内科教学资料15.血脂异常和脂蛋白异常血症

1、 学时：2学时 广东药学院附属第一医院内分泌科 胡丽 高血脂 动脉粥样硬化 冠心病/脑中风脑中风/肾功能不全/周围血管病变周围血管病变 致残或死亡 http:/ http:/ http:/ 我国现有1.6亿高血脂患者，但很多人并 未重视 http:/ 高血脂没有任何症状，很多人血脂高了 也无从知道；有的即使知道自己血脂高， 也不进行有效治疗 很多人常在不知不觉中突发心肌梗死、 脑梗死，猝死，因此有人称高血脂是 “无声杀手” CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J

2、Med. 1999;340:115-126. 单核单核细胞细胞 LDL-C 黏附分子黏附分子 巨噬细胞巨噬细胞 泡沫细胞泡沫细胞 氧化的氧化的 LDL-C 斑块破裂斑块破裂 平滑肌细胞平滑肌细胞 CRP 斑块不稳定斑块不稳定 和血栓形成和血栓形成 斑块形成斑块形成炎症炎症/氧化氧化内皮功能受损内皮功能受损 “LDL-C斑块事件”链 动脉粥样硬化性疾病的共同发病机制 事件事件 泡沫泡沫 细胞细胞 脂质脂质 条纹条纹 中间阶中间阶 段损伤段损伤 从十几岁开从十几岁开 始始 从从3030岁开始岁开始从从4040岁开始岁开始 动脉粥样硬化的进程动脉粥样硬化的进程 正正 常常 T淋巴细胞 巨噬细胞,泡沫

3、细胞 “激活的激活的”内膜平滑肌细内膜平滑肌细 胞胞 正常中层平滑肌细胞 纤维帽纤维帽 内膜内膜 脂质脂质 核心核心 血管腔血管腔 中层中层 斑块动脉组织切片斑块动脉组织切片 致命 性血栓 斑块 破裂处 斑块脂 质核心 胶原 纤维帽 血脂异常指血浆中脂质量和质的异常 实质上表现为脂蛋白异常血症 血脂是血浆中的中性脂肪和类脂的总称 中性脂肪包括甘油三酯和胆固醇 类脂包括磷脂、糖脂、固醇、类固醇 能量储存能量储存 能量产生能量产生 甘油三酯甘油三酯 胆固醇胆固醇 载脂蛋白载脂蛋白：脂蛋白的蛋白部分,除了与脂质结 合形成水溶性物质成为转运脂类的载体,还 可参与酶活动的调节以及参与脂蛋白与细 胞膜受体

4、的识别和结合反应。 已发现有20多种,分为ApoA、B、C、D、E 血浆脂蛋白是由蛋白质(载脂蛋白Apo)和甘油三酯 胆固醇磷脂等组成的球形大分子复合物 用超速离心法将血浆脂蛋白分为5大类 乳靡微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 还有脂蛋白（a） LP(a) 胆固醇胆固醇 磷磷 脂脂 载脂蛋白载脂蛋白 胆固醇酯胆固醇酯 甘油三甘油三 酯酯 E C B- 100 VLDLVLDL 脂蛋白的大小脂蛋白的大小 脂蛋白脂蛋白 分类分类 电泳电泳 密度密度 （g/ml） 分子大小分子大小 （nm） 化学成分（）化学成分（）

5、蛋白蛋白 胆固胆固 甘油甘油 磷脂磷脂 质质 醇醇 三酯三酯 CM 原点原点 0.9680-1000 1 4 90 5 VLDL 前前 0.96-1.00630-80 10 15 60 15 LDL 1.006-1.06320-30 20 50 5 25 HDL 1.063-1.2109-12 45 25 5 25 小肠 脂肪组织 肝脏 血管 食物中油 脂和脂肪 的消化吸 收 甘油三酯 甘油三酯分解转 变为甘油和脂肪 酸 将甘油和脂肪酸 重新合成甘油三 酯；糖类物质转 化成甘油三酯 乳糜微粒 极低密度 脂蛋白 1、血液中甘油三脂的来源 经淋巴循环 外源性 内源性 血管壁细胞 肝脏 血管 甘油三

