胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展

1、胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展mar.201o,vo1.7no.3张骁柬梅英张韬(1甘肃省执业药师协会,甘肃兰州730000;2兰州市肺科医院,甘肃兰州730046;3兰州佛慈制药股份有限公司)【摘要】糖尿病目前已经成为继心血管疾病和肿瘤之后的第三位主要非传染性疾病,其中90%为2型糖尿病患者.作为肠促胰素激素之一的胰高血糖素样肽l(glp1)受体激动剂具有集多效于一身的降糖作用,已成为2型糖尿病治疗新热点.利拉鲁肽与人体内天然glp1保持了高度同源性(97%,成为新一代人glp一1类似物研发的亮点.我国科学家最近在非肽类小分子胰高血糖素样肽一1受体激动剂的研究领域取得了

2、令世人瞩目的开创性研究成果.【关键词】2型糖尿病;肠促胰素;胰高血糖素样肽1受体激动剂;非肽类小分子胰高血糖素样肽一1受体激动剂;研究进展l传统2型糖尿病治疗观念面临严峻挑战糖尿病(diabetesmellitus,dm)是组病和发病机理尚未完全明确的内分泌一代谢综合征,其特点是慢性高血糖,伴随冈胰岛素分泌及/或作用缺陷所引起的糖,脂肪和蛋门质代谢紊乱.糖病町分为4犁:1型糖尿病,2型糖尿病,其他类型糖尿病,妊娠期糖尿病.其一】2型糖病占忠者群体的90%以上.糖病f以其/f断升高的发病趋势,成为继心【il管疾病和肿瘤之后第t位主要的非传染性疾牺,从向成为现代社会严重威胁人类健康与生命的主要疾病

3、.近期国内外颁布的人部分2型糖尿病(t2dm)治疗指南多推荐使用渐进的阶梯治疗方案来控制忠者的血糖水平.然而,人量研究证明,单药治疗很难使患者血糖达标.adopt研究结果显示,罗格列喇,格列苯脲或二甲双胍药治疗在帮助忠者达到hba,c6.5%的目标值上并末达到颅期的理想结果,管其中磺脲类药物曾在儿个月的治疗时问短暂地达到了此目标值.事实上,血糖达标比血压,血脂达标难度更火,这与2型糖尿病具有进行性发展的特性有关.旨在评价全球糖尿病控制情况及指南依从性的国际研究idmps第阶段的结果显示,在8个国家4312例2型糖尿病患者中,仪32.7%达到hbac<7%,提示多数2型糖尿病患者hbac及

4、空腹血糖未达标.阶梯治疗策略理论上似乎能使患者血糖达标,但它忽略了实际操作中的行为障碍.有关专家指出,当生活方式干预未能使hba.c达到7%或以f时,【ll】应开始使用2种或2种以上口服药物进行治疗.现仃降枯药物的副作用,包括消化道反应(食欲减退,恶心,呕吐),水肿,体重增加,肝肾功能异常和低血糖反应等,使2种药物的联合治疗方案不尽理想.英国fj瞻忡糖尿病研究ukpds研究显示,理想的血糖控制并不能i5胰岛b细胞功能的衰竭l】1.l尢论采取何种治丁段,随着病程的延k,b细胞功能均进行性丧火.因此,如l作者简介:张骁,男,高级工程师.长期从事新药研发,新药情报信息,工艺技术管理,医药科普宣传等.

