抗肿瘤药物的合理应用

1、概概 述述 v 恶性肿瘤是细胞增殖和分化控制失调的一类疾病 v 肿瘤在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故） v 据世界卫生统计，世界每年原发性肿瘤患者达590万人之多， 而每年死于肿瘤的约有430万人 v 目前尚无理想的防治办法 治疗新进展治疗新进展 v生物治疗生物治疗 细胞因子细胞因子 肿瘤疫苗肿瘤疫苗 v基因治疗基因治疗 将目的基因将目的基因、 抑癌基因导入靶细胞抑癌基因导入靶细胞 传统治疗方法传统治疗方法 v化学治疗化学治疗 即药物治疗即药物治疗 v手术治疗手术治疗 v放射治疗放射治疗 v中药治疗中药治疗 概述概述 治疗策略治疗策略 抗肿瘤药物适应证抗肿瘤药物适应证 v 抗肿瘤

2、药：凡能直接或间接地抑制或杀灭肿瘤细胞，控 制肿瘤增长的药物 v 适应证 1、某些全身性肿瘤的首选治疗方法，如白血病、恶性淋巴瘤等 2、多数常见肿瘤辅助或巩固治疗，如骨肉瘤、消化道癌、肺癌等 3、晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻病人的痛苦，延长寿命 4、某些肿瘤辅助应用提高放射治疗的疗效，如视网膜母细胞瘤等 5、某些表浅肿瘤的试行局部治疗，部分可以治愈，如皮肤癌等 此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自体免疫性 疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排斥反应 抗肿瘤药物三种分类依据抗肿瘤药物三种分类依据 根据药物作用根据药物作用 于细胞代谢过于细胞代谢过 程中不同位点程

3、中不同位点 根据药物作用根据药物作用 于细胞的不同于细胞的不同 周期或时相周期或时相 根据药物化学根据药物化学 结构的特征和结构的特征和 不同来源种属不同来源种属 化学结构和来源化学结构和来源 v烷化剂烷化剂 氮介类、甲烷磺酸酯类等氮介类、甲烷磺酸酯类等 v抗代谢药抗代谢药 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 v抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素、丝裂酶素、放线菌素类等蒽环类抗生素、丝裂酶素、放线菌素类等 v抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 长春碱类、喜树碱类等长春碱类、喜树碱类等 v激素激素 肾上腺皮质激素、雄激素等激素及拮抗药肾上腺皮质激素、雄激素等激素及拮抗药 v杂类杂类 铂类

4、配合物和酶等铂类配合物和酶等 抗肿瘤药物三种分类依据抗肿瘤药物三种分类依据 根据药物作用根据药物作用 于细胞代谢过于细胞代谢过 程中不同位点程中不同位点 根据药物作用根据药物作用 于细胞的不同于细胞的不同 周期或时相周期或时相 根据药物化学根据药物化学 结构的特征和结构的特征和 不同来源种属不同来源种属 肿瘤的细胞生物学肿瘤的细胞生物学 v 肿瘤细胞的共同特点：肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激与细胞增殖有关的基因被开启或激 活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表 现为现为不受机体约束的无限增殖状态不受机体约束的无限

5、增殖状态 v 从细胞生物学角度看，从细胞生物学角度看，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞 增殖增殖或者或者导致肿瘤细胞死亡导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用的药物均可发挥抗肿瘤作用 肿瘤细胞增殖周期肿瘤细胞增殖周期 无增殖力无增殖力C C S S 期期 G G1 1 期期 G G2 2 期期 M M 期期 死亡死亡 增殖细胞群增殖细胞群 非增殖细胞群非增殖细胞群 G G0 0期期C C 使肿瘤增殖 对药物敏感 对药物不敏感 肿瘤复发根源 细胞增殖周期细胞增殖周期 DNA合成前期合成前期 G1 有丝分裂期有丝分裂期 M DNA合成后期合成后期 G2 DNA合成期合