6、酯水 解为甘油和 游离脂肪酸 甘油三酯 将甘油和脂 肪酸转化成 糖类物质 2、血液中甘油三脂的去路 组织细胞 甘油和脂肪 酸氧化分解 释放能量 乳糜 微粒 极低密 度脂蛋 白 小肠 小肠细胞 肝脏 血管 食物中胆固 醇的吸收 300500mg 胆固 醇 自身合成胆 固醇 1、血液中胆固醇的来源 自身合成胆 固醇 外源性内源性 组织细胞 肝脏 血管 利用胆固醇合 成生物膜、部 分激素、维生 素D3等 胆固醇 2、血液中胆固醇的去路 胆固醇被加 工成胆汁酸 排出体外 低密度 脂蛋白 高密度 脂蛋白 脂蛋白代谢有二条途径 外源性代谢途径:指饮食摄入的胆固醇和甘 油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程 内

7、源性代谢途径:是指由肝脏合成的IDL和 LDL,以及LDL被肝脏和其他器官代谢的过程 1 、乳糜微粒（CM）:颗粒最大,密度最小,富 含甘油三酯,但Apo比例最小,CM的主要功能 是把外源性的甘油三酯运送到体内肝外组 织。 CM不能进入动脉壁,一般不致引起动脉硬化, 但易诱发急性胰腺炎;CM颗粒可能被巨噬细 胞表面受体所识别而摄取,可能与动脉粥样 硬化有关 极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白（VLDL）:颗粒比CM小,密 度约为1,也富含甘油三酯,但所含胆固醇、 磷脂、和Apo比例增大。VLDL的主要功能是 运送内源性甘油三酯到体内肝外组织,也向 外周组织间接或直接提供胆固醇。 血浆血浆VLDLVL

8、DL水平升高是冠心病的危险因素。水平升高是冠心病的危险因素。 低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）:LDL颗粒比VLDL小, 密度比VLDL高,胆固醇所占比例特别大。 LDL的主要功能是将胆固醇转运到肝外组织, 为导致动脉粥样硬化的重要脂蛋白 总的来说，小而致密的的LDL颗粒容易进入动 脉壁内,更易被氧化，因而有较强的致动脉 粥样硬化作用。 高密度脂蛋白高密度脂蛋白（HDL）: HDL颗粒最小,密度最大 HDL的生理功能是将外周组织包括动脉壁在 内的胆固醇转运到肝脏进行代谢,这一过程 称为胆固醇的逆转运,可能是HDL抗动脉粥 样硬化的主要机制 脂蛋白名称脂蛋白名称简称简称合成部位合成部位功能功能

9、 乳糜微粒乳糜微粒 CM小肠粘膜上小肠粘膜上 皮细胞细胞皮细胞细胞 主要转运主要转运外外 源性源性甘油三甘油三 酯酯 极低密度脂极低密度脂 蛋白蛋白 VLDL肝细胞肝细胞主要转运主要转运内内 源性源性甘油三甘油三 酯酯 低密度脂蛋低密度脂蛋 白白 LDL血浆（由血血浆（由血 浆中浆中VLDL 转化而来）转化而来） 主要转运主要转运胆胆 固醇固醇至各种至各种 组织细胞组织细胞 高密度脂蛋高密度脂蛋 白白 HDL肝细胞，肠肝细胞，肠 细胞细胞 主要转运多余主要转运多余 胆固醇胆固醇至至 肝脏肝脏 形成胆汁酸排形成胆汁酸排 除体外除体外 (一)表型分类法： 型: CM增加 TG TC a型: LDL

10、增加 b型: LDL和VLDL同时增加 型: CM残粒和VLDL残粒增加 型: VLDL增加 型: VLDL和CM同时增加 简易分类法：高胆固醇血症（a)、高甘油三脂血 症() 、混合型高脂血症(b)和低高密度脂蛋 白胆固醇血症 (二)按是否继发于全身系统疾病分类按是否继发于全身系统疾病分类 原发性高脂血症：原发性高脂血症：多由先天性基因缺陷所致。多由先天性基因缺陷所致。 继发性高脂血症：继发性高脂血症：多继发于一些全身性疾病，如多继发于一些全身性疾病，如 糖尿病、肾脏疾病、肝脏疾病、乙醇、某些药物等。常见糖尿病、肾脏疾病、肝脏疾病、乙醇、某些药物等。常见 的影响因素有饮食、糖尿病、甲减、肾病