5、t-作.lemail:1060323977qq.corn3中国执,药!jiij何保护和恢复13细胞的功能是目前糖尿病研究的个热点.近年来,基于肠促胰素的治疗被越来越广泛地应用于临床,也为口服药物的早期联合治疗带来了更多选择.在与糖尿病的抗争中,人类面临着巨大挑战,同时也在探索中不断寻找机遇,以期为众多糖尿病患者带来希望.面对这些挑战,人们期望能有新的对上述各方面均有益的疗法.胰高血糖素样肽一1(glucagonlikepeptide.1,glp1)作为肠促胰素(incretin)的种,不仅有葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌作用,同时还有保护胰岛b细胞的作用,为2型糖尿病(t2dm)的治疗带来了新

6、的希望.2胰高血糖素样肽一1(glp1)受体激动剂已成为2型糖尿病治疗新热点对这些挑战,人们一直在不断探索,一方面,多种药物联用的方式成为了重要的研究方向,另方面,肠促胰素的发现及其具备的降糖及降糖之外的联合效应人们看到了新的希望.住1979年,有学者就对肠促胰索进行丫定义,指出其为肠源件激素,在营养物特别是碳水化合物刺激下能释放入血,促进胰岛素分泌,调节血糖.胰高血糖素样肽一lfglp.1)和糖依赖性胰岛素释放肽(也称为抑胃肽,gip)均属于这类激素.胰高血糖素样肽一1(glp一1)干葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)是两种丰要的肠促胰素.研究提示,=者具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,即只在血

7、糖升高时促进胰岛素释放,抑制胰高糖索分泌.而且还有上调胰岛素基冈表达,促进胰岛素合成,以及促进b细胞增殖等作用,这些都在餐后胰岛素分泌反应(肠促胰素效应)方面发挥重要作用.glp一1成为近年来人们研究的重点,其结果令人欣喜,小仅显示glp1可保护8细胞,葡萄糖浓度依赖性降糖,还示其宵减轻体重的效应,甚至有研究提示其可能有降低血等作用,展示了glp一1红糖尿病治疗巾的良好前景.glp一1山腴高血糖索原基表达,在胰岛细胞中,胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素,而在肠黏膜的l细胞中,前激素转换酶(pc1)i胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列,即glp一1.glp.1有2种生物活性形式,分别

8、为glp一1(737)和glp一1(7-36)酰胺,这两者仅有一个氨基酸序列不同,glp.1约80%的循环活性来自glp一1(7-36)酰胺【.glp一1集多效于一身的降糖作用,主要通过以下几方面发挥降糖作用:2.1glp一1具有保护13细胞的作用研究证明,glp一1可通过多种机制明显地改善2型糖尿4病动物模型或患者的血糖情况,其中促进胰岛b细胞的再生和修复,增加胰岛b细胞数量的作用尤为显着,这为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景.2.2glp一1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用作为一种肠源性激素,glp一1是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血的,其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性

9、.血糖愈高,作用愈强,血糖下降时减弱,空腹状态下则没有促进胰岛素分泌的作用.glpl的这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障,从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心.2-3glpi具有减轻体重的功效研究者认为,glpl是通过多种途径广:,上降低体重的作用,包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌,抑制食欲及摄食,延缓胃内容物排空.此外,glp一1还可作用于中枢神经系统(特别是卜丘脑),从而使人体产饱胀感和食欲f降.2.4除此之外,glp一1还具有许多其他生物学特性及功能,例如,glp1uj能发挥降脂,降压作用,从而对心血管系统产生保护作用;它还可通过作用于

10、中枢增强学习和记忆功能,保护神经.如上所述,天然glp一1的多种功效已得到证实,但其稳定性较差.体内二肽幕肽酶1v(dpp.iv)可将其迅速降解,半衰期仅为l2分钟.若将天然glp一1直接用十临床,需持续静脉输渖或持续皮下注射,可行性较差.对此,研究者们通过不断努力,研发出既保留天然glp一1生理活性,义延长了作用时间的glp.1类似物.这种类似物每f1使用仅1次,实现了glp一1临床应用的行性】.3国内外新一代人glp一】类似物引人瞩目胰高血糖素样肽一1(glp.1)作为重要的肠促胰素,近年来成为2型糖尿病治疗领域的研究热点,科学家对这一类药物进行了不断的探索和改进,系列研究结果令人鼓舞.肠

