磷酸钙的固有骨诱导性及其应用

1、www. CRTER .org中国组织工程研究 第 20 卷 第 25 期 20160617 出版Chinese Journal of Tissue Engineering ResearchJune 17, 2016 Vol.20, No.25综述磷酸钙的固有骨诱导性及其应用引用本文：陈浩东，姚金凤，梁志刚. 磷酸钙的固有骨诱导性及其应用 J.中国组织工程研究， 2016 ，20(25):3785-3792.陈浩东 1，姚金凤 2，梁志刚 2 (1广州医科大学，广东省广州市510000 ； 2深圳市第二人民医院，广东省深圳市518000)DOI: 10.3969/j.issn.2095-434

2、4.2016.25.021 ORCID: 0000-0002-7124-5561（ 梁志刚 ）文章快速阅读：磷酸钙生物材料磷酸钙生物材料羟基磷灰石 /磷酸三钙 双相陶瓷降解能力介于羟基磷灰石和磷酸三钙之间，既 有一定的结构强度又可经降解而被自体骨替代陈浩东， 男，1990 年生， 河北省望都市人，汉族， 广州医科大学在读硕士， 主要从事口腔颌面外科 学研究。通讯作者：梁志刚，主任， 深圳市第二人民医院， 广 东省深圳市 518000中图分类号 :R318 文献标识码 :A 文章编号 :2095-4344 (2016)25-03785-08 稿件接受： 2016-03-24文题释义：磷酸钙： 从

3、 1871 年 Waroneton 制得羟基磷灰石，经过不断研究探索，磷酸钙的骨引导性已得到公认。 磷酸钙材料的骨诱导性近几年也逐渐得到认识， 为磷酸钙生物陶瓷脱离生长因子独立应用于临床带来了 可能性。现阶段研究得较透彻也相对较理想的磷酸钙材料主要有 4 种：羟基磷灰石、磷酸三钙、无定形 磷酸钙和羟基磷灰石 /磷酸三钙双向陶瓷材料，这些材料的理化性状和表面物理结构差异对其成骨能力 有着明显影响。骨诱导性： 指能诱导周围间充质干细胞分化为成骨或成软骨细胞，骨生成性指材料具有不依靠宿主细胞而自身形成新骨的能力。摘要背景： 磷酸钙陶瓷作为自体骨的替代物材料，具有良好的生物相容性、骨引导性及可降解性，

4、在经过结 构优化后还具备了骨诱导性。目的： 综述磷酸钙陶瓷的理化性质及骨诱导性。方法： 应用计算机检索 PubMed 、 Springer 、ResearchGate 和百度学术等数据库 2000 年 1 月至 2015 年 10 月有关磷酸钙陶瓷的文献及其引文，检索词为“ calcium phosphate ， osteoinduction ， tissue engineering ， scaffolds ”。结果与结论： 现阶段研究较透彻也较理想的磷酸钙材料主要有 4 种，包括羟基磷灰石、磷酸三钙、无定 形磷酸钙和羟基磷灰石 /磷酸三钙双相陶瓷材料。羟基磷灰石具有较好的强度和细胞吸附能力，

5、然而其 降解能力较差。磷酸三钙具有良好的成骨能力和降解能力，但降解速度难以与新骨生成相匹配，强度相 对较差。无定形磷酸钙的溶解度较低、强度不足。双相磷酸钙陶瓷材料的降解能力介于羟基磷灰石和磷 酸三钙之间，既有一定的结构强度又可经降解而被自体骨替代，但如何进一步改良材料的物理性状，提 高材料短期内的成骨速度尚需长时间的探索研究。关键词：生物材料；骨生物材料；磷酸钙；骨诱导；生物矿化；人工骨；生物材料；综述主题词：磷酸钙类；综述；生物医学研究；组织工程ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH3785Chen Hao-dong, Studying for m

6、aster s degree,Osteoinduction of calcium phosphate and its applicationGuangzhou Medical University, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China1 2 2 1Chen Hao-dong , Yao Jin-feng , Liang Zhi-gang ( Guangzhou Medical University, Guangzhou 510000, 2Guangdong Province, China; the Second Hospital of She