11、、酗酒、药物、的影响因素有饮食、糖尿病、甲减、肾病、酗酒、药物、 其他各种原因引起的肝胆胰病变。其他各种原因引起的肝胆胰病变。 二者可同时存在二者可同时存在 (三)基因分类 脂蛋白代谢过程极为复杂,任何原因导致脂 质来源、脂蛋白合成、代谢过程关键酶异 常或降解过程受体通路障碍等,均可能导致 血脂异常 (一)原发性血脂异常 基因缺陷:家族性脂蛋白异常血症 大多数原因不明,呈散发性,认为是由多个基 因与环境因素综合作用的结果。 环境因素包括不良饮食习惯、体力活动不足、 肥胖、吸烟、酗酒、年龄增加 是代谢综合征的组分之一 (二)继发性血脂异常 1.全身系统性疾病:DM、甲减、库欣综合征、 肝肾疾病、

12、SLE 2.药物:噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂和长期使 用糖皮质激素 可见于不同年龄、性别的人群,某些家族性血脂异 常可发生于婴幼儿 脂质在皮下沉积引起的黄色瘤、早发角膜环和高 脂血症眼底改变。 可做为代谢综合征的一部分,常与肥胖症、高血压、 冠心病、IGT、DM等同时或先后发生 脂质在血管内皮沉积引起动脉粥样硬化,引起早发 性和进展迅速的心脑血管病、和周围血管疾病。 严重的高甘油三酯血症可引起急性胰腺炎;严重的 高胆固醇血症有时可出现游走性关节炎 血脂异常是通过实验室检查而发现诊断及分型决 定治疗前要有至少二次的检查结果 (一)生化检查 血脂常规检查血浆总胆固醇（TC）和甘油三脂 （TG）的水平

13、。脂蛋白检查主要测定低密度脂蛋 白（LDL-C）和高密度脂蛋白(HDL-C)。 (二)超速离心技术 为脂蛋白异常血症的金标准 (三)脂蛋白电泳为半定量分析,结果变异较大,目前 已不常用 必需依据血脂检查做出诊断 询问病史包括个人饮食生活习惯、有无引起继发 性血脂异常的相关疾病、引起血脂异常的药物及 家族史；体格检查注意有无黄色瘤、角膜环和脂 血眼底改变 血脂检查的重点对象1)己有冠心病、脑血管病或 周围动脉粥样硬化病者。(2)有高血压、糖尿病、 肥胖、吸烟者。(3)有冠心病或动脉粥样硬化病家 族史者，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他 动脉粥样硬化性疾病者。(4)有皮肤黄色瘤者。(5) 有家族

14、性高脂血症者。 一般人群的常规健康体检也是血脂异常 检出的重要途径。为了及时发现和检 出血脂异常，建议20岁以上的成年人 至少每5年测量1次空腹血脂，包括TC、 LDLC、HDL-C和TG测定。建议40岁以 上男性和绝经期后女性应每年均进行 血脂检查。对于缺血性心血管病及其 高危人群，则应每36个月测定1次血 脂。首次发现血脂异常时应在2-4周复 查 分层TCLDL-CHDL-CTG 合适范围 5.18 mmol/L (200 mg/dl); 3.37 mmol/L ( 130 mg/dl); l.04 mmol/L (40 mg/dl); 1.70 mmol/L ( 150 mg/dl);

15、边缘升高 5.186.19 mmol/L (200239 mg/dl); 3.37 4.12mmol/L (130159 mg/dl); 1.70 2.25mmol/L (150 199mg/dl); 升高 6.22 mmol/L (240 mg/dl); 4.14 mmol/L (160 mg/dl); 1.55 mmol/ L (60 mg/dl); 2.26 mmol/L (200 mg/dl); 降低 1.04 mmol/L (40 mg/dl) 血脂水平分层标准 分类诊断 根据前述系统进行表型分类并鉴别原发性 血脂异常和继发性血脂异常，对原发性家 族性脂蛋白异常血症可进行基因诊断。

16、血脂和脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化密切 相关,TC、LDL-C、TG和VLDL-C增加是冠 心病的危险因素，其中以LDL-C最为重要， 而HDL-C被认为是冠心病的保护因素。纠 正血脂异常的目的在于降低缺血性心脑血 管病的患病率和死亡率。 初步研究结果表明，血浆胆固醇降低1%可使 冠心病事件发生的危险性降低2%。 降低LDL、VLDL，提高HDL （一）治疗原则 1、继发性血脂异常以治疗原发病为主，如糖尿病、 甲减，如果原发病经过治疗正常一段时间后血脂 仍然异常，应考虑同时合并原发性血脂异常，需 给予相应治疗。 2、治疗措施应是综合性的：治疗性生活方式改变 （TLC）为首要的基本的治疗措施，药