11、促胰素开辟了糖尿病治疗的新领域,随着人们对glp1作用特点和机制研究的不断深入,基于肠促胰素作用机制的药物也应运而牛,其中很重要的类就是glp一1受体激动剂(包括人glp.1类似物).这类药物的研发依据是,通过改变人天然glp一1的分子结构,延长其作片j时问,同时保留生理活性.类似物与人体内_天然glpl的同源性越高,其生理活性就更大程度地得到保留,非同源所致副作用也更小化.3.1国外新一代人glp一1类似物研究最新进展全球第一个上市的glp一1类似物艾塞那肽(exenatide/商品名:byetta)由美国lilly公司与amylin公司共同研发的圈瞳冒第一个肠促胰素类似物,是人工合成的由3

12、9个氨基酸组成的多肽,与内源性肠降血糖素如胰高血糖素样肽一1(glp.1)作用相似,具有促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌,恢复第.时相胰岛素分泌,抑制胰高血糖素的分泌,减慢胃内容物的排空,改善胰腺b细胞的功能等作用13-14.2005年4月美国fda批准其上市.该药为皮下注射制剂,用于二甲双胍,磺酰脲类或二甲双胍和磺酰脲类联合应用不能充分控制血糖的2型糖尿病患者.2009年8月美国礼来公司将其新型glp.1受体激动剂百泌达(艾塞那肽)正式推向中国市场同时引入了一个除口服降糖药与注射胰岛素之外的2型糖尿病令新疗法.目前,由诺和诺德公司研发的全球首个生物合成的人glp.1(胰高血糖素样肽)类似物利拉鲁肽

13、(liraglutide)与人体内天然glpl保持了高度同源性(97%),成为了新代人glp.1类似物.在全球40多个国家的4000多名糖尿病患者中进行的lead(liraglutideeffectandactionindiabetes)研究证明,利拉鲁肽具有保护胰岛b细胞功能的作用,改善8细胞胰岛素分泌的数量和质量,因此有可能从根本上改变糖尿病的发展进程.试验结果证实,利拉鲁肽与其他降糖药相比,不仅能有效保护胰岛8细胞功能,延缓2型糖尿病的进展,而且能够迅速,高效,持久地降低糖化血红蛋白(血糖控制的”金标准”),极少发生低血糖,同时还有降低体重,降低收缩压的作用.由于这种独特的作用机理,临床

14、医生认为利拉鲁肽特别值得期待,认为利拉鲁肽的诞生,虽然距离治愈糖尿病的理想还有很长的路要走,但却是在谋求糖尿病治本之道上迈出了一大步.多项利拉鲁肽相关临床研究结果发布,它能根据患者的血糖水平智能降糖,可在显着改善血糖控制的同时有效降低mar.20l0,vo1.7no.3低血糖风险,由于每日只需一次,更方便患者使用,被医生称为”聪明降糖药”.该药最大程度地保留了天然glp一1的各项生理作用,且未引起其他不良反应,成为新一代人glp一1类似物研发的亮点.利拉鲁肽已分别于2009年6月30日和2010年1月20日获得欧盟和日本批准上市.2009年l2月利拉鲁肽在中国的注册研究已经完成,并已经向国家食

15、品药品监督管理局(sfda)递交了上市申请.中国已有476名糖尿病患者参与了该临床试验,研究结果与全球的其他研究结果非常相似,有望于2010年在我国上市.有关利拉鲁肽的几项研究结果概述如下:3.1.1利拉鲁肽作用长效.只需1日注射1次利拉鲁肽是通过对人体内天然glp.1分子作了定改变后获得的glp.1类似物,它在天然glp.1分子结构上更换了个氨基酸,并增加了个16碳棕榈酰侧链,与天然glp.1高度同源.正是由于这个脂肪酸侧链的存在,使其不易被ddp一降解,并能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性,延长半衰期至12l4小时,只需每日注射1次】.3.1.2利拉鲁肽具备天然glp一1的多效性lead(l

