药品生产过程验证

1、药品生产过程验证各讲重点第一讲概述1、验证定义：证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果 的一系列活动2、确认一证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动4、验证状态保持的主要手段（1）预防性维护保养（设备）（2）校验（设备）（3）变更控制（质量保证）（4）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）（5）产品年度回顾（质量保证）（6）再验证管理（质量保证、验证管理）5、美国FDA于1987年5月发布了药品生产工艺验证总则指南，这为世界首部验证管 理规范（GVP）7、制药企业的运行质量成本包拾：预防成本鉴定成本内部故障成本外部故障成本8、工艺

2、验证定义:一个有文件和记录的方案，它能使一项专门的工艺过程确实始终如一地生产 出符合预定规格及质量标准的产品.9、预确认（设计确认,DQ）:10、安装确认（IQ）:11、运行确认（OQ）：为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。12、性能确认（PQ）:通常是指通过模拟生产试验，对验证对象（如设备、系统等）性能方面的 确认。13、挑战性试验:旨在确认某一个工艺过程或一个系统的某一组件（如一个设备、一个设施） 在设定的苛刻条件下能否达到预定的质量要求的试验.14、验证要达到何种程度？现实性、可验证性、安全性第二讲GMP实施中的风险管理1、药品质量风险：在药品生命周期内有关质量方面危害发生的可能性及

3、其危害程度的综合 体。2、可能性P、严重性S、可测性D （PSD）3、药品风险的组成：天然风险、人为风险4、风险管理的基本功能（1）预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制 制度。（2）对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，帮助管理者进行战 略决策（决策的正确性、方法的正确性），从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发 生。（3）不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，进行有效的计划，实现合理的资 源分配，及时予以弥补。5、风险启动触发点：内部触发、外部触发6、风险管理过程（1）风险评估：风险识别、风险的分析、风险评价（2）风险控制

4、：（3）风险通报（4）风险回顾7、残余风险：过程变更后所需剩余的风险，包括因改变的结果而引入的风险8、基本的风险管理的简明方法流程图-检查表过程图-因果分析图（又称鱼骨图）9、鱼骨图的三种类型：整理问题型、原因型、对策型第三讲验证的程序与类型1、实施验证的一般程序（1）提出验证要求建立验证组织提出验证项目制定验证方案审批验证方案组织实施写出验证报告审批验证报告发放验证证书验证文件归档2、检验方法验证 .准确度：.精密度；.重复性；.中间精密度；.专属性：.检测限；.定量限；.线性；.范围；耐用性3、验证从性质分类：前验证（预验证）同步验证回顾性验证再验证4、前验证：系指在该工艺正式投入使用前必

5、须完成并达到设定要求的验证。5、前验证一般包括：预确认安装确认运行确认性能确认试生产的产品验证6、前验证实施条件验证的目标是确工艺的重现性、可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选配方。在验证前 必须有比较充分的完整的新产品和新工艺的开发资料中应确信：（1）配方的设计、筛选及优选确己完成；（2）中试生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清;（3）已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括有文字记载的产品稳定性考查资料;（4）至少完成了一个批号的试生产，从中试放人至试生产有出现过明显没的“数据飘移”1、文件定义：指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施记录。2、文件的类

6、型3、文件编制的时间要求 生产开工前、新产品投产前、新设备安装前引进新处方或新方法前处方或方法有重大变更时验证前和验证后组织机构职能变动时文件编制质量改进时使用中发现问题时 接受GMP检查认证或质量审计后4、需进行文件修订的条件（A）法定标准或其他依据的文件更新版本导致标准有所改变。（B）新设备、新工艺、新工房的实施（C）物料供应商变更，认为有必要修订标准文件。（D）产品用户意见或回顾性验证的结果说明应修订文件（E）技术标准文件根据经济和技术水平的发展需要，每隔23年修订一次。5、文件的基本格式6、文件管理自检的步骤第一步：查文件系统的系统性及符合性第二步：查文件控制管理第三步：查文件的适宜性