7、nzhen, Shenzhen 518000, Guangdong Province, China)AbstractCorresponding author: Liang Zhi-gang, the Second Hospital of Shenzhen, Shenzhen 518000, Guangdong Province, ChinaBACKGROUND: With good biocompatibility, osteoconduction and biodegradability, calcium phosphate ceramics is considered as a subst

8、itute of autologous bone; furthermore, it also has the potentiel of osteoinduction after structure optimization.OBJECTIVE: To review the physicochemical properties of calcium phosphate ceramic and its osteoinduction.METHODS: A computer-based search of databases such as PubMed, Springer, ResearchGate

9、 and Baidu Academic was performed for articles relevant to calcium phosphate ceramics published from January 2000 to October 2015. And the keywords were “ calcium phosphate, osteoinduction, tissue engineering,scaffolds ” in English.RESULTS AND CONCLUSION:To date, there are four ideal kinds of calciu

10、m phosphate materialsincluding hydroxyapatite, tricalcium phosphate, amorphous calcium phosphate and hydroxyapatite/tricalcium phosphate biphasic ceramic material. Hydroxyapatite has better strength and cell adsorption capacity, but has poor biodegradation. Tricalcium phosphate has good abilities of

11、 osteogenesis and degradation, but its degradation rate is hard to match the new bone formation,and its strength is also relatively poor. Amorphous calcium phosphate has neither strength nor solubility. In contrast, biphasic calcium phosphate ceramics has moderate degradation rate between hydroxyapa

12、tite and tricalcium phosphate, and therefore, it either can be replaced by autologous bone after degradation or exhibits proper strength. While how to further improve the physical properties and promote osteogenesis still need much deeper research.Subject headings:Calcium Phosphates; Review; Biomedi

13、cal Research; Tissue EngineeringCite this article: Chen HD, Yao JF, Liang ZG. Osteoinduction of calcium phosphate and its application. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(25):3785-3792.陈浩东，等. 磷酸钙的固有骨诱导性及其应用www. CRTER .org0 引言 Introduction临床上自体骨、 同种异体骨及异种骨移植的应用 已相当成熟，但它们也都有着各自明显的缺点 1 。人 工生物材料在修复

14、骨缺损上有着良好的潜力 2，首先 使用人工材料可避免取自体骨时的额外创伤， 避免异 体或异种骨移植带来免疫排斥及潜在传染疾病的可 能；其次，能简化临床操作，降低成本。理想的人工骨替代材料不会对组织和细胞产生有 害影响，还能支持新骨得生长，调动自身骨的重建和 再生能力 3。材料的成骨能力主要分为骨引导性、 骨诱 导性及骨生成性 3种。骨引导性指能为形成的新骨或血 管提供支架，骨诱导性指能诱导周围间充质干细胞分 化为成骨或成软骨细胞，骨生成性指材料具有不依靠 宿主细胞而自身形成新骨的能力。以往一直认为，只 有添加生长因子材料才能被赋予骨诱导性，因而为了 使材料能够更好地成骨，临床上使用的生物材料大

15、多 添加了类似骨形态发生蛋白等的外源性生长因子。然 而这些外来的生长因子对人体组织可能具有潜在的危 害4，例如可能促进胰腺癌、 结肠癌和胃癌的进展和耐 化疗性 5-7，促进肿瘤的侵犯和转移 8，并与乳腺癌 9、 卵巢癌 10、肺癌和前列腺癌的发展有关 11-12。磷酸钙作为一种骨移植材料已被广泛用于骨组 织的修复与再生 13。从1871 年 Waroneton 制得羟基磷 灰石， 经过不断研究探索， 磷酸钙的骨引导性已得到 公认。磷酸钙材料的骨诱导性近几年也逐渐得到认 识，为磷酸钙生物陶瓷脱离生长因子独立应用于临床 带来了可能性。 现阶段研究得较透彻也相对较理想的 磷酸钙材料主要有 4 种：羟