16、iraglutideeffectandactionindiabetes)项是利拉鲁肽iil期临床试验,它山一系列研究组成,在全球40多个国家进行,共纳入4000余例2型糖尿病患者,现已完成6项,包括与传统口服药,胰岛素,甚至同类药物单药及联合治疗的比较.这些研究结果显示,利拉鲁肽治疗2型糖尿病,不仪可安全有效降糖,而且可以减重,降,全面有效干预多种危险因素.3.1-3利拉鲁肽改善b细胞功能,延缓糖尿病进展临床试验leadl一4研究均显示,利拉鲁肽可明显改善2型糖尿病患者的b细胞功能.以稳态模型评估法(homa)来观察b细胞功能时,与对照组相比,利拉鲁肽1.8mg组b细胞功能的改善明显较优.观察

17、胰岛素原/胰岛素比率时,利拉鲁肽组该比率的降幅明显高于对照组.f1此町见,利拉鲁肽具有重要的改善b细胞功能的作用,可能更适用于以b细胞功能受损为主要发病机制的亚洲2型糖尿病患者群.在日本进行的利拉鲁肽临床试验数据的初步分析结果显示,对该人群可以用较小的剂量达到更好的血糖控制17-利拉鲁肽有效降糖lead1-4研究结果显示,无论患者基线时糖化血红蛋白(hbac)水平如何,无论是用利拉鲁肽还是与其他药物联用,均可显着降低hbac,ij.基线时hbac水平高者降幅更大.单药治疗为期52周的lead一3研究显示,与格列美脲(8.0mg/d)相比,利拉鲁肽(1.2mg/d或

18、1.8mg/d)治疗时hbac降幅更大(一0.84%,一1.14%vs一0.51%),且随治疗时5中国执业药师问延长仍保持稳定,达标(hbac6.5%)患者显着较多(28%,38%vs16%).而且,与从口服药转为利拉鲁肽治疗者相比,经饮食和锻炼进行生活方式调整的患者初始使用利拉鲁肽治疗,hbac降幅更大(利拉鲁肽1.8mg/d治疗时,1.60%vs一0.7l%1.这提示早期使用利拉鲁肽治疗,效果更仕.与一种口服药联用lead.2研究显示,利拉鲁肽联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍相比,在相似的血糖控制下可减轻2型糖尿病患者体重.lead.1研究显示,与罗格列酮联合磺脲类药物相比

19、,在磺脲类药物的基础上加用利拉鲁肽更有利于2型糖尿病患者血糖控制和获得理想体重-3与两种口服药联用lead一4研究显示,与安慰剂十二甲双胍+罗格列酮治疗相比,在二甲双胍联合罗格列酮的基础上加用利拉鲁肽,患者具有良好的耐受性,血糖控制显着改善,体重降低,并且低血糖发生率降低.3.1.5利拉鲁肽安全降糖.低血糖发生率低利拉鲁肽的降糖效果已得到证实,这也会引起人们对低血糖危险的担心,但是,事实上,利拉鲁肽对血糖的降低呈葡萄糖浓度依赖性,很少引起低血糖,这在多项研究中得到证实.如lead一3研究显示,利拉鲁肽(1.8mg/d)与格列美脲(8.0mg/d)相比,低血糖发生率显着降低(0.2

20、5/患者年vs1.96/患者年,p<0.05,.此外,利拉鲁肽与天然glp一1的同源性很高,也成为了其安全性的重要保障.在lead研究中,除发现其可能引起恶心等轻度不良反应外,并未见其他不良事件发生.研究也提示,与其他glp一1类似物相比,利拉鲁肤的抗体产生很少.3.1.6利拉鲁肽全面干预多种危险因素降低体重利拉鲁肽降低体重的作用在多项研究巾得到证实.对leadl一3研究中不同体质指数(bmi)忠者体重变化情况进行分析显示,利拉鲁肽联合j服降糖治疗可显着减轻2型糖尿病患者体重.而且随着患者bmi的升高,利拉鲁肽降低体重的作用越明显,尤其是对于高bm1()35kg/mz)的患

