细胞因子制剂在临床上的应用.doc

1、细胞因子制剂在临床上的应用一， 简介中文名称：细胞因子 英文名称：cytokine 定义1：一组由多种细胞所分泌的可溶性蛋白与多肽的总称。在nmol/l或pmol/l水平即显示生物作用，可广泛调控机体免疫应答和造血功能，并参与炎症损伤等病理过程。 所属学科：免疫学（一级学科）；免疫系统（二级学科）；免疫分子（三级学科） 定义2：由免疫系统细胞以及其他类型细胞主动分泌的一类小分子量的可溶性蛋白质。包括淋巴因子干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、趋势化因子和集落刺激因子等。是免疫系统细胞间，以及免疫统细胞与其他类型细胞间联络的核心，能改变分泌细胞自身或其他细胞的行为或性质，通过与细胞异的膜受体而起作用。

2、 所属学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维生素（二级学科） 定义3：细胞释放的可影响其他细胞行为的蛋白质。常指在免疫反应中起细胞间介导物作用的分子。所属学科：细胞生物学（一级学科）；细胞免疫（二级学科）二细胞因子的分类（一）根据产生细胞因子的细胞种类不同分类 1.淋巴因子（lymphokine)于命名，主要由淋巴细胞产生，包括t淋巴细胞、b淋巴细胞和nk细胞等。重要的淋巴因子有il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-9、il-10、il-12、il-13、il-14、ifn-、tnf-、gm-csf和神经白细胞素等。 2.单核因子（monokine）主要由单核细胞或

3、巨噬细胞产生，如il-1、il-6、il-8、tnf-、g-csf和m-csf等。 3.非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等细胞产生，如epo、il-7、il-11、scf、内皮细胞源性il-8和ifn-等。 （二）根据细胞因子主要的功能不同分类 1.白细胞介素（interleukin, il)1979年开始命名。由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用，凡命名的白细胞介素的cdna基因克隆和表达均已成功，目前已报道il-1-il-15。 2.集落刺激因子（c

4、olony stimulating factor, csf)根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落，分别命名为g（粒细胞）-csf、m（巨噬细胞）-csf、gm（粒细胞、巨噬细胞）-csf、multi（多重）-csf（il-3）、scf、epo等。不同csf不仅可刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖的分化，还可促进成熟细胞的功能。 3.干扰素（interferon, ifn)1957年发现的细胞因子，最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为ifn-、inn-和

5、ifn-，他们分别由白细胞、成纤维细胞和活化t细胞所产生。各种不同的ifn生物学活性基本相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。 4.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, tnf)最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。根据其产生来源和结构不同，可分为tnf-和tnf-两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化t细胞产生，又名淋巴毒素（lymphotoxin, lt)。两类tnf基本的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量tnf-可引起恶液质，因而tnf-又称恶液质素（cachectin)。5.转化生长因子-家族（transf

6、orming growth factor- family, tgf- family)由多种细胞产生，主要包括tgf-1、tgf-2、tgf-3、tgf12以及骨形成蛋白（bmp）等。 6.趋化因子家族（chemokinefamily)包括两个亚族：（1）c-x-c/亚族，主要趋化中性粒细胞，主要的成员有il-8、黑素瘤细胞生长刺激活性(gro/mgsa）、血小板因子-4（pf-4）、血小板碱性蛋白、蛋白水解来源的产物ctap-和-thromboglobulin、炎症蛋白10（ip-10）、ena-78；（2）c-c/亚族，主要趋化单核细胞，这个亚族的成员包括巨噬细胞炎症蛋白1（mip-1）、m

7、ip-1、rantes、单核细胞趋化蛋白-1（mcp-1/mcaf）、mcp-2、mcp-3和i-309。 7.其它细胞因子如表皮生长因子（egf）、血小板衍生的生长因子（pdgf）、成纤维细胞生长因子（fgf）、肝细胞生长因子（hgf）、胰岛素样生长因子-i（igf-1）、igf-、白血病抑制因子（lif）、神经生长因子（ngf）、抑瘤素m（osm）、血小板衍生的内皮细胞生长因子（pdecgf）、转化生长因子-（tgf-）、血管内皮细胞生长因子（vegf）等。三细胞因子与疾病的关系1.因子与肾脏疾病过去几年有关细胞因子和肾脏疾病的研究, 包括国内的工作, 主要集中在促炎症细胞因子方面。大量证

