抗艾滋病药物

1、1 一、艾滋病简介 v艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（AIDS）, 是一种由人免疫缺陷病毒是一种由人免疫缺陷病毒HIV引起的，以全引起的，以全 身免疫系统严重损害为主的传染性疾病。身免疫系统严重损害为主的传染性疾病。 vHIV 是是 RNA 病毒，分为病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种两种 2 3 发病机理 4 5 预防与治疗 v预防预防 1.传播途径预防传播途径预防 2.意外暴露意外暴露HIV 后预防后预防 3.对患者和携带者的管理对患者和携带者的管理 4.艾滋病疫苗预防艾滋病疫苗预防 v治疗治疗 药物治疗药物治疗鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法 6 鸡尾酒疗法 v鸡尾酒

2、疗法，原指“高效抗逆转录病毒治疗” （HAART），由美籍华裔科学家何大一于 1996年提出，是通过三种或三种以上的抗病 毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应 用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限 度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫 功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展， 延长患者生命，提高生活质量。该疗法把蛋 白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用， 从而使艾滋病得到有效的控制。 7 组合疗法 v组合疗法组合疗法 (鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法): 两种或三种药物联合两种或三种药物联合 使用，占总处方的使用，占总处方的76.8%。主要解决。主要解决抗药性。抗药性。 v优点优点 疗效明显优于单

3、方药疗效明显优于单方药 延缓药物抗药延缓药物抗药性的产生性的产生 v缺点：缺点： 剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副作剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副作 用使病人难以忍受用使病人难以忍受 服药次数频繁，病人难以坚持服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵，病人难以承受药品价格昂贵，病人难以承受 二、抗AIDS药物 v分类分类-按作用机制按作用机制 A. 融合抑制剂融合抑制剂 B. 逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂 C. 整合酶抑制剂整合酶抑制剂 D. 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 HN N O HO N3 O O N H N N H N HH O NHBu-t O NH2 O OOH 9 10

4、逆转录酶抑制剂 HN N O HO N3 O O 11 整合酶抑制剂 12 蛋白酶抑制剂 N H N N H N HH O NHBu-t O NH2 O OOH 二、逆转录酶抑制剂 逆转录酶逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中的一个重是艾滋病病毒复制过程中的一个重 要酶，在正常情况下，人类细胞中无此酶存在，要酶，在正常情况下，人类细胞中无此酶存在， 而在动物的研究过程中发现了对该酶具有抑制作而在动物的研究过程中发现了对该酶具有抑制作 用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的 抗艾滋病药物成为可能。抗艾滋病药物成为可能。 即：即：合成合成HIV的的DNA逆转

5、录酶底物逆转录酶底物脱脱氧核苷氧核苷 酸酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍 生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆逆 转录酶（转录酶（RT）结合，抑制）结合，抑制RT的作用，阻碍前期的作用，阻碍前期 病毒的合成病毒的合成 。 齐多夫定1.发现 1964 1964年年齐多夫定（齐多夫定（zidovudinezidovudine）作为一个抗癌）作为一个抗癌 药物首次被合成，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活药物首次被合成，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活 性。性。19721972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。年被

6、用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。 19841984年发现其对年发现其对HIVHIV有抑制作用。有抑制作用。19871987年被批准作年被批准作 为第一个抗艾滋病病毒药物上市。为第一个抗艾滋病病毒药物上市。 1964 1968 1972 1976 1980 1984 1988 合成合成 抑制单纯疱疹病毒复制的研究抑制单纯疱疹病毒复制的研究 发现对发现对HIVHIV有抑制作用有抑制作用 上市上市 抗癌药抗癌药 2.命名与结构 zidovudinezidovudine为脱氧胸苷（为脱氧胸苷（dTdT）C3-C3-位的羟基被叠位的羟基被叠 氮基取代的类似物，它由一对苏型和氮基取代的类似物，它由一对苏型

7、和赤型赤型异构体组成异构体组成, , 由于苏型异构体不能进行磷酸化，因而没有活性。由于苏型异构体不能进行磷酸化，因而没有活性。 脱氧胸腺嘧啶 商品名：克度、立妥威 缩写：AZT 化学名：3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶 齐多夫定属齐多夫定属核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs） 在体内转化成活性的在体内转化成活性的三磷酸齐多夫啶三磷酸齐多夫啶，与天然的，与天然的 三磷酸脱氧核苷竞争性与三磷酸脱氧核苷竞争性与HIVHIV逆转录酶（逆转录酶（RTRT）结合，抑）结合，抑 制制RTRT的作用。阻碍前病毒的合成。的作用。阻碍前病毒的合成。 齐多夫定具有齐多夫定具有高度的选择性高度的