21、者,降低体重作用最明显.对于其机制的探讨,ct扫描及双能x线吸收法(dexa)检测结果提示,体脂减少是主要原因.最新研究提示,利拉鲁肽治疗可使2型糖尿病患者进食减少.而且,进步研究提示,患者体重减轻与胃肠道副作用不相关.降低收缩压lead研究中,研究者也观察了利拉鲁肽对血压的影响,对3项为期26周的研究受试人群的观察显示,利拉鲁肽治疗(单用或与其他药物联用)可使2型糖6尿病患者的收缩压平均降低2.74.5mmhg.已知血压每降低5.6mmhg,心血管疾病死亡危险降低18%,故利拉鲁肽的降压作用也颇具临床价值.此外,动物研究显示,利拉鲁肽可以减少心肌梗死范围,提高冠脉阻塞后小鼠的存

22、活率,并可降低细胞凋亡标志物和心衰标志物水平,提示其可能有保护心脏功能的作用.总之,与天然glp.1高度同源的新一代glp.1类似物利拉鲁肽不仅作用时间长,而且充分保留了天然glpl的多项生理活性,可安全有效降糖并可能对多种心血管危险因素有保护作用,为2型糖尿病的治疗带来了新的选择.3.2国内新一代glpl类似物研究最新进展目前,国内有多家制药企业已按药品注册管理办法化学药品第3.1类的要求申报新药艾塞那肽(原料药)和艾塞那肽注射液.上海华谊集团的”谊生泰”是我国首个拥有自主知识产权的肠促胰素分泌肽类药物.如上所述,glp一1是最早发现的肠促胰岛素分泌肽,是胰高血糖素原(preprogluca

23、gon)在哺乳动物肠黏膜的l一细胞内被降解的产物,glpl(7-36)为glp一1的活性氨基酸序列,而”谊生泰”rhglp一1(7.36)】是该公司通过基因工程重组技术制备得到的glp.1(7-36).日前,上海华谊集团宣布:2型糖尿病治疗新药”谊生泰”已启动iii期临床试验,这标志着首个国产肠促胰素分泌肽类药物已进入”上市倒计时”.而未来一两年内,2型糖尿病患者有望用上这种国产生物新药,不仅疗效优于传统治疗药物,价格也远低于同类进口药.目前,华谊集团正加紧中试和产业化基地的配套建设.我国科学家最近在非肽类小分子胰高血糖素样肽一1受体激动剂的研究领域取得了重要进展.h前全球有多家着名医药公司均

24、在开发glp.1类创新药物.然而,这些开发出来的glpl类创新药物均为多肽,既不能口服,注射入体内后又被迅速代谢,使其临床应用受到限制.因此,从安全性和便利性的角度看,能够制成口服剂型的非肽类小分子的市场前景将不可限量,可能成为糖尿病,肥胖症和其他相关代谢性疾病的一种新型疗法.早在上世纪80年代,科学家已经发现,glp.1刺激胰岛素分泌的作用依赖于血糖浓度,不会囚持续分泌而发生低血糖,也不会出现肥胖等症状,因而寻找glp.1r胰高血糖素样肽一1受体(glucagonlikepeptide-1receptor,glp-1r)】的小分子激动剂一直是国际许多新药开发机构的研究热点.中国科学院上海药物

25、研究所暨国家新药筛选中心主任王明伟研究员率领同事以glp.1r为靶点,在2003年初建立了相应的分子和细胞水平高通量药物筛选模型,并应用于大规模化合物样品库的筛选.通过对48000多个化合物进行筛选,发现了两个颇有希望的候选结构.它们能在细胞培养和活体动物模型上模拟胰高血糖素样肽.1的活性.研究人员证实,其中一个代号为boc5的化合物在注射或口服给药后降低了小鼠的摄食量.在2型糖尿病小鼠模型中,每日注射boc5可以防止体重增长,降低糖化血红蛋白(血糖长期控制指标).研究结果提示,boc5可能代表一类全新,无需注射的小分子用于治疗糖尿病,肥胖症及相关代谢性疾病.这一开创性研究成果引起了国内外业界

