抗生素后效应与逆反效应

1、第一节第一节 抗生素作用的后效应抗生素作用的后效应 v抗生素最低抑菌浓度抗生素最低抑菌浓度(MIC)的标准测定方法是的标准测定方法是 将一定数量的细菌将一定数量的细菌(105106/ml)连续地与药连续地与药 物接触物接触,这与体内的实际情况相关甚远这与体内的实际情况相关甚远,体内的体内的 情况往往是大量的细菌所接触的药物的浓度情况往往是大量的细菌所接触的药物的浓度 是波动的是波动的。欲利用体外动力学模型来更为正。欲利用体外动力学模型来更为正 确地摸拟被感染患者的抗菌剂量时确地摸拟被感染患者的抗菌剂量时,应尽可能应尽可能 地了解各种由药物和细菌交互作用而产生的地了解各种由药物和细菌交互作用而产

2、生的 影响。影响。 第一节第一节 抗生素作用的后效应抗生素作用的后效应 v抗生素后效应抗生素后效应(post-antihiatic effect,PAE)系指细系指细 菌与抗生素短暂接触菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降至低于当药物浓度下降至低于MIC或或 消除后消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。细菌的生长仍受到持续抑制的效应。 vPAE是抗生素药效学的一个重要特性。是抗生素药效学的一个重要特性。PAE这一现这一现 象象,早在早在20世纪世纪50年代早已被发现年代早已被发现,但一直未被重视。但一直未被重视。 迟至迟至20世纪世纪70年代中期以后年代中期以后,关于关于PAE的研究日益的研究

3、日益 深入。目前，深入。目前，PAE已作为评价新抗生素给药方案、已作为评价新抗生素给药方案、 指导临床合理用药的一个重要指标。指导临床合理用药的一个重要指标。 一、抗生素后效应的测定方法一、抗生素后效应的测定方法 v v抗生素后效应的测定方法可简单地通过测定药物消抗生素后效应的测定方法可简单地通过测定药物消 除后的细菌生长动力学的方法来决定。最标准化的除后的细菌生长动力学的方法来决定。最标准化的 方法是通过反复洗涤方法是通过反复洗涤,药物钝化或是药物钝化或是1001000倍的倍的 稀释度稀释至新鲜培养基的方法将药物快速除去。稀释度稀释至新鲜培养基的方法将药物快速除去。 以这种方法来测定以这种方

4、法来测定PAE的的曲线，并不表现出当药的的曲线，并不表现出当药 物去除后细菌的生长开始是平稳的物去除后细菌的生长开始是平稳的,而后迅速进入对而后迅速进入对 数生长期。但当菌体经过增加数生长期。但当菌体经过增加10倍数量的时间后倍数量的时间后,其其 以后的生长速率就与没有接触过药物的对照组的生以后的生长速率就与没有接触过药物的对照组的生 长速率相一致。长速率相一致。 二、影响二、影响PAE的因素的因素 v（一）影响体外一）影响体外PAE的因素的因素 v1、抗生素种类、抗生素种类 v体外体外PAE因抗生素种类不同而不同。通常因抗生素种类不同而不同。通常,对于革兰对于革兰 阳性球菌而言阳性球菌而言,

5、那些抑制那些抑制RNA和蛋白质合成药物如和蛋白质合成药物如 大环内酯类、氨基糖苷类产生的大环内酯类、氨基糖苷类产生的PAE最长；最长；DNA回回 旋酶抑制剂如氟喹诺酮类次之；旋酶抑制剂如氟喹诺酮类次之；-内酰胺类及叶酸内酰胺类及叶酸 抑制剂如磺胺类产生抑制剂如磺胺类产生PAE最短。对于革兰阴性杆菌最短。对于革兰阴性杆菌 而言而言,那些抑制那些抑制RNA和蛋白质合成的药物同样有显和蛋白质合成的药物同样有显 著的著的PAE。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌 所产生的所产生的PAE与克拉霉素有显著区别与克拉霉素有显著区别(P0.05)；罗；罗 红霉素对肺炎链球菌