16、基磷灰石、磷酸三钙、无 定形磷酸钙和羟基磷灰石 /磷酸三钙双向陶瓷材料， 这些材料的理化性状和表面物理结构差异对其成骨 能力有着明显影响。因此文章对 4大类磷酸钙陶瓷材 料骨诱导性方面的理化性能作一综述。1 资料和方法 Data and methods1.1 资料来源 用计算机检索 PubMed 、 Springer 、 ResearchGate 和 百度学术等数 据库 2000 年 1 月至 2015 年10月有关磷酸钙陶瓷的文献及其引文，检索关 键词分别为“ calcium phosphate ， Osteoinduction ，3786P.O. Box 10002 ,1 1S018h0

17、enwwywa.CRnTgER .orgwww. CRTER .org陈浩东，等. 磷酸钙的固有骨诱导性及其应用tissue engineering, scaffolds ”。1.2 纳入排除标准及检索相关条件纳入标准 ：与磷酸钙陶瓷的结构、生化特性、生 物相容性及在修复骨缺损中的应用特点相关。排除标准 ： 重复研究或不相关文献。1.3 数据提取 共检索到英文文献 203 篇，排除与研 究目相关性差及内容陈旧、重复的文献143 篇，纳入60篇符合标准的文献进行综述。2 结果 Results2.1 磷酸钙陶瓷材料的理化性质羟基磷灰石 ：羟基磷灰石的分子式为 (Ca 5(PO 4)3) OH，钙磷

18、比为 1.67 。因其成分与骨相似，曾被广泛 应用于骨缺损的修复上 14。在pH值为3.5-9.7的环境 中，羟基磷灰石的溶度积 Ksp 约为 2.9 10 - 5815 。磷酸三钙 ：磷酸三钙的分子式为 Ca 3(PO 4)2，钙 磷比为 1.5 。磷酸三钙不是机体骨组织成分，其化学 组成与羟基磷灰石相似， 但晶体结构与羟基磷灰石不 同。根据烧结温度可将磷酸三钙分为 - 磷酸三钙和 - 磷酸三钙两相， 当烧结温度高于 1 120 -1 180 为- 磷酸三钙，低于 1 120-1 180 则为-磷酸三钙 16。 在 25 的 液 体环 境 中， - 磷 酸 三 钙 的 Ksp 约为 10 -

19、 25.5 ， -磷酸三钙的 Ksp约为10 - 28.917 。无定形磷酸钙 ：无定形磷酸钙是一种原子排列无序 的磷酸钙陶瓷，可从钙及磷酸根离子溶液中沉淀析出 得到，因此它们往往含有多种杂质而有着较高的溶解 度18。其钙磷比往往介于 1.15 - 1.67之间。无定形磷酸 钙被报道在溶液中的 Ksp在10-25-10-23之间19。羟基磷灰石 /磷酸三钙双向陶瓷 ：羟基磷灰石 / 磷酸 三钙双向陶瓷是采用羟基磷灰石和- 磷酸三钙按一定钙磷比制备而成的双向磷酸钙陶瓷20，钙磷比在1.5 - 1.67之间。它的 Ksp介于羟基磷灰石和 -磷酸三 钙之间， 通过调节两者比例来改变降解速度 21 ，

20、可使 其与新骨的生长速率相匹配。2.2 磷酸钙材料固有骨诱导性的发现历程1911 年，Wells 最早发现钙盐对成骨有促进作用。1965 年在Urist 的文章中骨诱现象被正式提出 22 。Urist 发现将 脱钙皮质骨臵入动物肌肉中可诱发异位成骨。 随后他 又成功从皮质骨成功提取出一种具有诱导非骨区域 细胞分化成骨的蛋白质， 即为骨形态发生蛋白 23 。至 今已有大量研究进一步证实骨形态发生蛋白具骨诱 导能力， 可诱导异位成骨， 甚至已被部分应用于临床上骨缺损修复。早期的研究认为， 单纯磷酸钙材料仅具有骨传导 性，而不具备诱导间充质细胞向成骨细胞分化的能力 (即骨诱导性 )24 。然而从发现

