （二）湿热灭菌法 湿热灭菌法，由于蒸气比热大，穿透力 强，容易使蛋白变性，同时还有作用可 靠，操作简便等优点，应用最广泛的一 种灭菌方法。 本法包括热压灭菌法，流通蒸气灭菌法 和低温间歇灭菌等方法。根据药品性质 进行选用。 1、热压灭菌法 本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。应用大 于常压的水蒸气如1kg/cm2热压蒸气以1520分 钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽胞。 热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时 间如下： 115.51.7气压（表

14、压力0.71kg/cm2）30分钟； 121.52.0气压（表压力1.1kg/cm2）20分钟； 126.52.4气压（表压力1.41kg/cm2）15分钟。 湿热灭菌一般要求Fo112分。 热压灭菌器使用时应注意的问题： （1）必须使用饱和蒸汽 （2）必须将灭菌器内的空气排出。 否则传热系数降低。 （3）灭菌时间必须由全部药液温度真正 达到所要求的温度时算起 。 （4）灭菌完毕后，停止加热，一般必须 使压力表所指示的压力逐渐下降到零， 影响热压灭菌灭菌因素 1、细菌种类与数量： 繁殖期对热的抵抗力比衰老期小，细菌芽孢的 耐热性强。细菌数量越少，灭菌时间越短。 2、药物的性质与灭菌时间： 温度

15、高，时间长，药物分解多。 3、蒸汽的性质： 蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽 穿透力 饱和蒸汽湿饱和蒸汽 过热蒸汽 T- 热含量 饱和蒸汽湿饱和蒸汽 过热蒸汽 2流通蒸气灭菌和煮沸灭菌法 流通蒸气灭菌是不密闭的容器内，用蒸气灭菌。 压力与大气压相等。即100的蒸气灭菌。目 前我国药厂生产注射剂，特别是12ml注射剂 及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。 煮沸灭菌法就是把安瓿或其他物品放入水中煮 沸灭菌。 流通气灭菌与煮沸灭菌，一般是10030分钟 或60分钟。此法不能保证杀灭所有的芽胞，例 如破伤风等厌气性菌的芽胞，故制备过程中要 尽可能避免污染，这点必须充分注意。 3低温间歇灭菌法

16、此法是将待灭菌的制剂或药品，用6080加 热1小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在 室温或孵卵箱中放置24小时，让其中的芽胞发 育成为繁殖体，再二次加热将其消灭为止。加 热和放置需连续操作三次以上，至全部芽胞消 灭为止。此法适用于必须用热法灭菌但又不耐 较高温度的制剂或药品。本法的缺点，不仅需 要时间长，并且消灭芽胞的效果常不够完全， 应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑制 力者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。 影响湿热灭菌的因素 （1）微生物的种类和数量： （2）注射液的性质: （3）药物的稳定性 （1）微生物的种类和数量 各细菌对热的抵抗力相差很大，处于不同发育 阶段，所需灭菌的湿度

17、与时间也不相同，繁殖 期的微生物对高温比衰老时期的抵抗力小得多。 前面已经指出，每个容器的细菌数，控制在10 个以内为宜。最初菌数愈少，达到灭菌时间愈 短。同时，最初菌数增多也增加了耐热个体出 现的几率。即使细菌全部杀灭，而注射液中细 菌体过多，亦会引起临床上的不良反应，所以 整个性产过过程应尽可能避免微生物污染，尽 可能缩短生产过程，并力求在灌封后立即灭菌。 （2）注射液的性质 注射液若含有营养物质,如糖类,蛋白质等,对微 生物可能有一种保护作用,能增强其抗热性。此 外，药液pH对细菌的活性也有影响。一般微生 物在中性液中耐热性最大，在碱性溶液中次之； 酸性不利于微生物的发育。所以，一般在生

18、物 碱盐类的注射液，因pH 较低，用流通蒸气灭 菌即可。加有适当抑菌剂时，药液经10030 分钟加热，可杀死抵力强芽胞。有些药典采用 此种灭菌方法所用的抑菌剂为甲酚（0.1 0.3%）、氯甲酚（0.050.1%）、苯酚 （0.10.5%）、三氯叔丁醇（0.2 0.5%）、硝酸苯汞或醋酸苯汞（0.001 0.002%）。 （3）药物的稳定性 温度增高，化学反应速度增加：时间 愈长，起反应的物质愈多。因此，不能 只看到灭菌杀死细菌的一面，也要看到 保证药物有效性的一面。为此在能达到 灭菌的前提下，可适当降低湿度或缩短 时间。实践证明在力求避免微生物污染 和严格质量控制的条件下，维生素C注射 液用流

19、通蒸气15分钟灭菌，氯化钠注射 注用11530分钟是可行的。 （三）紫外线灭菌法紫外线灭菌法 一般用于灭菌的紫外线波长是200 300nm，灭菌力最强的是波长为254nm4 的紫外线。普通玻璃可吸收紫外线。因 此安瓿中药物不能用此法灭菌。 可粗略认为在紫外线灯下直接暴露，一 般繁殖型微生物约35分钟，芽胞约10 分钟即可死亡。唯紫外线对酵母特别是 霉菌杀菌力较弱。 （四）过滤除菌法过滤除菌法 过滤除菌法：是使药物溶液通过无菌的 特定滤器，除去活的或死的微生物而得 到不含微生物的滤液。适于不耐热的药 液的灭菌。 过滤的影响因素过滤的影响因素 1、操作压力越大，过滤速度越大； 2、滤液的黏度越大，