6、成期 S 肿瘤细胞群包括肿瘤细胞群包括增殖细胞群和非增殖细胞群增殖细胞群和非增殖细胞群 非增殖细胞群包括非增殖细胞群包括无增殖能力细胞群和静止细胞群无增殖能力细胞群和静止细胞群（G G0 0期）期） 抗肿瘤药物与细胞生物学关系抗肿瘤药物与细胞生物学关系 v 周期非特异性药物：周期非特异性药物：能杀灭增殖细胞群中各期细胞，甚至能杀灭增殖细胞群中各期细胞，甚至 包括包括G G0 0期细胞。与期细胞。与DNADNA发生共价或非共价结合，阻碍其复发生共价或非共价结合，阻碍其复 制和转录功能的药物制和转录功能的药物 特点：特点：剂量依赖性剂量依赖性 v 周期特异性药物：周期特异性药物：仅对仅对增殖周期中

7、增殖周期中的某一期有较强的作用，的某一期有较强的作用， G G0 0期细胞不敏感期细胞不敏感 特点：特点：给药时机依赖性给药时机依赖性 无增殖力无增殖力C C S S 期期 G G1 1 期期 G G2 2 期期 M M 期期 周期非特异性药周期非特异性药 烷化剂烷化剂 抗癌抗生素抗癌抗生素 铂类铂类 抗代谢药抗代谢药长春碱类长春碱类 死亡死亡 增殖细胞群增殖细胞群非增殖细胞群非增殖细胞群 G G0 0期期C C 使肿瘤增殖，对药物敏感对药物不敏感，肿瘤复发根源 周期特异性药周期特异性药 紫杉醇紫杉醇 抗肿瘤药物三种分类依据抗肿瘤药物三种分类依据 根据药物作用根据药物作用 于细胞代谢过于细胞代

8、谢过 程中不同位点程中不同位点 根据药物作用根据药物作用 于细胞的不同于细胞的不同 周期或时相周期或时相 根据药物化学根据药物化学 结构的特征和结构的特征和 不同来源种属不同来源种属 抗肿瘤药物抗肿瘤药物生化机制生化机制 影响激素平衡，抑制某些激素依赖性肿瘤影响激素平衡，抑制某些激素依赖性肿瘤 干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 直接影响直接影响DNADNA结构与功能结构与功能 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成合成（DNADNA嵌入剂）嵌入剂） 在不同环节阻止在不同环节阻止DNADNA的生物合成的生物合成（抗代谢药）（抗代谢药） 抗叶酸药：二氢叶酸 还原霉抑制剂， 甲

9、氨蝶呤 甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾 上腺皮质激素 抗嘧啶药： 氟尿嘧啶 核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲 DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷 .破坏DNA结构和功能的药物， 烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结 博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA结构 影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春花生物碱类等 抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 喷司他丁 嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、 柔红霉素、阿霉素等 干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物 抗叶酸药：二氢叶酸 还原霉抑制剂， 甲氨蝶呤 抗嘧啶药： 氟尿嘧啶 核苷酸还原酶抑 制剂如羟

10、基脲 DNA多聚酶抑制 剂如阿糖胞苷 抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 喷司他丁 干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物 v 本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物 质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞 争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、 嘧啶和它们前体的重要酶的反应 v 它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干 扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又 叫抗代谢药物 v 这类药物一般为周期特异性药物，主要作用于DNA合成期 （S期） 干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物 v 二氢叶酸还原酶抑制剂： 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（

11、MTXMTX） v 嘧啶核苷酸合成抑制剂：氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU） v DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷阿糖胞苷 v 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（羟尿）羟基脲（羟尿） v 嘌呤核苷酸互变抑制药：巯嘌呤（巯嘌呤（6-MP6-MP） 破坏破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物 .破坏DNA结构和功能的药物， 烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结 博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA结构 破坏破坏DNA结构和功能的药物（一）结构和功能的药物（一） v烷化剂烷化剂 n 分类：分类：氮芥类、乙烯亚胺类、烷基磺酸类、亚硝基脲类、三氮烯类 n 化学活性高，可产生带正电的碳离子中间