21、骨形态发生蛋白骨诱导 能力以来， 不断有研究报道发现未添加生长因子的磷 酸钙材料也具有异位成骨的能力：Yamasaki 等25 将多孔羟基磷灰石臵入犬皮下，发现有异位骨形成； Ripamoti 等26 发现臵入狒狒肌肉的多孔羟基磷灰石 有新骨形成。 因此有研究者提出一种理论， 即通过优 化人工材料的理化性能， 使其可产生 “固有骨诱导性” 或“材料依赖性骨诱导” 27 。随着研究的深入，发现 磷酸钙陶瓷材料的固有骨诱导性受材料组成成分、 孔 隙结构等影响 28 。 Gerber 等29也发现基于 -磷酸三 钙和羟基磷灰石的多孔材料在猪体内不仅有骨引导 作用，还具有刺激骨生成的作用。Yuan 等

22、30研究发现相对于羟基磷灰石 /磷酸三钙双向陶瓷和羟基磷灰 石，能磷酸三钙材料够诱导骨髓间充质干细胞表达更 多的骨钙素和骨唾液蛋白 mRNA 。在 2000 年美国第六 届世界生物陶瓷大会上， 磷酸钙陶瓷固有骨诱导性理 论在国际上已逐步得到认同。2.3 磷酸钙材料骨诱导过程和机制Urist 提出发生骨诱导的 3个条件： 存在具备分化成骨能力的前体细胞； 存在激活前体细胞分化成骨的生物因子； 存在适合的 成骨环境。 Bao 等31在多次实验中发现，材料臵入区 首先形成血凝块， 然后形成血管及肉芽组织， 接着多 形性细胞聚集、 成骨细胞分化和成骨。 他提出了磷酸 钙材料固有骨诱导性可能的发生机制：

23、 臵入区材料对 生长因子的吸附、 材料降解提供的大量钙磷离子和材 料与体液的各种化学反应， 共同形成一个特殊的 “生 物修饰表面”及微环境，诱使间充质干细胞趋化、迁 移并分化成骨母细胞。 骨母细胞通过自分泌进一步提 高如骨形态发生蛋白等生长因子的浓度，最终分化、 增殖并成熟成骨。 近年来， 对材料固有骨诱导性机制 的研究也越来越多。 Danoux 等 32研究发现，材料分 解产生的钙离子可显著增加人类间充质干细胞产生 碱性磷酸酶，并对成骨标志蛋白的表达有积极作用。 Davison 等33 将2组具有骨诱导性的材料、 1组无骨诱 导性的材料分别臵入小鼠皮下，其中1组臵入具骨诱导性材料的小鼠， 通

24、过脂质体氯膦酸盐抑制其破骨细 胞。12周后发现抑制组和无骨诱导性组小鼠内无成骨 现象， 而骨诱导性无抑制组有新骨形成， 证明破骨细 胞在新骨 ,形成中具有积极作用。还有许多研究者认3787ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAHwww. CRTER .org陈浩东，等. 磷酸钙的固有骨诱导性及其应用为材料分解产生的钙离子能激活细胞膜钙敏感受体， 促进血管生成，为骨修复和再生创造良好的环境34 。总而言之， 磷酸钙材料的骨诱导性是由多因素综合产 生的，其中如溶液中的钙磷离子、生长因子的吸附、 间充质干细胞的分化和增殖及破骨细胞的参与都对 骨诱导产生了积极

25、作用。2.4 磷酸钙陶瓷材料的 表面结构 Davison 等35 发现 相对于宏观结构和表面化学性质， 磷酸钙材料的表面 微结构对异位骨形成和破骨影响更为重要。孔径尺寸 ：有研究发现， 材料孔径在 150- 500 m 范围内有利于骨组织的生长 36。Hulbert 等 37发现当材 料孔径在 100 m 以上时，成骨细胞能更好地迁移；当 材 料孔径 150 m 时，甚 至能启 动骨的形 成。 Papenburg 等38-39 发现当材料孔径在 200 m左右时， 有利于血管的生长和营养物质的运输。 Yao等40在犬背 部肌肉内臵入孔径 200 - 400 m、600-800 m和 1 000