26、的高度关注,目前药物开发阶段的工作刚起步,但已经有超过10家跨国公司表示愿意出资合作进行后续研究,相关经费开价近亿美元.这项由我国科学家自主设计和实施的研究课题历时4年,南国家科技部,中国科学院,国家自然科学基金委员会和上海市人民政府共同资助,涉及多种学科专业的交叉融合以及多种先进技术的集成应用,相关成果先后申请了7项国家发明专利,包括2项已经或即将进入各国申请阶段的国际发明专利,为开发具有我国自主知识产权的新型抗糖尿病药物奠定了坚实的基础,其潜在的社会效益及经济利益极其巨大.4市场前景如上所述,糖尿病已经成为现代社会严重威胁人类健康与生命的主要疾病.目前全球约有2.5亿糖尿病患者,据国际权威

27、糖尿病流行病学专家预测,如不采取措旌加以控制,2025年全球糖尿病患者人数将增加到3.8亿;我国现有糖尿病患者约3980万,预计到2025年将会达到5930万.在糖尿病患者中90%为2型糖尿病患者,而这恰恰是glp一1r小分子激动剂的适用人群.国外有关机构预测,2012年世界2型糖尿病药物市场将达到205亿美元.这说明该市场每年都会保持8%的强劲增长势头.卫生部2002年调查显示,中国城市用于治疗2型糖尿病人群的费用达到了208亿元.pharmacor最新的关于2型糖尿病的报告显示,推动这一药物市场扩增的动力来自于层出不穷的糖尿病药物,一些药物具有新的作用机制,例如胰高血糖素样肽一1(glp一

28、1)类似物;有的能够改进现有的疗法,如吸入型胰岛素和具有双向作用的过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)激动剂等.分析家认为,在2006.2012年之间,glp.1类似物和双向作用的ppar激动剂将占据2型糖尿病药物市场的主要部分.许多内科医生都认为,ppar激动剂和吸入式胰岛素将会是有前途的药物,但是比较担心这些药物的安全性,所以都在等待更多的临床试验数据.专家们也认识到了glp.1mar.20l0,vo1.7no.3类似物的潜力,认为该类药物将是现存的胰岛素促分泌剂的最强有力的竞争对手.圈参考文献ukprospectivediabetesstudy(ukpds)group.intensiv

29、ebloodglucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionltreatmentandriskofcomplicationsinpatientswithtype2diabetes(ukpds33)【j.lancet,1998,352(9131):837853.vaidyahb.goyalrk.glucagonlikepeptides一1modulatorsasnewertargetfordiabetes【j1.curtdrugtargerts2008,9(1o):9l1920.gautierjf,choukemsp,

30、girardj.physiologyofincretins(gipandglp1)andabnormalitiesintype2diabetesj.diabetesmetab,2008,34(suppl2):6572.hoistjj,deaconcf,vilsbllt,eta1.glucagon-likepeptidel,glucosehomeostasisanddiabetesj.trendsmolmed,2008,14(4):161168.zhouj,eganjm.snap一25isphosphorylatedbyglucoseandglplinrin104638cellsjj.bioch

31、embiophysrescommun,1997,238(2):297300.chiacw,eganjm.incretinbasedtherapiesintype2diabetesmellitusj.clinendocrinolmetab,2008,93(10):37033716.nauckma,k1einen,orskovc,eta1.normalizationoffastinghyperglycemiabyexogenousglucagonlikepeptidelr736amide)intype2(noninsulindependent)diabeticpatientsj.diabetolo