12、体，很快与细胞中许多具 有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的 氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化 n 分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用 n 骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性 n 细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数 药物对增殖细胞的活性更强 破坏破坏DNA结构和功能的药物（二）结构和功能的药物（二） v破坏破坏DNADNA的抗生素：的抗生素：丝裂霉素、平阳霉素 n 丝裂霉素抑制DNA合成，可引起DNA单链断裂和染色体 断裂；平阳霉素抑制DNA、RNA及蛋白质合成 n 对细菌有抗菌作用 n 细胞周期非特异性药物 破坏

13、破坏DNA结构和功能的药物（三）结构和功能的药物（三） v与与DNADNA共价结合的金属化合物：共价结合的金属化合物：顺铂、卡铂 n 在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟 嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从 而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细 胞有丝分裂，作用较强而持久，抗癌谱较广 n 细胞周期性非特异性药物 破坏破坏DNA结构和功能的药物（四）结构和功能的药物（四） v拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类 n 作用于DNA拓扑异构酶I，干扰DNA结构与功能 n 细胞周期性非特异性药物 嵌入嵌入DNADNA干扰核酸转录的药物干扰核酸转录的药物

14、嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、 柔红霉素、阿霉素等 嵌入嵌入DNADNA干扰核酸转录的药物干扰核酸转录的药物 v代表药物：代表药物：放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星 n 能以其分子结构中的平面部分,嵌入到DNA的双链中形成 稳定复合物,影响DNA的功能,阻止DNA复制和RNA的转录, 抑制肿瘤细胞的分裂繁殖 n 有免疫抑制和抗菌作用 n 细胞周期非特异性药物,对期及期作用最强 干扰蛋白质合成的药物干扰蛋白质合成的药物 影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春花生物碱类等 干扰蛋白质合成的药物（一）干扰蛋白质合成的药物（一） v影响氨基酸转运影响氨

15、基酸转运：L-门冬酰胺酶 n 能催化门冬酰胺分解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应， 从而干扰蛋白质合成，抑制细胞生长 干扰蛋白质合成的药物（二）干扰蛋白质合成的药物（二） v干扰微管蛋白形成：干扰微管蛋白形成：长春新碱、紫杉醇、长春地 辛、依托泊苷、替尼泊苷 n 通过与微管蛋白结合，阻止微管装配，影响纺锤丝形 成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止 n 细胞周期特异性药物 长春新碱和长春地辛可使细胞分裂停止于M期 紫杉醇可使细胞分裂停止于M期和G2晚期 依托泊苷和替尼泊苷可使细胞分裂停止于S期和G2期 干扰蛋白质合成的药物（三）干扰蛋白质合成的药物（三） v干扰核糖体功能：干扰核糖体功能：三尖杉酯碱

16、、高三尖杉酯碱 n 抑制蛋白质合成的起始阶段，并使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂，但对mRNA或tRNA与核蛋白体 的结合并无抑制作用 n 周期非特异性药物 影响激素功能的药物影响激素功能的药物 甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾 上腺皮质激素 影响激素功能的药物影响激素功能的药物 n 糖皮质激素类：糖皮质激素类：有抑制淋巴组织的作用，如泼尼松和泼尼 松龙 n 雌激素类：雌激素类：通过减少雄激素分泌和直接对抗雄激素产生抗 恶性肿瘤作用，常用药物为己烯雌酚 n 雄激素类：雄激素类：减少雌激素的分泌和对抗雌激素发挥抗癌作用， 如二甲基睾丸酮、丙酸睾丸酮和氟羟甲酮 n 他莫昔芬：他

17、莫昔芬：抗雌激素药物，抑制雌激素受体功能 n 氨鲁米特：氨鲁米特：特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶， 阻止雄激素转变为雌激素 抗肿瘤药物两大障碍抗肿瘤药物两大障碍 选择性不强选择性不强, ,毒性大毒性大 1、骨骼抑制；2、消化道反应；3、口腔粘膜反应；4、脱发； 5、神经系统毒性症状；6、出血性膀胱炎；7、影响心肌 此外，多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响；有的对肾 上腺皮质机能有抑制 耐药性耐药性 耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一种 药物存在着多种耐药机制。肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突 变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现，分裂次数愈多，耐 药瘤株出现

