蕲蛇酶注射液综述

1、蕲蛇酶注射液综述海峡药学2006年第18卷第2期蕲蛇酶注射液综述詹学雄(福建汇天生物药业有限公司三明365001)摘要:综述蕲蛇酶注射液的开发过程,药物性质,药理作用,与同类产品的比较以及在临床上的应用等.为探讨蕲蛇酶注射液的临床应用提供帮助关键词:蕲蛇酶f药理作用f临床应用中图分类号;r915;r969.4文献标识码;a文章编号:10063765(2006)020012-03蕲蛇酶注射液0是福建汇天生物药业有限公司与福建医科大学合作开发的防治血栓性疾病的生物酶制剂,属国家二类新药(西药);是唯一按新药审批办法经卫生部批准进行新药临床试验(包括,期临床试验)的治疗血栓性疾病的蛇毒类制剂,先后被

2、列人国家经贸委1995年第一批技术开发项目,1996年技术开发项目以及国家计委重点工业性试验项目.公司从1992年开始与福建医科大学合作开发蕲蛇酶注射液项目至2004年1月获得由国家食品药品监督管理局药典会颁发的蕲蛇酶注射液标准,标志成功完成蕲蛇酶注射液药品开发,福建汇天生物药业有限公司是蕲蛇酶注射液唯一生产单位.福建医科大学蛇毒研究所王晴川i,刘广芬教授从二十世纪八十年代初开始对尖吻蝮(五步蛇,蕲蛇)毒进行研究,从中分离纯化得到能防治血栓性疾病的凝血酶样酶,并命名药品名称为蕲蛇酶.1992年5月取得卫生部药政管理局颁发的蕲蛇酶注射液新药临床研究申请批件.1992年至1996年期间,进行了蕲蛇

3、酶及其注射液的质量标准研究,完成了i期临床研究,并在i期临床试验的基础上,制定了期临床研究方案并进行了期临床试验,试验治疗病例309例,总有效率(基本痊愈+显着进步+进步)为92.2oa.其中基本痊愈24.9,显着进步48.0oa,进步19.3,无效7.8,无恶化.初步证明该药对急性缺血性脑血管疾病疗效确切,无明显不良反应.1996年12月获得由国家卫生部颁发的蕲蛇酶注射液新药证书及生产批件.1997年至1999年期间,完成了蕲蛇酶往射液期临床试验.共治疗1346例,结果显示,蕲蛇酶注射液对急性脑梗塞的神经功能缺损有明显疗效,基本痊愈l7.7,显着进步57.9%.进步18.6,无效5.8;总有

4、效率(基本痊愈+显着进步+进步)为94.2.证明蕲蛇酶注射液是治疗急性脑梗塞有效,安全的药物.1999年12月获得由国家药品监督管理局颁发的蕲蛇酶注射液新药转正试生产批件.2002年3月,蕲蛇酶生产车间通过国家gmp认证.2004年1月获得由国家食品药品监督管理局药典会颁发的蕲蛇酶注射液药品标准.2蕲蛇酶的药物性质及药代动力学特点蕲蛇酶系从尖吻蝮(五步蛇,蕲蛇)毒中提取纯化的一种作者简介:詹学雄(1970年出生).男.1992年毕业于南开大学生物系,工程师,主要从事新药研发及生化药物纯化技术研究等工作联系电话12?凝血酶样酶,相对分子质量为270003000,糖蛋白

5、含量约213o,1蕲蛇酶单位约相当于0.21凝血酶国际单位.静脉滴注给药,具二室开放模型的一级动力学消除特征,其半衰期为15.952.411.73士4.28h,药后4h排出高峰,药后24h尿中检测不出.3蕲蛇酶的药理作用蕲蛇酶的药理作用主要表现在以下几个方面:1)降低血浆纤维蛋白原含量;选择性作用于血液中纤维蛋白原纤肽的a肽的精甘键,形成微纤,这种微纤级易被体内纤溶系统分解成fdp碎片或被网状内皮巨噬系统吞噬而排出体外,fdp又能激活体内的纤溶酶原形成纤溶酶,进一步溶解血栓;2)溶解血栓:全面改善纤溶系统各组分功能,诱导血管内皮细胞释放tpa.tpa将纤维蛋白溶酶原变成纤溶酶,同时抑制pal活