6、的红霉素对肺炎链球菌的PAE与克拉霉素有显著区别。与克拉霉素有显著区别。 2、抗生素浓度及与细菌接触时间、抗生素浓度及与细菌接触时间 v对大环内酯类抗生素后效应的研究发现对大环内酯类抗生素后效应的研究发现,其其PAE效应效应 与抗生素浓度及接触时间有关。如罗红霉素对酿脓与抗生素浓度及接触时间有关。如罗红霉素对酿脓 链球菌在链球菌在5MIC时时PAE为为3h,而在而在10MIC时由为时由为 5h；阿齐霉素在；阿齐霉素在8MIC时对流感嗜血杆菌的时对流感嗜血杆菌的PAE 均较在均较在4MIC时为高。在接触时间上时为高。在接触时间上,流感嗜血杆流感嗜血杆 菌与阿齐霉素接触菌与阿齐霉素接触2h组，其组

7、，其PAE值远超过接触值远超过接触1h组。组。 多数情况下多数情况下,大环内酯类只有在药物浓度等于或大于大环内酯类只有在药物浓度等于或大于 MIC时才会出现时才会出现PAE效应效应,且在且在510MIC时时PAE 最长。最长。 3、抗生素联用情况、抗生素联用情况 v抗生素联用对抗生素联用对PAE的影响不一的影响不一,对不同菌属也有区别对不同菌属也有区别, 但公认的是但公认的是-内酰胺类与氨基糖苷类联用内酰胺类与氨基糖苷类联用,PAE可显可显 著的延长。例如著的延长。例如,上述联用对金黄色葡萄球菌和铜绿上述联用对金黄色葡萄球菌和铜绿 假单胞菌比单用时延长了假单胞菌比单用时延长了13.3h,与妥布

8、霉素联用与妥布霉素联用 延长延长2.83.3h,但这种联用对大肠埃希氏菌与肺炎但这种联用对大肠埃希氏菌与肺炎 克雷伯杆菌无效。另有人应用克雷伯杆菌无效。另有人应用3个浓度的克拉霉素个浓度的克拉霉素 与固定浓度的乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌作用与固定浓度的乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌作用2h 后后,未发现有未发现有PAE的延长。的延长。 、不同的方法或计算公式、不同的方法或计算公式 v目前目前,测量测量PAE的方法除经典的菌落计数法和光密度的方法除经典的菌落计数法和光密度 法外法外,还有阻抗法、细菌形态判断法、还有阻抗法、细菌形态判断法、CO产生法、产生法、 胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分

9、析法。胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。 采用不同研究方法采用不同研究方法,PAE有明显不同。如将大肠埃希有明显不同。如将大肠埃希 氏菌氏菌NCTC 4174与与100MIC美洛配能接触后美洛配能接触后,各方各方 法所测法所测PAE数据如下数据如下:菌落计数法菌落计数法0.20.3h,生物荧生物荧 光分析法光分析法2.60.3h,形态学改变法形态学改变法4.00.6h,三者之三者之 间有显著差别。间有显著差别。 、其它因素、其它因素 v温度、温度、PH值、接种用的培养基等值、接种用的培养基等,尽管其影尽管其影 响有限响有限,但有文献报道但有文献报道,在在41.5高温下高温下,亚胺亚

10、胺 配能配能/西司他丁对铜绿假单胞菌的西司他丁对铜绿假单胞菌的PAE有显著有显著 的下降。的下降。 （二）影响体内（二）影响体内PAE的因素的因素 v v有关这方面的报导较少有关这方面的报导较少,但可能的影响因素大致有如但可能的影响因素大致有如 下几点。下几点。 v1、宿主的免疫机制、宿主的免疫机制 v有许多证据表明有许多证据表明,中性粒细胞的存在可显著延长体内中性粒细胞的存在可显著延长体内 PAE的时间。相关解释是的时间。相关解释是,在在PAE期间由于细菌形态期间由于细菌形态 改变改变,增加了对淋巴细胞的敏感性增加了对淋巴细胞的敏感性,延缓了完全复苏延缓了完全复苏 的时间的时间,这种现象实际