8、选择性 三磷酸齐多夫啶对三磷酸齐多夫啶对HIV-1HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞逆转录酶的亲和力比细胞 DNADNA聚合酶强聚合酶强100100倍，故其抗病毒作用具有倍，故其抗病毒作用具有高度的选择高度的选择 性。性。 3.作用机制 4.合成 5.同类药物 （二）非核苷类:非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂 与zidovudine等核苷类RT抑制剂不同。它们不需要磷 酸化活化，直接与病毒RT催化活性部位的P66疏水区结合， 使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制。 非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNA聚合酶，因 而毒性小。但同时容易产生耐药性，故临床上非核苷类逆 转录酶

9、抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使 用，可产生增效作用。 三、HIV蛋白酶抑制剂 （HIV protease inhibitorsHIV protease inhibitors） HIV蛋白酶是HIV基因产生的一种极其特异的 酶，属天冬氨酸蛋白酶类。其作用是将相应基因 表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病 毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程 中起到非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶 的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒， 从而阻止病毒进一步感染的进行。 21 沙奎那韦1.命名与结构 N H N N H N HH O NHBu-t O NH2 O OOH 丁二酰

10、胺 取代3苯 丁醇 2 喹啉 酰胺 n甲磺酸沙奎那韦 saquinavir n由2喹啉酰胺，丁二酰胺，取代3苯丁醇三部分构成 n 有五个手性中心，32个对映异构体，临床用1S,2R,3S, 4aS,8aS 22 2.作用机制 v沙奎那韦为一高效高选择性的沙奎那韦为一高效高选择性的HIVHIV蛋白酶抑制蛋白酶抑制 剂。剂。本品作用于本品作用于HIVHIV繁殖的后期，本品与繁殖的后期，本品与HIVHIV蛋蛋 白酶的激活点结合，使之失去结合和水解断裂白酶的激活点结合，使之失去结合和水解断裂 多肽的功能。从而达到抑制病毒复制的功能多肽的功能。从而达到抑制病毒复制的功能 v本品的作用是竞争性和可逆性的，

11、本品的作用是竞争性和可逆性的，选择性较高选择性较高， 在高于对在高于对HIV-1HIV-1和和HIV-2HIV-2产生抑制作用浓度近万产生抑制作用浓度近万 倍的浓度下，对人体胃蛋白酶，组织蛋白酶倍的浓度下，对人体胃蛋白酶，组织蛋白酶D D、 E E及人白细胞弹性硬蛋白酶等几无抑制作用，及人白细胞弹性硬蛋白酶等几无抑制作用， 对二肽酶和脯肽酶无作用。对二肽酶和脯肽酶无作用。 23 3.临床应用 v沙奎那韦是第一个抗沙奎那韦是第一个抗HIV感染的蛋白酶抑制感染的蛋白酶抑制 剂剂,与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗晚期与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗晚期 HIV感染感染 。单独使用。单独使用412周，体内

12、病毒降周，体内病毒降 低低23个数量级。与核苷类逆转录酶抑制剂个数量级。与核苷类逆转录酶抑制剂 联合使用时，联合使用时，6095%的病人体内病毒可降的病人体内病毒可降 低到血液中检测不出，是最有效药物。低到血液中检测不出，是最有效药物。 v缺点：缺点：易与血液中很多蛋白结合，且体内代易与血液中很多蛋白结合，且体内代 谢快，临床用量大。谢快，临床用量大。 24 4.同类药物 N H N O N H O N O H N H H OH NH2 O 沙喹那韦 Saquinavir N N N OH O H N OH ON H 茚地那韦 Indinavir O N S N H OH O H N O N

13、H S O N N 利托那韦 Ritonavir N H O S HO N H H N OH O 奈非那韦 Nelfinavir 26 一、艾滋病简介 v艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（AIDS）, 是一种由人免疫缺陷病毒是一种由人免疫缺陷病毒HIV引起的，以全引起的，以全 身免疫系统严重损害为主的传染性疾病。身免疫系统严重损害为主的传染性疾病。 vHIV 是是 RNA 病毒，分为病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种两种 27 28 组合疗法 v组合疗法组合疗法 (鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法): 两种或三种药物联合两种或三种药物联合 使用，占总处方的使用，占总处方的76.8%。主要解决。主要解决抗药性。抗药性。 v优点优点 疗效明显优于单方药疗效明显优于单方药 延缓药物抗药延缓药物抗药性的产生性的产生 v缺点：缺点： 剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副作剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副作 用使病人难以忍受用使病人难以忍受 服药次数频繁，病人难以坚持服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵，病人难以承受药品价格昂贵，病人难以承受 29 整合