26、 -1 200 m的多孔磷酸钙材料，发现 200400 m孔径材料的成骨率、成骨时间和成骨量表现 最佳。 Wang 等41将颗粒大小为212 - 300 m、 106-212 m、 45 - 106 m和小于 45 m的羟基磷灰 石 /磷酸三钙双向陶瓷材料臵入犬脊旁肌。12 周后发现除了颗粒小于 45 m的材料以外，其余颗粒都有丰 富的新骨形成。 综合多数文献， 可能保持材料的孔径 在200 m 左右是比较适宜的。微孔尺寸 ：Zhu 等42研究发现， 当材料表面含有 更多直径大于 20 nm 的微孔时，羟基磷灰石和羟基 磷灰石 / 磷酸三钙双向陶瓷对胰岛素和纤维蛋白原 的吸附作用明显提高，而对

27、型胶原的吸附作用却 无明显影响。 Zhang 等 43 分别研制两种不同颗粒和 微孔大小的磷酸三钙材料做体外实验和动物实验， 发现相对于颗粒尺寸为 (0.99 0.20) m、微孔大小为 (0.65 0.25) m的 磷 酸 三 钙 材 料 ， 颗 粒 尺 寸 为 (3.08 0.52) m、微孔大小为 (1.58 0.65) m的磷酸 三钙材料在体外实验中诱导骨髓间充质干细胞增殖 分化更加显著，在动物实验中诱导成骨更加明显。 Davison 等35将表面孔径为 1 m、2-4 m和有钛涂层 无多孔结构的羟基磷灰石 /磷酸三钙双向陶瓷 (80% 羟 基磷灰石 +20% 磷酸三钙 )臵入犬体内

28、12周，发现在孔 径1 m和无多孔结构的对照组中发现较多破骨细胞样 细胞，而孔径 2-4 m的材料中则很少见到破骨细胞样 细胞。现已发现骨诱导性的人工材料大多具有微孔结 构，微孔的骨诱导特性已有大量的文献支持，然而微孔直径大小与骨诱导能力的关系还尚未有明确报道。表面粗糙程度 ：Webster 等 44用不同制作工艺制 作出表面粗糙度介于 17-32 nm 的氧化铝、二氧化钛 和羟基磷灰石做蛋白质和细胞吸附实验。 他们在实验 中发现表面粗糙度的增加伴随着材料粒度的变小、 孔 径变小和孔隙率的增加， 最终造成材料对玻连蛋白和 胶原蛋白吸附的显著提高， 并进一步显著提高材料对 成骨细胞的黏附， 降低

29、对纤维母细胞和内皮细胞的黏 附。 Vlacic-Zischke 等 45发现，在表面喷砂和酸性处 理后钛材料表面的人类成骨细胞分化能力增强。 总体 来说， 多数文献认为随着材料表面粗糙度的增加，材料的骨诱导能力也随之提高 46 。比表面积 ：Li等 47的研究显示， 材料表面积越大， 材料吸附的蛋白分子数量越多。 Hanseler 等 48通过动 物实验和体外实验发现， 材料表面积的减小和骨形态 发生蛋白 2在材料里释放速度的增加呈线性关系：表 面积越大， 材料对蛋白分子吸附能力越强。 Habibovic 等49将磷酸钙材料臵入山羊体内并分析材料表面特 性和骨诱导量发现， 材料表面活性会随材料

30、比表面积 增加而增大。 由此推测较大的比表面积可能是骨诱导 性人工材料必不可少的要素。表面电荷 ：Feng 等 50发现成骨细胞在表面涂层为 钙的钛种植体上吸附得比在表面涂层为磷酸的钛种 植体好。 Bodhak 等 51用极化后的羟基磷灰石材料进 行实验，发现人类胚胎成骨细胞在带负极的羟基磷灰 石上吸附增殖得要比在带正极的羟基磷灰石上要好。 Hanseler 等 45通过研究发现， 经过处理具有亲水性表 面钛材料的骨结合能力得到了提高。多数研究发现， 极化后的材料表面对植入体的骨结合和细胞黏附作 用有帮助， 可能由于极化表面亲水性增加， 提高了材 料对体内低分子蛋白质的吸附作用。2.5 磷酸钙