6、性,促进血栓溶解;3)抑制血栓形成;有很强的抗血小板聚集作用,从而抑制血栓形成,对新鲜性,陈旧性及各种模型号,静脉血栓具溶解和防栓作用.4)改善血液流变学,降低血液粘度和血脂,增强红细胞的变形能力,改善微循环.5)减轻和预防对脑缺血再灌注损伤的影响.4蕲蛇酶注射液的临床应用血栓性疾病是一种常见病,常表现为心肌梗死,缺血性脑梗死,静脉血栓栓塞等.每年每一千人中有一到三人发生不同形式的血栓性疾病.另据wto(世界卫生组织)调查,脑血栓病在一些发展中国家居各种死亡原因的第一和第二位.我国每年至少有200万人患脑血栓.血栓性疾病严重威胁着人类的健康.我国非常重视血栓性疾病的治疗,一直是我国八,九,十个

7、五年卫生规划的重要课题.根据中国医药经济研究中心的一份报告显示,近年来全球和我国抗血栓药市场都出了较快的增长,2002年我国该类药物的销售总额接近1o亿元,而且以每年接近2o的速度在增长.所以,研制开发和生产抗血栓药有着深厚的社会基础和要求.蕲蛇酶注射液上市后.通过许多医院的扩大临床应用,除了,期临床确定的主治病症急性脑梗塞外,许多医生对各种血栓性心脏血管疾病,各种血栓性周围血管疾病,高粘高血脂症以及糖尿病相关疾病等进行了探讨性应用,均取得了良好的疗效并对蕲蛇酶注射液的探讨应用情况进行了大量的报道和交流,对蕲蛇酶的临床应用提供了大量宝贵经验和建议河南中医学院第一附属医院的崔公让教授等长期探讨蕲

8、蛇酶注射液治疗各种血栓性疾病特别是周围血管疾病,脉管炎,高血脂症和糖尿病相关疾病等,积累了丰富的临床经验,straitpharmaceuticaljournalvol18no+22006也做了大量的报道.现将近年来发表于各种医药学期刊杂志的有关蕲蛇酶临床应用的文章目录(见参考文献)分类如下,供临床研究查阅参考.1)主治病症急性脑梗塞的治疗”;2)各种心脑血管疾病”:脑动脉硬化症,冠心病,不稳定性心绞痛,慢性肺心病等;3)各种周围血管疾病”:闭塞性周围血管病,血栓闭塞性脉管炎,下肢深静脉血栓,动脉硬化闭塞症等;4)高粘,高血脂症及脂肪肝等;5)各种糖尿病相关疾病”:糖尿病性肢端坏疽,继发性磺脲类

9、药失效2型糖尿病,无症状期2型糖尿病等.5蕲蛇酶与降纤酶,东菱克栓酶的比较衰l蕲蛇酶与降纤酶,东菱克栓酶的比较裹2蕲蛇酶与尿激酶,链激酶,蚓激酶及tpa的来源,作用机制,优缺点等的比较名称蕲蛇酶尿激酶链激酶tpa蚓激酶来源五步蛇毒尿中提取,型溶血性重组技术特种蚯蚓提纯化提取组织培养链球菌产制成取及分子重人肾细胞生提取组提取机理详见前页直接激活选择性激纤溶酶原,活附着在使其成有纤维蛋白活性的纤表面的纤溶酶而溶溶酶原,从解纤维蛋而溶解纤白维蛋白半衰期l520hlo15minl883rain28min优点活性高,能作用幅度作用幅度降低纤维大大,直接溶蛋白原浓解血栓度,激活纤溶系统,降低血小板粘附力和

10、凝聚力,改善血液流变学缺点须做皮试,低纤维蛋易引起出个别病例白亲和办血倾向,危存在j衄小引起的机险性较大板计数下体广泛出,因产生抗降尤其是颅原反应而内出皿危不能长期险大使用对纤维蛋白的作用选择性较高,在症状发作短时间内给药对恢复阻塞血管的再灌流有明显的作用半衰期较短(15min),短时间内需大量给药,有潜在颅内出血的危险价格昂贵毒性低,不引发全身溶血和凝血亢进生物利用度低,物理化学稳定性差,作用比较缓慢从蛇毒中提取纯化的用于治疗血栓性疾病的酶制剂有安可乐,巴曲酶,东菱克栓酶,降纤酶,蕲蛇酶等.目前我国临床应用的主要有降纤酶,蕲蛇酶以及东菱克栓酶.它们都是从蛇毒中提取纯化的具凝血酶样酶活性的物质