32、gia,1993,36(8):741744.druckerd,nauckm.theincretinsystem:glucagonlikepeptidelreceptoragonistsanddipeptidylpeptidase一4inhibitorsintype2diabetesj.lancet,2006,368(9548):16961705.giorginof,natalicchioa,leonardinia,eta1.exploitingthepleiotropicactionsofglplforthemanagementoftype2diabetesmellitusanditscomp

33、licationsj.diabresclinpract,2007.78(suppl11:5967.druckerdj.enhancingincretinactionforthetreatmentoftype2diabetesj.diabetescare,2003,26(10):29292940.nauckma,wollschlagerd,wemerj,eta1.effectsofsubcutaneousglucagonlikepeptidelinpatientswithniddmj.diabetologia,1996,39(12):l5461553.urusovaia,farillal,huh

34、x,eta1.glp一1inhibitionofpancreaticisletcellapoptosis【j.trendsinendocrinolmetab,2004,15(1):2733.defronzora,ratnerre,hanj,eta1.effectsofexenatide(exendin一4)onglycemiccontrolandweightover30weeksinmetformintreatedpatientswithtype2diabetesj.diabetescare,2005,28(5):1092一l100.busejb,henryrr,hanj,eta1.effec

35、tsofexenatide(exendin一4,onglycemiccontrolover30weeksinsulfonylureatreatedpatienmtswithtype2diabetesjldiabetescare,2004,27(11):26282635.7卅剐m”.【中国执业药师【15】russelljonesd.molecular.pharmacologicalandclinicalaspectsofliraglutide,aoncedailyhumanglplanaloguej_molcellendocrinol,2009,297(1-2):137140.16steensg

36、aarddb,thomsenjk,olsenhb,eta1.themolecularbasisforthedelayedabsorptionoftheoncedailyhumanglp一1analogue,liraglutidej.diabetes,2008,57(suppl1):a164.17marrem,shawj,brandlem,etalliraglutide,aoncedailyhumanglp-lanalog,addedtoasulfonylurea(su)offerssignificantlybererglycemiccontrolandfavourableweightchang

37、ecomparedwithrosiglitazoneandsucombinationtherapyinsubjectswithtype2diabetesj.diabetes,2008,57(supp1.1):a4.【18nauckm,frida,hermansenk,eta1.efficacyandsafetycomparisonofliraglutide,glimepiride,andplacebo,allincombinationwithmetforminintype2diabetesj】.diabetescare,2009,32(1):8490.19】garbera,henryr,rat

38、nerr,eta1.liraglutideversusglimepiridemonotherapyfortype2diabetes(lead3mono):arandomised,52week,phase1ii,doubleblind,paralleltreatmenttrialj1.lancet,2009,373(9662):473481.20zinmanb,gerichj,busej,eta1.effectoftheglp一1analogliraglutideonglycemiccontrolandweightreductioninpatientson:metforminandrosigli

39、tazone:arandomizeddoubleblindplacebocontrolledtrialj.canjdiab,2008,32(supp1.):a107.21madsbads,schmitz0,ranstamj,eta1.improvedglycemiccontrolwithnoweightincreaseinpatientswithtype2diabetesafteronce-dailytreatmentwiththelong?-actingglucagon-likepeptidelanalogliraglutide(nn2211):a12一week,doubleblind,ra

40、ndomized,controlledtrialj】.diabetescare,2004,27(6):l335一l342.22】marrem,shawj,brandlem,eta1.liraglutide,aoncedailyhumanglp-1analogue,addedtoasulphonylureaover26weeksproducesgreaterimprovementsinglycaemicandweightcontrolcomparedwithaddingrosiglitazoneorplaceboinsubjectswithtype2diabetes(lead-lsu)j.diabietmed,2009,26(3):268.278.23】zinmanb,gerichj,busejb,eta1.efficacyandsafetyofthehumanglucagon-likepeptide-1analogliraglutideincombinationwithmetforminandthiazolidinedioneinpatienswithtype2diabetes(lead4met+tzd)【j.diabetescare,2009,32(7):1224一l23024】russelljonesd,v