17、物治疗应 严格掌握指征，必要是可考虑血液净化治疗或外 科治疗，基因治疗尚在探索中。 3、防治目标水平治疗血脂异常最主要的目的在于防治缺血性 心血管疾病。中国成人血脂异常防治指南（2007）建 议： （1）首先根据是否有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管 危险因素，结合血脂水平来综合评估心血管病的发病危险， 将人群进行血脂异常危险分层。危险性越高，则调脂治疗 应越积极。 低危患者低危患者：十年内发生缺血性心血管病危险性5% 中危患者中危患者：十年内发生缺血性心血管病危险性为 5%10% 高危患者高危患者：为冠心病或冠心病等危症，十年内发生 冠心病的危险性为10%15% 极高危患者：指急性冠状动脉

18、综合症，或缺血性心 血管病合并糖尿病 冠心病冠心病包括急性冠状动脉综合症、稳定性心绞痛、 陈旧性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、冠状 动脉介入治疗及旁路移植术后患者 冠心病等危症冠心病等危症是指非冠心病者十年内发生主要冠状 动脉事件的危险与已患冠心病者等同，新发和复 发缺血性心血管事件的危险大于15%，包括： 有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化 糖尿病 有多种危险因素其发生主要冠状动脉事件的危险 相当于已确立的冠心病、心肌梗死或冠心病死亡 的十年危险大于20% 血脂异常以外的心血管病主要危险因素包括：血脂异常以外的心血管病主要危险因素包括： 高血压（血压140/90mmHg或已接受降压

19、药物治 疗） 吸烟 低HDL-C血症(HDL-C1.04mmol/L) 肥胖体重指数(BMI) 28 早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属发病 时小于55岁或一级女性亲属发病是小于65岁） 年龄:男性45岁，女性55岁 HDL-C1.55mmol/L为负性危险因素，它的出现可 以抵消一个危险因素 危险因素危险分层mmol/L(mg/dl) 血脂 TC5.186.19(200239) 或LDL-C30374.12 (130159) TC6.22(240) 或LDL-C4.14(160) 无高血压且其他 危险因素数3 低危低危 高血压及其他危 险因素3 低危中危 高血压且其他危 险因素1 中危高

20、危 冠心病及其等危 症 高危高危 人群血脂异常危险分层 （2）根据血脂异常患者心血管病危险等级指 导临床治疗措施及决定TC和LDL-C目标水 平。此外，血清TG的理想水平是 1.70mmol/L，HDL-C的理想水平为 1.04mmol/L 危险等级 治疗性生活方式 改变开始 药物治疗开始治疗目标值 低危TC 6.22(240)6.99(270)6.22(240) LDL-C 4.14(160)4.92(190)4.14(160) 中危TC 5.18(200)6.22(240)5.18(200) LDL-C 3.37(130)4.14(160)3.37(130) 高危TC 4.14(160)4

21、.14(160)4.14(160) LDL-C 2.59(100)2.59(100)2.59(100) 极高危TC 3.11(120)4.14(160)3.11(120) LDL-C 2.07(80)2.07(80)2.07(80) 血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值mmol/L(mg/dl) （二）治疗性生活方式改变（TLC） 1、医学营养治疗 2、增加有规律的体力活动，控制体重，保 持合适的体重指数 3、其他 戒烟；限盐；限制饮酒，禁烈性酒。 部分食物中胆固醇的含量部分食物中胆固醇的含量 蛋黄一个蛋黄一个 250250毫克毫克 猪肝二两猪肝二两 368368毫克毫克 猪

22、肉二两猪肉二两 肥肥 113113毫克毫克 瘦瘦 7575毫克毫克 猪腰二两猪腰二两 368368毫克毫克 猪脑二两猪脑二两 31003100毫克毫克 鲢鱼二两鲢鱼二两 5858毫克毫克 豆腐豆腐 0 0毫克毫克 蔬菜水果蔬菜水果 0 0毫克毫克 牛奶牛奶250250毫升毫升 1313毫克毫克 （三）药物治疗 1、常用降脂药物 （1）羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂 HMG-COA还原酶抑制剂，即他汀类，其作用机理是 抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶即HMG-COA还 原酶，从而限制胆固醇合成，并能增加肝脏LDL受 体合成。LDL受体加速合成，数量增加，活性增强， 可以加速血中