11、上就是这种现象实际上就是PALE现象的表现。现象的表现。 、不同的动物模型、不同的动物模型 v测定体内测定体内PAE需建立感染动物模型需建立感染动物模型,如免感染如免感染 支架模型、中性粒细胞减少的鼠股部感染模支架模型、中性粒细胞减少的鼠股部感染模 型等。有人发现在肾功损伤的动物模型中型等。有人发现在肾功损伤的动物模型中,其其 体内体内PAE比正常动物至少要长比正常动物至少要长4.8h,可能是由可能是由 于减少药物的肾脏排泄于减少药物的肾脏排泄,半衰期延长造成的。半衰期延长造成的。 同时同时,在不同模型中选取不同的器官取样在不同模型中选取不同的器官取样,由于由于 代谢水平的差异造成了药物浓度的

12、不同代谢水平的差异造成了药物浓度的不同,也可也可 能对体内能对体内PAE造成影响。造成影响。 3、亚、亚-MIC作用的存在作用的存在 vPAE期间因亚期间因亚-MIC药物浓度的存在药物浓度的存在,可延长体可延长体 内内PAE。有人在。有人在PAE期间体内静注期间体内静注-内酰胺内酰胺 酶酶,消除了残留药物的影响消除了残留药物的影响,造成了哌拉西林对造成了哌拉西林对 金黄色葡萄球菌的体内金黄色葡萄球菌的体内PAE由由3.3h减少到减少到 2.0h。 三、三、PAE期间的细菌学特性期间的细菌学特性 v v处于处于PAE期间的细菌特性在微观上既不同与正常的期间的细菌特性在微观上既不同与正常的 细菌细

13、菌,也不同与和药物接触时的细菌也不同与和药物接触时的细菌,其微观上的变其微观上的变 化大致有如下几点。化大致有如下几点。 v、细菌表面亲水性、疏水性的改变、细菌表面亲水性、疏水性的改变 vPAE期间期间,与阿奇霉素和红霉素接触与阿奇霉素和红霉素接触4h,4种链球菌疏种链球菌疏 水性都有所下降。将药物清除水性都有所下降。将药物清除20h后后,实验组的酿脓实验组的酿脓 链球菌与对照组仍有显著差异链球菌与对照组仍有显著差异,而变异链球菌和血液而变异链球菌和血液 链球菌的两组却几乎相同。链球菌的两组却几乎相同。 、细菌表面粘附性的变化、细菌表面粘附性的变化 v与与2倍倍MIC抗菌药物接触后抗菌药物接触

14、后,表葡球菌粘附性表葡球菌粘附性 下降近下降近12h,与对照组有显著区别；在与对照组有显著区别；在6倍倍MIC 下下,其粘附性下降超过其粘附性下降超过24h。用扫描电镜观察。用扫描电镜观察, 对照组的表葡球菌对照组的表葡球菌,在静脉修复移植物表面呈在静脉修复移植物表面呈 扇形生长扇形生长,在与在与6倍倍MIC的药物接触后的药物接触后,实验组实验组 细菌粘附性明显下降细菌粘附性明显下降,呈单一、点状的分布。呈单一、点状的分布。 、细菌溶血素活性的变化、细菌溶血素活性的变化 v比较大肠埃希氏菌内外溶血素活性后发现比较大肠埃希氏菌内外溶血素活性后发现,在在 PAE期间期间,细菌细胞外溶血素显著下降至

15、少细菌细胞外溶血素显著下降至少2h, 但细胞内溶血素只下降但细胞内溶血素只下降1h。罗红霉素在。罗红霉素在PAE 期间及其后均可抑制酿脓链球菌溶血素的产期间及其后均可抑制酿脓链球菌溶血素的产 生生,对其跨膜转运无影响。对其跨膜转运无影响。 、对抗生素敏感性的改变、对抗生素敏感性的改变 v在红霉素所致的在红霉素所致的PAE中中,肺炎链球菌有对抗氨肺炎链球菌有对抗氨 苄西林的杀菌作用。这种现象与抗生素和细苄西林的杀菌作用。这种现象与抗生素和细 菌的类型有关菌的类型有关,如细菌在如细菌在PAE期间对期间对-内酰胺内酰胺 类药物敏感性下降大于氨基糖苷类；革兰阴类药物敏感性下降大于氨基糖苷类；革兰阴 性