11、,主要作用机制基本相同,都是以tle的活性单位来评定其去纤作用.我们对蕲蛇酶和降纤酶的生活活性进行了比较”“,它们的来源,分子量,剂型,生产厂家以及质量等有各自的特点(见表1),以及比较了蕲蛇酶和东菱克栓酶在治疗急性脑梗塞临床应用的情况,显示两者在治疗急性脑梗塞的疗效和不良反应没有显着差异.6蕲蛇酶与其它抗栓药的比较目前市场上常用的抗血栓药基本上分成抗血小板聚集药,抗凝血药,促纤维蛋白溶解药以及降纤维蛋白原药.蛇毒类抗血栓制剂属于降纤维蛋白原药,在临床上和促纤维蛋白溶解药都能溶栓,但机理不同促纤维蛋白溶解药主要有尿激酶,链激酶,蚓激酶以及近年来比较热门研究t-pa和重组型t-pa等.以下主要比

12、较蕲蛇酶,尿激酶,链激酶,蚓激酶以及tpat的来源,作用机理以及其它优缺点(见表二)通过比较,我们认为蕲蛇酶对降纤,抗栓,溶栓疗效显着,半衰期长及出血副作用低等特点,应积极进行临床研究.参考文献1王晴川,刘广芬.抗血栓新药蕲蛇酶j.中国新药杂志,2000,9(4):27o272.e23许云禄,等.蕲蛇酶对血管内皮细胞纤维蛋白溶解功能的影响ej.中国药理学通报,2003,l9(7):8l48l8.33jingnawei.qingehuanwang.ouangfenliu.reductionofbraininjurybyantithrombotieagentacutobinaftermiddlec

13、erebralarteryischemia/reperfusioninthehyperglycemicratj.brainrearch1022(2004):234243.<4d徐隽,等.蕲蛇酶减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的实验研究(j.中国临床药理学与治疗学.2004,9(3):294298.5闫建萍,邱德胜.蕲蛇酶治疗急性脑梗死临床疗效观察j?蛇志,2002,l4(3):3233.6马维艳,闵连秋.等.蕲蛇酶与东菱克栓酶治疗脑梗死的对比研究j3.中国医院药学杂志,2002.22(1o):613614.e73谭志文,等.蕲蛇酶与东菱克栓酶治疗急性脑梗死的疗产和安全性比较j.广州医学院学

14、报,2002,22(10):6061.(83曾红.蕲蛇酶治疗急性脑梗塞的临床疗效观察j.广州医学报,2002.24(5):446.93陈文勇,等.蕲蛇酶治疗脑梗死临床观察03.海峡药学.2002,l4(2):5052.io3刘永宏.蕲蛇酶治疗脑梗死68例临床分析j.海峡药学,2002.14(1):45.11赵掌权.等.蕲蛇酶治疗急性脑梗塞4o例疗效观察j.海峡药学,2001,l3(4);8283.123侯沛红.蕲蛇酶治疗急性脑梗塞的疗效观察j.海峡药学,2001.13(3);7879.133林进,等.蕲蛇酶治疗急性脑梗死250例观察j.心血管康复医学杂志,2001,l0(6):539540.1

15、43胡云南.蕲蛇酶治疗急性脑梗死的临床研究j.中国航天医学杂志.2001.3(6):8lo.15杨莹.蕲蛇酶治疗脑梗死临床分析ej3.蛇志,2001,l3(4):2627.16张杰.张静.蕲蛇酶超期溶栓治疗急性腑梗死的临床疗效j.蛇志,2001.13(3):2324.17付红梅,等.蕲蛇酶治疗急性脑梗塞120例临床分析j.中华新医学,2004,5(11):lo13,18张靠民.蕲蛇酶治疗急性脑梗塞临床观察<j3.中国临床医药研究杂志,2003.98:99645.?13-一一一一一煳活原为而维激酶成酶纤接溶其溶解白问纤使纤溶蛋海峡药学2oo6年第18卷第2期19安振东.田辉利.蕲蛇酶治疗急

16、性脑梗死6o例疗效观察j.河南科技大学学报(医学版),2004.2l(1)t5l52.c2o3阎建萍,林东.蕲蛇酶治疗急性脑梗死临床疗效观察j.pjccpvd.2003,l3(4)t2o6207.21闵连秋,等.蕲蛇酶治疗脑梗死的临床研究cj3.蛇志,2003,15(3);283o.22张书宁,等.蕲蛇酶治疗急性脑梗死临床观察cj3.中国综合临床,2003.19(9):690.23粱永富,等.蕲蛇酶注射液治疗脑血栓472例疗效观察cj7.海峡药学,2003,l5(2);6l62.24王英,杨金锁.蕲蛇酶治疗脑梗塞的疗效观察j.临床医学,2003.23(3)l43.25王会玲.蕲蛇酶注射液治疗急