31、材料对细胞的附着能力Hu等52 研究发现，兔骨髓间充质干细胞在羟基磷灰石上吸附的数量 要比在无定形磷酸钙上多。 Berube 等 53的研究也发 现，羟基磷灰石吸附的鼠颅骨成骨细胞的数量多于无 定形磷酸钙。 Knabe 等54 发现，-磷酸三钙吸附鼠骨 髓间充质干细胞比 CaKPO 4 多，他们认为释放等量 Ca 的情况下， CaKPO 4将释放更多的离子，影响细胞的 吸附。 Webster 等55发现，随着羟基磷灰石材料孔径 和表面粒度的减小、表面粗糙程度和孔隙率的增加， 纤维母细胞和内皮细胞的黏附率有所降低， 但成骨细 胞黏附却显著增加。 Poulsson 等 56用经紫外 / 臭氧表37

32、88P.O. Box 10002 ,1 1S018h0 enwwywa.CRnTgER .orgwww. CRTER .org陈浩东，等. 磷酸钙的固有骨诱导性及其应用面处理过的超高分子量聚乙烯与人类成骨样细胞培 养，发现成骨样细胞的附着和功能得到了增强， 证明 了增加材料表面含氧量也能提高成骨细胞的附着。 综 合以上研究可以推测， 增加材料的表面粗糙程度和含 氧量， 选择较低溶解度的材料， 选择较高结晶度的材 料都可能有利于成骨细胞的吸附和增殖。2.6 磷酸钙材料对蛋白质分子的吸附能力 Zhu等 42 通过体外实验发现，羟基磷灰石/磷酸三钙双向陶瓷对胰岛素、 纤维蛋白原和型胶原的吸附作用比羟

33、基 磷灰石更强。 Hanseler 等48 将重组人骨形态发生蛋白 2分别与羟基磷灰石 /磷酸三钙双向陶瓷和脱蛋白牛 骨结合并在兔体内和试管内培养， 发现脱蛋白牛骨 15 d后只释放了一半骨形态发生蛋白 2，而羟基磷灰石 / 磷酸三钙双向陶瓷在 24 h 内就已释放了全部骨形态 发生蛋白 2 。他们检测出脱蛋白牛骨表面积为 67 m2/g ，而羟基磷灰石 /磷酸三钙双向陶瓷只有 0.009 m2/g 。表面积的减小和骨形态发生蛋白 2 释放速度的 增加呈线性关系，因此推测影响骨形态发生蛋白2释放速度的主要因素是材料表面积。 Webster 等55 也得 出了随着羟基磷灰石表面粗糙程度的增加，

34、其对玻连 蛋白和胶原蛋白的吸附能力明显提高， 对白蛋白、 层 粘连蛋白和纤连蛋白的吸附却有所下降。由此推测， 增加材料的表面积可提高材料对周围组织中蛋白质 的吸附。然而决定蛋白质吸附程度的因素还有很多， 并且对于不同种类的蛋白质其效果也不尽相同， 其原 理并不明确，仍然需要更加深入的研究探索。2.7 磷酸钙材料诱导微血管生成的能力 在骨修复和 再生中，新血管的形成发挥着重要作用。Chen 等57通过比较羟基磷灰石 /-磷酸三钙比例分别为 100/0 、 70/30 、30/70和2/98 的材料做体内和体外血管诱导生 成实验， 发现磷酸钙材料能促进微血管生成， 且比例 为30/70和2/98两