16、杆菌的下降大于金黄色葡萄球菌。这种相性杆菌的下降大于金黄色葡萄球菌。这种相 互影响尚待进一步探讨。互影响尚待进一步探讨。 、其它、其它 v另有报道另有报道,PAE期间期间,铜绿假单胞菌内部有电子铜绿假单胞菌内部有电子 云聚集。另外云聚集。另外,其渗透性其渗透性,对单核细胞的敏感性对单核细胞的敏感性 也有改变。也有改变。 四、抗生素或抗菌药物产生四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理的机理 v v抗生素产生抗生素产生PAE的机制尚未完全阐明。细菌与抗生的机制尚未完全阐明。细菌与抗生 素接触素接触,当药物被消除以后当药物被消除以后,可使细菌产生多种可检可使细菌产生多种可检 测的变化测的变化,如酶和非

17、酶蛋白活性改变、细菌形态学改如酶和非酶蛋白活性改变、细菌形态学改 变、细菌代谢和生长抑制、细胞受体改变、对吞噬变、细菌代谢和生长抑制、细胞受体改变、对吞噬 作用的敏感性改变及对抗生素再接触的敏感性改变作用的敏感性改变及对抗生素再接触的敏感性改变 等。其中许多变化与等。其中许多变化与PAE密切相关密切相关,有些可能是有些可能是PAE 的作用机制。不同种类和不同抗菌作用原理的抗生的作用机制。不同种类和不同抗菌作用原理的抗生 素素,其其PAE产生的原理也不相同。因此产生的原理也不相同。因此,简要地用时简要地用时 间概念来描述间概念来描述PAE是不尽合理的。下作简单阐述。是不尽合理的。下作简单阐述。

18、1、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 v这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白(PBPS)结合结合, 该蛋白质是细胞壁合成必须的酶。药物与之形成共该蛋白质是细胞壁合成必须的酶。药物与之形成共 价键结合价键结合,破坏细胞壁的合成破坏细胞壁的合成,抑制了杆状细胞形成抑制了杆状细胞形成, 使细菌产生无细胞壁的球型体。因而使细菌产生无细胞壁的球型体。因而PAE代表了球代表了球 型体再合成细胞壁所需的时间型体再合成细胞壁所需的时间,也就是细菌再合成新也就是细菌再合成新 生物生物PBPS所需的时间。所需的时间。PAE产生的另一种可能是产生的另一种可能是 代表抗生素与细菌的靶酶分子结

19、合后代表抗生素与细菌的靶酶分子结合后,抗生素从靶位抗生素从靶位 解离、酶恢复活性所需的时间。不同细菌的酶合成解离、酶恢复活性所需的时间。不同细菌的酶合成 与解离的时间不同与解离的时间不同,因而因而PAE长短不一。如长短不一。如-内酰胺内酰胺 类抗生素对革兰氏阴性杆菌的类抗生素对革兰氏阴性杆菌的PAE很小或无很小或无PAE,这这 可能是被结合的可能是被结合的PBPS可迅速解离的缘故。可迅速解离的缘故。 2、糖肽类抗生素、糖肽类抗生素 v v万古霉素和替考拉明仅对革兰氏阳性菌产生万古霉素和替考拉明仅对革兰氏阳性菌产生 PAE。它们的。它们的PAE似系抗生素从结合部位延似系抗生素从结合部位延 缓消除

20、的时间。药物的消除是细菌恢复分裂、缓消除的时间。药物的消除是细菌恢复分裂、 增殖之前所必须出现的。替考拉明比万古霉增殖之前所必须出现的。替考拉明比万古霉 素产生更长的素产生更长的PAE,这与前者具有更大的亲脂这与前者具有更大的亲脂 性性,与细菌结合部位具有更强亲和力有关。与细菌结合部位具有更强亲和力有关。 3、氨基糖苷类抗生素、氨基糖苷类抗生素 v v本类抗生素与核糖体亚单位结合本类抗生素与核糖体亚单位结合,干扰蛋白质干扰蛋白质 的合成。此类抗生素观察到的的合成。此类抗生素观察到的PAE表示着药表示着药 物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再 合成所需的时