8、据表明, 促炎症细胞因子在肾脏疾病的发生、发展中起着关键作用。在狼疮肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肾炎、抗肾小球基膜性肾炎等疾病中, 由浸润白细胞释放的il- 1 和肿瘤坏死因子- (tnf- )可以引起肾脏固有细胞的增殖, 刺激其表达粘附分子并生成过多的细胞外基质和其他炎症介质2。李幼姬等的论文证实, 狼疮肾炎的血、尿il- 8 水平明显增高且与狼疮的活动指数呈相关关系, 表明这种具有白细胞趋化作用的细胞因子参与了红斑狼疮的炎症反应。除免疫性肾脏病外, 细胞因子也参与了某些非免疫性肾脏病的过程。另外, 肾小球细胞在某些情况下也能分泌一些细胞因子造成肾小球损伤, 引起肾小球的病理变化3。例如

9、, 肾小球细胞可分泌tnf, 激活肾小球内皮细胞、系膜细胞和炎症细胞, 造成肾小球损害; 血小板激活因子也可作为肾小球内皮细胞、系膜细胞等的自分泌细胞因子直接或间接参与肾小球损伤; 某些肾小球肾炎的发生以及肾小球系膜增生与il- 6 的产生有关, 在这些患者尿中il- 6 的含量明显增高。2.因子与肿瘤细胞因子对肿瘤的作用具有双重性, 即能杀伤肿瘤, 也能促进肿瘤生长。已知某些细胞因子表达失控可能在某些肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。例如, il- 1、il- 6、集落刺激因子(csf)、表皮生长因子(egf)等的过度表达、细胞因子质和量的改变以及受体后信号传递通路异常等均可能导致某些细胞增

10、殖失控、恶变, 最终转变为肿瘤细胞。白血病、骨髓瘤等多种肿瘤细胞的进行性生长依赖于其自分泌细胞因子的能力。例如, 慢性b 细胞白血病与tnf- 刺激相对成熟的b 细胞克隆增殖有关; il- 6 与骨髓瘤的发生发展关系密切, 已证明il- 6 的基因表达失控是该病发生的主要原因, 骨髓瘤细胞可依赖过度分泌的il- 6 而生长, 此外, il- 3 及csf 产生异常也可能与白血病有关3。正是由于多种细胞因子可能通过自分泌与旁分泌方式促进肿瘤细胞的生长, 使肿瘤细胞得以逃避免疫系统的监控, 从而持续性生长。3.因子与超敏反应ige 是介导i 型超敏反应的主要抗体。已发现il- 4、干扰素(ifn)

11、等细胞因子能调节ige 的生成; il- 5 和il- 6 可协同il- 4 促进ige 的生成; 而ifn- 和ifn则可抑制il- 4 对ige 的诱生作用2。某些特应性皮炎患者的il- 4 的诱生水平升高, ifn- 下降, 两种细胞因子的mrna 水平也有相应的变化, 这表明il- 4 分泌过度或ifn- 产生不足可能是导致超敏反应的重要因素。此外, 血小板激活因子也参与某些超敏反应性疾病的发生, 如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性鼻炎等。4.因子与移植排斥反应在排斥反应发生时, 局部和全身的tnf、il- 1、il- 2、ifn 等水平升高, 因而认为细胞因子参与了移植排斥

12、反应的发生。应用抗细胞因子或抗细胞因子受体的单克隆抗体能延缓或减轻移植排斥反应2, 例如, 抗il- 2r 的单抗目前已用于肾移植患者, 可延长移植物的存活时间,此外已发现的il- 1r 也能抑制移植排斥反应。5.因子与其它疾病细胞因子还与其它多种疾病有关。如感染可导致多种细胞因子的产生,如il- 1、il- 2、il- 6、tnf、ifn、csf 等。而感染后诱生的细胞因子既可参与机体的抗感染免疫, 也可引起发热、参与急性期反应及感染性休克。il- 3 和csf 产生异常可能与贫血、白细胞减少、血小板减少等造血功能异常的疾病发生有关。tnf 可诱发急性肝坏死, il- 1 产生异常与多发性硬

13、化症、老年性痴呆有关, 某些免疫缺陷病与t 细胞il- 1r 表达缺陷有关, 这种情况导致t 细胞对抗原刺激不能发生增殖反应, 也不能产生il- 22。四细胞因子在临床上的应用从上述细胞因子与疾病发生的关系可见，细胞因子的临床应用具有很大的潜力，有广泛的应前景。目前，临床上已将细胞因子用于治疗肿瘤、造血功能障碍、感染等疾病过程，并取得了一定的疗效。 （一） ifn ifn 是最早被用于临床治疗的细胞因子。目前 ifn- 、 ifn- 和 ifn- 都有基因工程产品，已广泛用于临床肿瘤、病毒性感染等疾病的治疗。 1. 治疗病毒性感染 ifn 对慢性活动性乙型肝炎、慢性活动性丙型肝炎、单纯疱疹性角