7、、有效性和追溯性7、文件系统的系统性及符合性检查方法总目录法、要素法、职能法、点线法第六讲无菌制剂的无菌保证体系1、湿热灭菌工艺的验证对彖灭菌器、产品装载方式及产品2、湿热灭菌工艺（性能）验证（1）灭菌腔体的热分布试验（2）被灭菌物在不同装载方式卞的热穿透试验（3）使用嗜热脂肪杆菌为灭菌生物指示剂的验证试验3、热分布试验（1）目的了解灭菌柜内温度均匀性，确定柜内“冷点”位置和“冷点”温度滞后时间（2）空载热分布试验重现性要求：柜内各点温度差应W1C （用于最终灭菌产品的灭菌器可能要求更高的温度均匀性，比如 0.5C。）（3）满载热分布重现性要求：标准：最冷点与灭菌腔平均温度间的差值应不超过1C

8、。注意：温度探头不能接触固体表面，不应放置在任何容器内。4、热穿透试验（1）目的-确认灭菌柜对某品种灭菌程序的有效性-了解某灭菌条件对不耐热产品的适用性（2）探头位置蒸汽入口处高温点“冷点啦置待灭菌产品内5、隧道式干热灭菌器空载验证项目热分布温差可接受标准W15C（空载热分布测试过程中温度传感器至少10支以上）6、隧道式干热灭菌器满载验证项目热分布温差可接受标准W15C第七讲清洁卫生管理与验证1、同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非无菌产 品时，至少每周或每生产3批后进行全面的清洗。2、清洁方法的种类手工清洗、自动清洗、半自动清洗3、残留量限度百万分之十、（M

9、TDD）的1/1000、4、残留溶剂指南将溶剂分为3个级别5、清洁验证定义：通过科学的方法采集足够的数据,以证明按规定方法清洁后的设备等，能始 终如一地达到预定的清洁标准。6、清洁验证需确认时间 生产结束至开始清洁的最长时间（也称：待清洁设备保留时间）； 已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间（也称：洁净保留时间）： 连续生产的最长时间。7、取样点的确定依据：*设备最难清洗部位*关键部位*最有代表性部位*结构材料的不同部位*取样点的方便性和重现性*设备的总尺寸8、取样方法（1）化学取样*棉签取样（擦拭取样）*冲洗溶剂取样*最终冲洗水取样*安慰剂取样（2）微生物取样*棉签取样*最终冲洗水取样9、

10、擦拭取样最小取样面积通常设定大于25cnF第八讲空气净化系统的设计与风险管理1、洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等 级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。2、AB:2024C； 45% 60%CD： 18C26C； 45%65%3、生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的 应达到“静态”标准。4、新风应取下列的最大值：* （1）补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量* （2）室内每人新鲜空气量不小于40ni3/h* （3）乱流洁净室总送风量的10%30%,层流洁净室总送风量的24%

11、。5、风管安装质量检查* 1-5级洁净坏境的风管应全部进行漏风试验*检查方法：漏光试验、漏风试验6、高效过滤器检漏检漏方法*气溶胶作尘源，与气溶胶光度计、配合（光度计扫描法）* 常用气溶胶：邻苯二甲酸二辛酯（DOP）,因其具有致突变性，* 现多采用聚a 烯烧（PAO）。*大气尘作尘源，与粒子计数器配合（计数扫描法）7、高效过滤器检漏光度计扫描法* 采样头离过滤器距离约24cm,速度约在35cm/s之间。扫描按直线来回 往复地进行，线条间应重叠。8、高效过滤器检漏检漏的范围*过滤器的滤材。*过滤器的滤材与其框架内部的连接。*过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间。*支撑框架和墙壁或顶棚之间。9