21、间。合成所需的时间。 4、大环内酯类抗生素、大环内酯类抗生素 v v它们的抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相它们的抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相 似似,但其但其PAE产生机制却不同。曾经观察到红产生机制却不同。曾经观察到红 霉素与肺炎链球菌在低温下接触霉素与肺炎链球菌在低温下接触,其其PAE长达长达 24小时仍未消失小时仍未消失,在此期间可以料到红霉素业在此期间可以料到红霉素业 已与核糖体解离。因而红霉素的已与核糖体解离。因而红霉素的PAE可能是可能是 再生成有关蛋白质所需的时间再生成有关蛋白质所需的时间,而不是红霉素而不是红霉素- 蛋白质复合物解离的时间。蛋白质复合物解离的时间。 进一步的研

22、究发现其进一步的研究发现其PAE机制较为复杂机制较为复杂,目前所认识的目前所认识的 作用机制可能与以下几点有关。作用机制可能与以下几点有关。 v1）对细菌的非致死性损伤及细菌靶位的持续）对细菌的非致死性损伤及细菌靶位的持续 结合结合 v大环内酯类抗生素的大环内酯类抗生素的PAE机制可能是可逆性机制可能是可逆性 地结合敏感菌的核糖体地结合敏感菌的核糖体50S亚单位亚单位,造成细菌造成细菌 蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。据报道蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。据报道, 细菌蛋白的合成直到消除药物细菌蛋白的合成直到消除药物4h后才得以恢后才得以恢 复。因此复。因此,大环内酯类的大环内酯类的PAE,系

23、药物与核糖体系药物与核糖体 不断结合的过程。不断结合的过程。 2）抑制细菌自溶酶致形态学改变）抑制细菌自溶酶致形态学改变 v大环内酯类抗生素可抑制细菌自溶酶的产生大环内酯类抗生素可抑制细菌自溶酶的产生 和自溶现象的出现和自溶现象的出现,如如2MIC的米欧卡霉素的米欧卡霉素 致金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁致金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁 出现及隔膜增厚出现及隔膜增厚,使这些细胞的体积比正常细使这些细胞的体积比正常细 胞要大胞要大1.52倍倍,这种形态学改变造成细菌对这种形态学改变造成细菌对 宿主免疫机制敏感性的增高宿主免疫机制敏感性的增高,从而使其修复、从而使其修复、 恢复和再生长

24、时间延长恢复和再生长时间延长,产生产生PAE。 ）抗生素后促白细胞效应）抗生素后促白细胞效应 vPAE期间期间,细菌对多核白细胞细菌对多核白细胞(PMN)敏感性发生改变敏感性发生改变 的现象叫做抗生素后促白细胞效应的现象叫做抗生素后促白细胞效应(post-antihiutic- leucocyte effect,PALE),它对它对PAE的产生和持续有的产生和持续有 重要作用。研究表明重要作用。研究表明,一般体内一般体内PAE都较体外为长都较体外为长,推推 测这与测这与PMN存在有关。存在有关。PALE具有菌株和药物依赖具有菌株和药物依赖 性。红霉素对大肠埃希氏菌的性。红霉素对大肠埃希氏菌的P

25、ALE比比-内酰胺类的内酰胺类的 要长；罗红霉素可增加肺炎链球菌对要长；罗红霉素可增加肺炎链球菌对PMN的敏感性的敏感性, 对酿脓链球菌却没有这种作用；阿齐霉素在对酿脓链球菌却没有这种作用；阿齐霉素在PAE期期 间及在间及在PAE后都可增加金黄色葡萄球菌对后都可增加金黄色葡萄球菌对PMN的敏的敏 感性。其原因可能是因感性。其原因可能是因PAE状态下的细菌形态改变状态下的细菌形态改变, 使其更易被使其更易被PMN识别识别,而致而致PMN敏感性增强。敏感性增强。 4）DNA合成的变化合成的变化 v用用3H标记胸腺嘧啶和腺嘌呤标记胸腺嘧啶和腺嘌呤,发现在发现在PAE期间期间,细菌细菌 内内DNA合成