35、组诱导血管更为显著。 Casta? o等34 认为是材料中释放的钙离子刺激细胞膜钙敏感受体 产生诱导血管形成能力， 并成功通过控制材料中钙离 子释放来调节血管生成。 Zhang 等58 用凝胶复合 - 磷酸三钙纤维支架行诱导骨髓间充质干细胞分化成 骨和修复鼠骨缺损实验， 发现添加 - 磷酸三钙的支架 材料诱导骨髓间充质干细胞表达细胞膜钙敏感受体 显著上升， 并诱导更多的新骨和新生血管。 综上所述， 释放钙离子较多的多孔磷酸钙陶瓷具有更强的诱导 微血管生成作用。2.8 磷酸钙材料的降解度 磷酸钙陶瓷材料的降解方 式分为材料自身溶解及破骨细胞介导的吸收。 材料的 化学组成、晶相构成、表面积、环境酸

36、碱度等都可影 响材料的吸收。 Yang 等59 研究发现，相对于单纯的 多孔脂肪族聚氨酯， 结合了羟基磷灰石的多孔脂肪族 聚氨酯生物支架在模拟体液中的生物矿化能力显著 增强了。他们认为可能是羟基磷灰石颗粒溶解产生大 量钙离子， 增强了材料的生物矿化能力 59 。因此磷酸 钙材料的低溶解度降有助于成骨细胞的附着 52-53 ，增 加材料的强度， 却不利于机体新骨的形成。 而溶解度 增高有助于新骨形成， 释放更多的钙离子促进血管新 生34，57-58 ，但却牺牲了材料强度及稳定性。 4种材料 的降解能力：无定形磷酸钙 磷酸三钙 羟基磷灰石 / 磷酸三钙双向陶瓷 羟基磷灰石。理想的植骨材料既需 要高

37、的细胞附着性能， 较强的机械性能， 又尽量减少对 新骨形成的影响。 当材料的溶解度位于羟基磷灰石与磷 酸三钙之间，既能促进新骨形成又能及时降解为新骨。2.9 磷酸钙材料的置入环境 Yang 等59 在检测材料 生物矿化能力的实验中发现， 材料在模拟体液和裸鼠 皮下所得的实验结果并不一致， 他们认为可能是材料 所处的环境影响了它的成骨能力。 Danoux 等 60也发 现， 含磷酸钙成分的复合材料在模拟体液、 生理盐水 和犬肌肉中的骨诱导表现并不一致。 有研究用羟基磷 灰石和磷酸三钙 （60% 羟基磷灰石和 40% 磷酸三钙 ）植 入犬、 兔和大鼠肌肉中， 发现在狗肌肉中的 BCP 成骨 效果最

38、佳， 而在兔和大鼠肌肉中的材料一律只有类骨 质形成。 很多研究发现同种植入材料在不同动物种属 内表现出不同骨诱导能力。且动物种系越接近于人， 所表现的骨诱导能力越明显。 有研究将磷酸钙材料分 别埋入犬肌肉与皮下脂肪， 发现皮下脂肪虽然也可成 骨，但诱导的骨量与在肌肉中诱导的骨量还是有明显 的差距。 Habibovic 等49 将人工材料分别臵入山羊肌 肉和皮下， 发现臵入肌肉中的材料产生异位成骨， 而 臵入皮下的材料则没有。 因此臵入环境对材料的骨诱 导性能有着显著影响。 其机制可能是不同环境下， 其 溶液中钙磷离子和生物因子浓度有所不同， 对成骨细 胞的刺激程度不同， 甚至材料周围的间充质细

39、胞数量 也不同 59 。2.10 磷酸钙材料的不足和尚待研究方向 尽管磷酸 钙材料作为骨替代材料具有许多其他材料所不具备 的优点， 但也有研究者发现， 若单纯依靠其固有骨诱 导性， 存在短期内成骨能力较弱的缺点。 有研究分别 用结合骨髓间充质干细胞的多孔磷酸钙组织工程骨、3789ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAHwww. CRTER .org陈浩东，等. 磷酸钙的固有骨诱导性及其应用单纯多孔磷酸钙和自体骨分别修复狗牙槽突裂， 20 周后观察到组织工程骨诱导生成的骨量比单独用磷 酸钙材料诱导的量多， 而与自体骨诱导形成的骨量无 明显差异。 后来有学