12、、测试状态与前提条件*静态；已完成风量/风速测试，结果符合规定；9、高效过滤器检漏判断标准*由受检过滤器下风侧测得的泄漏浓度换算成穿透率，对于高效过滤器，不应 人于过滤器出厂合格穿透率的2倍，对于D级高效过滤器不应大于出厂合 格穿透率的3倍。10、温度与湿度测试*检测要求：*检测前，净化空调系统应连续运行24小时以上。*测试方法：*所有测点离地面0.8m,距外表面大于0.5m,按面枳布点。*根据温湿度波动范闱要求，每次读数间隔不人于30111HU* 对没有恒温要求的房间，温度仅测房间中心1个点即可11、风量测试*风量罩直接测定法*合格标准：各风口送（排）风量与设计值的偏差为15%。12、洁净室

13、换气次数* D级$20次/小时* C级$25次/小时* E级245次/小时13、洁净度5级及以上的洁净室，需要测试“开门效应”来表明气流保护的效果14、GB /T 16292-2010医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法*采样点的数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。每个采样点的采 样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。*布点位置的风险：静态应力求均匀，不得少于最少采样点数* 采样点少于5个时* 一离地面0.8111高度的水平面上均匀布置* 采样点多于5个时* 一一_离地面0.81.5m高度的区域内分层布置 *动态测试根据生产及工艺关键操作区设置。15、微生物动态监测方法*

14、 （1）沉降菌法* （2）定量空气浮游菌采样法* （3）表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）*新版GMP更强调动态测试，测试时间为4小时，单个沉降碟的暴露时间可 以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。* 培养皿90nun X 15mm* A、B级环境验证采样量/（L/次）：1 000L第九讲物料管理1、主要物料供应商应是通过了企业质量管理部门牵头的“物料供应商质量体系评估”，并且 是列入了“主要物料供户名单”内的单位；2、物料发放原则*未收到物料检验结果“符合规定”的检验书及物料发放单的物料，不得发 放；*超过按规定使用期的物料，无复验结果“符合规定”的检验报告书，不得

15、 发放；*每件物料上应贴有“合格证”；*处理后使用的物料，应经质量管理部门批准后，才能发放。*第十讲过滤除菌工艺验证1、过滤器完整性试验试验*目的证明安装正确性、膜完整性、密封良好性、孔径分布率*试验项目：* 起泡点试验* 气体扩散试验* 保压试验第十一讲制药用水1、根据GB /T 16292-2010测试方法，在尘埃粒子检测时对于取样点数为29个的取样点， 应遵循95%的置信限度要求2、验证文件有关简写：VP：表示验证方案；PV：表示产品验证或工艺验证GVR：表示验证总报告；P:表示计划或方案R：表示报告；S:表示小结3、水系统运行控制标准警戒水平、纠偏限度4、工艺用水系统验证的一般性要求一

16、般是参照FDA的观点进行验证，采用以下两类方法，验证系统的可靠性：定期检测微生物学指标。在特定的监控部位安装监控装置，对水系统的有关部位取样检测，以确保整个系统始终达标运行。5、水处理系统的变更（新建或改建）应由QA部门及使用部门评估、批准，变更后应进行再验证，变更包括：用水点增删、取样点增删、管材变化、设备变化（包扌舌滤器）、灭菌周期、预防维护计划6、水系统的性能验证的初始验证阶段的验证周期分3周期：验证对彖为主要配置单元；验证指标为化学分析、微生物测试。取样频率为（1）纯化水贮罐：在3个周期内天天取样，并记录水温（2）总回水口：在3个周期内天天取样，并记录水温（3）总送水I：在3个周期内天天取样，并记录水温（4）各使用点：每个验证周期取水一次，共3次（重新取样除外），记录使用点水温7、延长期验证阶段时间：一年：验证目的为确定水质警戒参数、确定水质纠偏限度8、在生产过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程每年一次进行校准和检查，确保其操作功能正常9、在进行非最终无菌药