26、通常受到抑制合成通常受到抑制,提示细菌处于低代谢状提示细菌处于低代谢状 态。当清除药物后态。当清除药物后,合成又会迅速恢复。亦有报道合成又会迅速恢复。亦有报道, 革兰氏阴性杆菌与亚胺酸能革兰氏阴性杆菌与亚胺酸能/西司他丁、环丙沙星与西司他丁、环丙沙星与 金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌接金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌接 触后触后,细胞内细胞内DNA水平相对上升水平相对上升,大肠埃希氏菌与庆大肠埃希氏菌与庆 大霉素接触后大霉素接触后,其其DNA只受到了很小影响只受到了很小影响,此差异可此差异可 能与药物作用机制及细菌种属特性有关。能与药物作用机制及细菌种属特性有关。 五、五

27、、PAE的临床意义的临床意义 v v抗生素常用的药效学指标是最低抑菌浓度抗生素常用的药效学指标是最低抑菌浓度 (MIC)和最低杀菌浓度和最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)等。但是等。但是, 它仅仅反映了药物与细菌最终作用结果它仅仅反映了药物与细菌最终作用结果,却忽却忽 视两者之间的作用过程。而视两者之间的作用过程。而PAE的提出的提出,较大较大 程度地完善了药效动力学评价指标程度地完善了药效动力学评价指标,全面反映全面反映 了了药物、细菌及宿主三者的关系药物、细菌及宿主三者的关系。 五、五、PAE的临床意义的临床意义 v当前当前,PAE

28、的临床意义主要在于帮助临床医生设计最的临床意义主要在于帮助临床医生设计最 佳给药方案佳给药方案,即可以允许抗生素在血液和组织中浓度即可以允许抗生素在血液和组织中浓度 低于低于MIC,同样可抑制细菌生长同样可抑制细菌生长,不会降低疗效不会降低疗效,还可还可 减少不良反应。大环内酯类抗生素阿齐霉素和红霉减少不良反应。大环内酯类抗生素阿齐霉素和红霉 素对链球菌属比素对链球菌属比-内酰胺类有更长的内酰胺类有更长的PAE。同样。同样,阿阿 奇霉素对呼吸道致病菌也有显著的抑制效应奇霉素对呼吸道致病菌也有显著的抑制效应,对酿脓对酿脓 链球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌的链球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌的PAE为为

29、3h,对对 肺炎克雷伯杆菌也有长达肺炎克雷伯杆菌也有长达2h的的PAE。另外。另外,克拉霉克拉霉 素对结核杆菌的素对结核杆菌的PAE为为5.58h。 五、五、PAE的临床意义的临床意义 v根据此类药物根据此类药物PAE较长的特点较长的特点,临床中可采取临床中可采取 间隔给药的方案间隔给药的方案,这意味着不但不会减少疗效这意味着不但不会减少疗效, 而且还会减少不良反应的发生而且还会减少不良反应的发生,降低费用降低费用,减少减少 细菌交叉耐药的可能。目前的一些研究暗示细菌交叉耐药的可能。目前的一些研究暗示 我们我们,血液中药物浓度超出血液中药物浓度超出MIC的时间可作为的时间可作为 提示疗效的指标

30、。但考虑到此类药物在提示疗效的指标。但考虑到此类药物在PAE 期间可使致病菌毒性降低期间可使致病菌毒性降低,又使其对人体免疫又使其对人体免疫 系统敏感性显著提高系统敏感性显著提高,因此临床因此临床1日日1次或次或1日日2 次给药同样能收到良好的效果。次给药同样能收到良好的效果。 五、五、PAE的临床意义的临床意义 v临床对难治性感染常采用抗菌药物联用治疗临床对难治性感染常采用抗菌药物联用治疗,在与大在与大 环内酯类药物联用时环内酯类药物联用时,应该考虑以下原则应该考虑以下原则: v(1)给药间隔应小于或等于血液中药物超过维持给药间隔应小于或等于血液中药物超过维持MIC 的时间与药物的时间与药物

31、PAE之和；之和； v(2)对于联用的两药均有对于联用的两药均有PAE时时,联合联合PAE为数学上为数学上 的大致相加；当只有一药有的大致相加；当只有一药有PAE时时,联合联合PAE与单药与单药 PAE大致相同；拮抗则为此时的大致相同；拮抗则为此时的PAE小于任何一药小于任何一药 的的PAE；协同则为此时的；协同则为此时的PAE小于两药相加的小于两药相加的PAE。 五、五、PAE的临床意义的临床意义 v可见可见,PAE给我们提供了更多的关于抗生素与细菌之给我们提供了更多的关于抗生素与细菌之 间相互关系的重要信息间相互关系的重要信息,而这是药物敏感性实验、药而这是药物敏感性实验、药 动学研究所无