23、LDL及VLDL残粒的清除，而使TC、 LDL-C及TG水平下降。 1987年，默克的洛伐他汀（美降脂）上市，全球首 个该类产品。依次上市了辛伐他汀（默克，舒降 之）、普伐他汀（ BMS，普拉固）、氟伐他汀 （诺华，来适可）、阿托伐他汀（辉瑞）、瑞舒 伐他汀 辛伐他汀降脂作用较洛伐他汀强2倍。 氟伐他汀不良反应少，适用于肾功能不全患者。 阿托伐他汀为他汀类药物中唯一能明显降低高胆固 醇血症病人升高的低密度脂蛋白胆固醇及甘油三 酯的药物。 他汀类家庭人丁兴旺，是降血脂药物中的主力军。 洛伐他汀1080mg/d， 辛伐他汀540mg/d 普伐他汀 1040mg/d， 氟伐他汀1040mg/d, 阿

24、托伐他汀1080mg/d， 瑞舒伐他汀1020mg/d 血脂康 0.30.6g/d 阿托伐他汀可以在任何时间服用，其余制剂均为晚 上一次口服 不良反应：副作用较轻，少数患者出现胃肠道反 应、转氨酶升高、肌肉疼痛、血清肌酸肌酶升高， 极少严重者横纹肌溶解而致急性肾衰竭。 他汀类与其他调脂药物（贝特类、烟酸类）合用 时应特别小心； 不宜与环孢霉素、雷公藤、大环内酯类抗生素、 吡咯类抗真菌药（如酮康唑）等合用； 儿童、哺乳期妇女和准备生育的妇女不宜服用 常药常药 （2）苯氧芳酸类（贝特类） 苯扎贝特（必降脂）0.2g每天3次、 非诺贝特（力 平脂）0.1g每天3次、氯贝丁酯（安妥明）、吉非 贝齐（诺

25、衡） 作用机制： 增加脂蛋白脂酶的活性，促进VLDL及TG的分解及胆 固醇的逆向转运。主要降低血清TG、VLDL-C、也 可在一定程度上降低TC和LDL-C，升高HDL-C。 临床应用：适应症为高甘油三酯血症和以甘油三酯 升高为主的混合性高脂血症 不良反应：胃肠道反应、一过性ALT和CK升高、皮 疹、白细胞减少，增强抗凝药物的作用 禁用于肝功不良及儿童、孕妇和哺乳期妇女 （3）烟酸类 烟酸0.2g每天3次、阿昔莫司（氧甲吡嗪）0.25g每 天1-3次 作用机制：属于B族维生素，用量超过作为维生素作 用的剂量时有调脂作用，机制未明，可能与抑制 脂肪组织脂解和减少肝中VLDL合成和分泌有关。 能降

26、血清TG、VLDL-C，TC和LDL-C也降低，轻度升高 HDL-C 适应症：高甘油三酯血症和以甘油三酯升高为主的 混合性高脂血症 副作用：烟酸主要副作用为面部潮红、瘙痒、胃肠 道症状，有可能使消化性溃疡恶化。阿昔莫司副 作用较小 （4）胆酸螯合剂（树脂类） 考来烯胺（消胆胺）4-16g每天 考来替哌（降胆宁）5-20g每天 作用机制：属碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆 酸不可逆结合，阻碍胆酸的肠肝循环，使胆酸随 粪便排出阻碍其胆固醇的重吸收。通过反馈机制 上调肝细胞膜表面的LDL受体，加速血中LDL清除， 降低TC、LDL-C。 适应症：高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合 性高脂血症。 副作用：恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便秘。也可干 扰其他药物的吸收，可在服用本药前1-4小时或4 小时后服用其他药物 （5）依折麦布：10mg每天1次 作用机制：为肠道胆固醇吸收抑制剂，口服 后迅速吸收，结合成依折麦布-葡萄醛甘酸， 作用于小肠细胞刷状缘，抑制胆固醇吸收； 促进肝脏LDL受体合成，加速了LDL的代谢， 可降低血清LDL-C。 适应症：高胆固醇血症和以胆固醇升高为主 的混合性高脂血症。 副作用：头痛、恶心、转氨酶升高 （6）普罗布考：0.5g每天2次 作用机制：通过渗入到脂蛋白颗粒中影响脂 蛋白代谢产生调脂作用。可降低TC和LDL-C， 而HDL-C也明显降低，但认为