14、膜炎、带状疱疹、新生儿巨细胞病毒脑炎、鼻病毒和冠状病引起的普通感冒等均有一定效果。 2. 治疗肿瘤 ifn 对多种肿瘤近期有良好辽效，已用于毛细胞白血病、淋巴瘤、 kaposi 肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、肾肉瘤、神经胶质瘤和骨髓瘤等。其抗瘤机制可能是抑制瘤细胞增殖，诱导 nk 细胞以及 ctl 等的杀瘤效应，诱导肿瘤细胞表达 mhc- 类抗原，增加肿瘤细胞对 ctl 细胞的敏感性等。 3 其他 ifn- 与内啡肽具有相似结构，可以与机体阿片受体结合产生中枢和外周镇痛作用，可用于临床治疗顽固性神经源性疼痛（如晚期癌症、椎间盘突出、带状疱疹等引起的疼痛）。 ifn- 对治疗利什曼原虫和弓形虫感染有一

15、定疗效。 ifn 治疗一般无严重毒副作用，少数病人可有发热、疲劳不适、食欲不佳、白细胞减少以及血压波动等，停药后很快消失。 （二） il-2 重组 il-2 已用于治疗肿瘤、 aids 病和感染性疾病，成为继 ifn 后又一广泛应用于临床的细胞因子。 1. 抗肿瘤 il-2 膀胱内灌注可用于治疗膀胱癌，尤其与 bcg 联合应用其有效率可达到 83% 。应用 il-2/lak 和 il-2/til 过继免疫疗法治疗某些肿瘤已获得较好疗效。近年来，用组合细胞因子（ il-1 、 il-2 、 ifn ）加抗 cd3mab 诱导的杀伤细胞，称 cik （ cytokine induced kille

16、rs ） , 其杀瘤作用强于 lak 。将 il-2 和肿瘤疫苗一起使用，能明显增强 ctl/nk 细胞的活性，提高机体的抗肿瘤功能。拮抗 il-2 或 il-2 受体的制剂也可用于 t 细胞性白血病的治疗。 2. 治疗感染性疾病 il-2 对因细胞免疫功能低下而受感染者有一定疗效。 il-2 无直接抗病毒作用，它可能是通过增强 ctl 、 nk 细胞活性及诱生 ifn- 等细胞因子而发挥作用。目前已应用 il-2 治疗活动性肝炎、单纯疱疹病毒感染、 aids 病、结核型麻风、结核病等。 3. 免疫佐剂作用 将 il-2 与免疫原性弱的亚单位疫苗联合应用，可增强机体保护性免疫反应。 4. 其它

17、 il-2 可使 aids 患者的免疫功能有所恢复，症状有所改善； il-2 由于可以与阿片受体结合而产生镇痛作用，有望用于神经源性疼痛的治疗；此外， il-2 具有降血压作用， il-2 治疗高血压已进入临床验证阶段。 （三） il-3 和其它 csf csf 可刺激造血前体细胞增殖，故对因 il-3 和 csf 产生异常所致的造血功能障碍者可有一定疗效。目前， csf 已被用于肿瘤化疗和放疗后引起的血细胞减少、骨髓移植后的造血功能恢复、急性白血病的诱导治疗、 aids 病和严重烧伤等的治疗。 （四） tnf- tnf- 已试用于治疗肿瘤和病毒感染。但全身应用的效果较差，局部应用如瘤内直接注

18、射治疗直肠癌疗效较好，副作用较轻。 （五）红细胞生成素（ epo ） epo 用于治疗由于各种原因引起的红细胞减少已取得肯定疗效。 目前，细胞因子用于临床治疗还存在下列几个问题： 1. 细胞因子在体内受到细胞因子网络中其它因子的作用和体内复杂因素的影响，故体内效果远不如在体外理想； 2. 细胞因子体内应用的毒性反应严重，如大剂量 il-2 可引起毛细血管渗漏综合征，甚至导致全身器官功能失调。 tnf- 的毒性反应也相当严重，因而其推广应用及疗效均受限制； 3. 细胞因子的半寿期过短（以分钟计）。 细胞因子疗法可从以下几方面加以改进。 1. 细胞因子的局部应用 为提高细胞因子治疗肿瘤的有效浓度，可采用局部或区域性注射，如在膀