17、性脑梗死观察与护理j.现代中西医结合杂志,2003.12(1);l03.c263梅芳,等.蕲蛇酶治疗脑血栓形成急性期12o例疗效观察j.蛇志,2000,l2(1);6364.27李国前,等.蕲蛇酶治疗急性脑梗塞的临床研究cj3.中国新药杂志.2000,9(4)t2689.28李书瑞,等.蕲蛇酶治疗急性期脑梗塞临床疗效观察j.现代中西医结合杂志,2000,9(2):124.29陈大胜,等.蕲蛇酶治疗急性脑梗塞疗效观察cj3中国现代医学杂志,1999.9(3):5859.c303赵玉宾,等.蕲蛇酶注射液治疗急性脑梗塞的临床评价j.中国临床药理杂志,1999,15(4).246250.31赵玉宾,等

18、.蕲蛇酶注射液治疗急性脑梗塞3l例cj3.中国新药杂志,2000,9(4)t266267.32赵佩霞.蕲蛇酶治疗急性脑梗塞140例(j.中国新药杂志,2000,9(4)t267268.c333李玉文.蕲蛇酶治疗急性脑梗死72例.医药导报,2000,l2(3);41.34刘宪平,张玉英.蕲蛇酶治疗急性脑梗死临床观察.中国急救医学.2000,20(9):529530.c353林臻.等.蕲蛇酶治疗急性脑梗死l84例.蛇志,2000,12(3):.4l?c363林兴三,毛祖湘.等.蕲蛇酶治疗34例不稳型心绞痛临床疗效分析j.现代诊断与治疗,2002,13(6)t373374.c373杨永梅.胡征芬.蕲

19、蛇酶治疗不稳定型心绞痛36例临床观察j.黑龙江医药,2002,15(1)t3334.383林朝晖.蕲蛇酶注射液治疗慢性肺心病临床观察cj3.海峡药学,2001,13(3)l90.c393巢升平,曹茂银.蕲蛇酶与小剂量尿激酶溶栓治疗不稳定型心绞痛的临床对照观察cj3.数理医药学杂志,2001,15(5):407408.c403林小端,程肾.蕲蛇酶治疗冠心病心绞痛56例临床疗效观察j.蛇志,2001.13(2);l4l5.41刘进,等.蕲蛇酶治疗不稳定型心绞痛的疗效cj3.蛇志,2000,12(3)t3739.423郭水英.蕲蛇酶注射液临床应用探讨cj3.蛇志,2003,15(2):7175.c4

20、33陈子胜.股动脉注射蕲蛇酶治疗m期脉管炎120例j.中医药学刊,2002,20(4)t537538.c443许保华,等.蕲蛇酶配合中药治疗动脉硬化闭塞症89例疗效观察j.蛇志.2002,14(1)t39.c453刘春梅.等.蕲蛇酶治疗动脉硬化闭塞症36例临床观察cj3.山东中医药大学学报.2002,26(1)t4344.?14?463长广利.蕲蛇酶为主治疗下肢深静脉血栓形成62例观察cj3.海峡药学,2002,14(1):4344.c473董田林.蕲蛇酶治疗下肢动静脉症疗效观察cj3.中国中西医结合外科杂志.2001.7(5):(封四)c483陈群,等.股动脉穿刺注射蕲蛇酶治疗血栓闭塞性脉管

21、炎的护理j.蛇志.2001,l3(3);7o71.c493郏学梅.中西医结合治疗下肢深静脉血栓形成137cj.陕西中医,2004,25(6):5o7508.c503郑光儒,陈宝珠.蕲蛇酶治疗急性血栓性深部静脉炎llo例临床观察j.蛇志,2001,13(2);8l0.51陈群.等.东莨菪碱联合蕲蛇酶治疗血栓闭塞性脉管炎疼痛32例j.蛇志,2001.13(2):5657.c523郭水英.蕲蛇酶及刺五加治疗血栓闭塞性脉管炎128例u.中国中西医结合外科杂志.1998,4(3):l7o171.c533李启燕,等.蕲蛇酶治疗血栓闭塞性脉管炎156例临床观察j.蛇志.1998.10(4):2930.543郭水英,等.蕲蛇酶治疗闭塞性动脉硬化症124例j.蛇志,l998,l0(2)t20.c553毛树岚.等.蕲蛇酶治疗血栓闭塞性脉管炎临床分析j.中国疗养医学.2000,9(1)t3o31.c563崔公让.使用蕲蛇酶注射液防治周围血管疾病体会j.海峡药学.2000.12(2)ll29l3o.573崔炎,等.蕲蛇酶配合中药治疗下肢陈旧性深静脉血栓380例(j.蛇志,2000,12(3);42.c583崔炎,等.蕲蛇酶治疗血栓闭塞性脉管炎68例j.蛇志,2000,l2(4)l4l42.c593陈洪生,马洪珍