18、的机会愈大 抗肿瘤药物的近期毒性抗肿瘤药物的近期毒性 v 共有的毒性反应：共有的毒性反应：出现较早，多发生在增殖迅速组织出现较早，多发生在增殖迅速组织 n 骨髓抑制：骨髓抑制：除外激素类，博来霉素，门冬酰胺酶除外激素类，博来霉素，门冬酰胺酶 n 消化道反应：消化道反应：恶心、呕吐恶心、呕吐 v 特有的毒性反应：特有的毒性反应：出现较晚，发生在长期大量用药后，出现较晚，发生在长期大量用药后， 累及重要脏器累及重要脏器 n 心脏毒性：心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 n 呼吸系统毒性：呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、博来霉素、白消安、CTX CTX n 肝脏毒

19、性：肝脏毒性：MTXMTX、羟基脲、羟基脲、CTXCTX、鬼臼毒素类、鬼臼毒素类 n 肾和膀胱毒性：肾和膀胱毒性：CTXCTX、顺铂、顺铂 n 神经毒性：神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 n 过敏反应：过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇 抗肿瘤药物的远期毒性抗肿瘤药物的远期毒性 v见于长期生存的患者见于长期生存的患者 v包括第二原发恶性肿瘤、不育、致畸包括第二原发恶性肿瘤、不育、致畸 抗肿瘤药物的合理用药抗肿瘤药物的合理用药 依法行医用药规范化依法行医用药规范化 4 建立专业化的化疗体系建立专业化的化疗体系 1 抓住最宝贵的给药

20、时机抓住最宝贵的给药时机 2 选择合适的给药选择合适的给药途径途径 3 联合用药疗效最大化联合用药疗效最大化 5 合理联合用药合理联合用药 v 肿瘤治疗中联合用药的目的在于肿瘤治疗中联合用药的目的在于增强疗效增强疗效，减减 少不良反应少不良反应的发生的发生 v 根据抗肿瘤药的根据抗肿瘤药的作用机制作用机制和和肿瘤细胞增殖动力肿瘤细胞增殖动力 学学进行合理联合用药，是近年来化疗给药治疗进行合理联合用药，是近年来化疗给药治疗 肿瘤中的重要进展之一肿瘤中的重要进展之一 联合用药原则联合用药原则 考虑细胞增殖动力学考虑细胞增殖动力学 考虑药物作用机制考虑药物作用机制 考虑药物毒性考虑药物毒性 考虑药物

21、抗瘤谱考虑药物抗瘤谱 考虑给药方式和耐受情况考虑给药方式和耐受情况 五个方五个方 面考虑面考虑 抗肿瘤药物应用的三大趋势抗肿瘤药物应用的三大趋势 从单一治疗向综合治疗从单一治疗向综合治疗 从单一药物到联合用药从单一药物到联合用药 从姑息治疗向根治治疗从姑息治疗向根治治疗 从细胞毒性药物向针对从细胞毒性药物向针对 机制多环节机制多环节的的新型药物新型药物 延缓耐药性的产延缓耐药性的产 生，减少药物用生，减少药物用 量、降低毒性反量、降低毒性反 应发生率；提高应发生率；提高 抗肿瘤药物的疗抗肿瘤药物的疗 效及肿瘤治愈率效及肿瘤治愈率 概概 述述 v 恶性肿瘤是细胞增殖和分化控制失调的一类疾病 v 肿瘤在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故） v 据世界卫生统计，世界每年原发性肿瘤患者达590万人之多， 而每年死于肿瘤的约有430万人 v 目前尚无理想的防治办法 抗肿瘤药物三种分类依据抗肿瘤药物三种分类依据 根据药物作用根据药物作用 于细胞代谢过于细胞代谢过 程中不同位点程中不同位点 根据药物作用根据药物作用 于细胞的不同于细胞的不同 周期或时相周期或时相 根据药物化学根据药物化学 结构的特征和结构的特征和 不同来源种属不同来源种属 抗肿瘤药物与细胞生物学关系抗肿瘤药物与细胞生物学关系 v 周期非特异性药物：周期