20、过滤速度越慢； 3、滤材中毛细管越细，阻力越大，过滤 速度越慢； 4、滤速与毛细管长度成反比，滤饼越厚， 阻力越大，过滤速度越慢； 过滤除菌滤器的要求 1）能有效除净微生物，溶液通过滤器顺 畅，滤液无不需要的物质，滤器容易清 洗，操作简便。 2）采用微孔薄膜作灭菌滤器，作灭菌过 滤一般选用孔径0.22m的滤膜。 3）G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在 2m以下，可以除去细菌，对药物不吸 附，也不影响药液的pH。 过滤器过滤器 1、砂滤棒 适用于低粘度液体的过滤，砂滤棒 易于脱沙，对药物的吸附性强，吸留药 液多，难于清洗。廉价易得，滤速快， 使用于大生产粗滤之用。 2、垂熔玻璃过滤器 3号多用于常

21、压过滤，4号用于减压或 加压过滤，6号作无菌过滤。 过滤器特点： 化学稳定性强，过滤时无渣脱落，对药 无吸附作用，易于清洗，可以热压灭菌。 清洗时先用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠 硫酸浸泡处理。缺点是成本高，脆而易 破。 3、微孔薄膜过滤器 微孔薄膜是用高分子材料制成的薄膜过 滤介质，在薄膜上有大量穿透性微孔， 孔径0.025-14 m 4、板框压滤机 5、压滤器 （五）辐射灭菌法辐射灭菌法 辐射灭菌是应用射线杀菌的方法。射 线通常可由放射性同位素如Co60产生。 灭菌剂量一般用2.5兆拉得。 辐射灭菌的特点 1）可不升高的产品的温度 ，用于某些不耐热 药物的灭菌， 2）穿透性强，射线适用于较

22、厚样品的灭菌。 3）包装的产品也可灭菌而大大减少了污染的 机会。 4）辐射灭菌，设备费用高，某些药品经辐射 灭菌后，有可能效力降低，产生毒性物质或发 热性物质，且溶液不如固体稳定，同时要注意 安全防护问题。 （六）微波灭菌法、高速风灭菌法微波灭菌法、高速风灭菌法 微波，是指频率在300兆赫到300千兆赫 之间的电磁波。水可强烈地吸收微波， 使极性分子转动，由于分子间的摩擦而 生热。热是在被加热的物质内产生的， 所以加热很均匀，并且升温迅速。同时， 由于微波可穿透介质较深，所以在一般 情况下，可以作到表里一致地均匀加热。 微波所以用于水性注射的灭菌，主要是 由于其产生热效应的缘故。 高速风灭菌法

23、，应用的风速为3080m秒， 风温度高为190，由于降低了安瓿周围的滞 流层的厚度，使安瓿内液体迅速升温。2ml的 安瓿注射液应用此法，能于3分钟的短时间内 升高至140，对于耐热性高的嗜热脂肪芽胞 杆菌，温度达到130以上，就呈现显著灭菌 效果。与热压蒸气灭菌法比较，不但具有同等 的灭菌效果，并使注射液变质较少。因此，高 速热风菌法，对于小容量安瓿注射液的灭菌极 为有利。 此外还有超音波灭菌法，仅用于疫苗制品。 化学灭菌法化学灭菌法 本法是指用化学药品直接作用于微生物 而将其杀死，同时不应损害制品的质量， 常用的方法有： （一）气体灭菌法 多用环氧乙烷。 （二）应用化学杀菌剂 （一）气体灭菌

24、法 气体灭菌法 多用环氧乙烷。沸点为10.9， 室温下气，在水中溶解度很大，1ml水中可溶 195ml（20，760mmHg），易穿透塑料，纸板 及固体粉末，暴露于空气中环氧乙烷就可从这 些物质消散，环氧乙烷对大多数固体呈惰性。 环氧乙烷的杀菌作用，由于其为烷化剂的性质， 使菌体蛋白的-COOH，-NH2，-SH，-OH，的H， 被-CH2-CH2-OH所换。可用以灭菌塑料容器，对 热敏感的固体药物，纸或塑料包装的药物，橡 胶制品、注射筒,注射针头，衣着敷料及器械 等。但是，一些塑料、皮革及橡胶与环氧乙烷 有强亲和力，故需长达1224小时通空气驱除。 环氧乙烷具可燃可爆，用时需用惰性气 体二氧化碳或氟利昂稀释。环氧乙烷的 吸入毒性较大与氨相近，无氨样的剌激 嗅味，损害皮肤及眼粘膜，可产生水泡 或结膜炎，故应用时要注意。 甲醛、丙二醇、甘油、过氧乙酸气体灭菌 蒸气熏蒸，进行操作室内的灭菌。甲醛溶液加 热熏蒸，每立方米空间用40甲醛溶液30 m1 室内相对湿度宜高，以增进甲醛气体灭菌效果。 亦有采用丙二醇作室内空气灭菌者，丙二醇具 有不挥发性和无引火性等特点，灭菌用量为 1ml/m3。也有用乳酸蒸气灭菌者用量为2 ml/m3， 杀菌力虽不及甲醛，但对人无害，此外，甘油 是无