40、者等改进了实验和检测方法， 用 结合骨髓间充质干细胞的多孔磷酸钙支架材料和单 纯多孔磷酸钙分别修复比格犬下颌骨缺损，在植骨 4 周和 8周后发现都有新骨生成，但前者诱导生成的骨 量较多， 残留的材料较少。 有研究分别用单纯多孔羟 基磷灰石 / 磷酸三钙双向陶瓷材料和结合了重组人骨 形态发生蛋白 2 的多孔羟基磷灰石 /磷酸三钙双向陶 瓷材料修复小鼠头盖骨缺损， 发现结合了人骨形态发 生蛋白 2 的多孔羟基磷灰石 /磷酸三钙双向陶瓷材料 无论在成骨速度和生成新骨厚度上都要比单纯多孔 羟基磷灰石 /磷酸三钙双向陶瓷材料效果佳。虽然许 多研究发现结合生长因子或细胞的磷酸钙材料在短 时间内可明显提升成

41、骨速度和成骨骨量， 但随着恢复 时间的延长， 其与单纯多孔磷酸钙材料最终成骨的差 异越来越小。 因此，如何进一步改良材料的物理性状， 提高短期内的成骨速度是需要探索的方向。3 展望 Prospects 羟基磷灰石本身就存在于人体组织中， 具有较好 的强度和细胞吸附能力， 然而其较差的降解能力不利 于材料的吸收和自体骨的长入。 磷酸三钙具有良好的 成骨能力和降解能力， 但其降解速度过快， 难以和新 骨生成相匹配， 材料的强度相对较差。 无定形磷酸钙 因含有不同的杂质而具有不同的性能， 但较低的溶解 度也带来的强度上的不足和新生骨替代困难。 具有固 有骨诱导性的双相磷酸钙陶瓷材料具有介于羟基磷 灰

42、石磷酸三钙之间的降解能力， 使其既有一定的结构 强度又可经降解而被自体骨替代， 同时降解所产生的 钙离子亦能促进新骨的形成； 其材料固有的骨诱导性 又避免了因添加外来生长因子所带来的潜在危险， 同 时降低了材料的生产成本， 使其更适用于临床。 双相 磷酸钙陶瓷材料的优势可在牙槽骨组织替代上发挥 很大的作用。临床上具有大量因外伤、先天性畸形、 拔牙及增龄性吸收导致的牙槽骨缺损或骨量不足， 需 要修复。 现国内外主要治疗方式为自体骨移植， 不但 会给患者带来额外的痛苦， 还可能发生供区的继发性 损伤及相关并发症。 利用固有骨诱导性双相磷酸钙陶 瓷材料修复牙槽骨缺损， 不但能减少手术创伤， 更有 利

43、于将来自体骨替代后正畸时牙根在牙槽骨内的移动， 且材料均为人体自身固有的成分， 避免了外源性 物质带来的潜在危险。 因此双相磷酸钙陶瓷材料在临 床中的应用具有很高的价值与潜力， 可将研究重点臵 于提高骨诱导性磷酸钙材料的诱导成骨能力和探索 其骨缺损原位修复效果上。作者贡献 ：姚金凤、梁志刚进行实验设计；实验实施 为陈浩东；实验评估为姚金凤、梁志刚；资料收集为陈浩 东、姚金凤；陈浩东成文，姚金凤审校。利益冲突 ：所有作者共同认可文章无相关利益冲突。伦理问题 ：未涉及伦理冲突内容。文章查重 ：文章出版前已经过 CNKI反剽窃文献检测系 统进行 3 次查重。文章外审 ：文章经国内小同行外审专家双盲审

44、核，符 合本刊发稿宗旨。作者声明 ：第一作者对于研究和撰写的论文中出现的 不端行为承担责任。 论文中涉及的原始图片、 数据（ 包括计 算机数据库 ） 记录及样本已按照有关规定保存、分享和销 毁，可接受核查。文章版权 ：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署 了版权相关协议。4 参考文献 References1 Giannoudis PV ,Dinopoulos H,T siridis E.Bone substitutes: an update.Injury.2005;36 Suppl 3:S20-S27.2 Habibovic P ,de Groot K.Osteoinductive bioma

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