32、法提供的。研究动学研究所无法提供的。研究PAE,不仅是基于它在不仅是基于它在 经济和毒性上的益处经济和毒性上的益处,还考虑到还考虑到PAE期间致病菌毒性期间致病菌毒性 减少减少,宿主免疫作用的敏感性增强等，可在不同方面宿主免疫作用的敏感性增强等，可在不同方面, 改变宿主与细菌之间的相互关系改变宿主与细菌之间的相互关系,进一步增强药物对进一步增强药物对 细菌作用。因此细菌作用。因此,如果在临床上将如果在临床上将PAE与其它药效学与其它药效学 参数加以结合参数加以结合,可以为我们设计最佳给药方案可以为我们设计最佳给药方案,提供提供 一个更为科学的基础。表所示为近年来对大环内酯一个更为科学的基础。表

33、所示为近年来对大环内酯 类抗生素体外类抗生素体外PAE研究的结果。研究的结果。 阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素、米欧卡霉素、阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素、米欧卡霉素、 交沙霉素的体外交沙霉素的体外PAE值值 抗生素名称抗生素名称细菌名称细菌名称药物浓度药物浓度PAE(h) 阿齐霉素阿齐霉素肺炎克雷伯氏菌肺炎克雷伯氏菌4 X MIC X MIC1.72.4 臭鼻克雷伯氏菌臭鼻克雷伯氏菌4 X MIC X MIC1.82.2 酿脓链球菌酿脓链球菌4 X MIC X MIC3.23.8 肺炎链球菌肺炎链球菌4 X MIC X MIC2.24.6 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌4 X MIC

34、X MIC 8 X MIC X MIC 1.02.5 2.04.5 变异链球菌变异链球菌ATCC 10449 10 X MIC X MIC2.4 酿脓链球菌酿脓链球菌ATCC 10338 10 X MIC X MIC3.2 唾液链球菌唾液链球菌ATCC 7864 10 X MIC X MIC3.1 克拉霉素克拉霉素鸟结核分枝杆菌鸟结核分枝杆菌 X MICX MIC 4 X MIC X MIC 10 X MIC X MIC 5.5 9.6 17.9 酿脓链球菌酿脓链球菌P18001 X MIC X MIC4.8 肺炎链球菌肺炎链球菌ATCC 6306 1 X MIC X MIC2.9 流感嗜血杆

35、菌流感嗜血杆菌70021 X MIC X MIC5.1 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 209Pjc-1 2 X MIC X MIC1.9 罗红霉素罗红霉素酿脓链球菌酿脓链球菌P18001 X MIC X MIC5.0 肺炎链球菌肺炎链球菌ATCC 6306 1 X MIC X MIC8.8 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌70021 X MIC X MIC6.0 红霉素红霉素变异链球菌变异链球菌ATCC 10449 10 X MIC X MIC3.7 酿脓链球菌酿脓链球菌ATCC 10389 10 X MIC X MIC3.8 唾液链球菌唾液链球菌ATCC 7864 10 X MIC X MIC4.3

36、 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 209Pjc-1 2 X MIC X MIC1.2 米欧卡霉素米欧卡霉素金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 209Pjc-1 2 X MIC X MIC3.9 交沙霉素交沙霉素金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 209Pjc-1 2 X MIC X MIC2.5 第二节第二节 抗生素作用的逆反效应抗生素作用的逆反效应 v一、抗生素逆反效应的含义一、抗生素逆反效应的含义 v所谓抗生素逆反效应所谓抗生素逆反效应(paradoxical effect of antihiotics)即为最早由即为最早由Eagle和和Musselman描述的描述的 某些细菌对某些细菌对-抗生素的特殊

37、的效应抗生素的特殊的效应,即这些抗生素对即这些抗生素对 细菌的抑杀作用有一个最适浓度细菌的抑杀作用有一个最适浓度,而如果超过这个最而如果超过这个最 适浓度适浓度,则细菌存活率反而增加。这种效应也常被称则细菌存活率反而增加。这种效应也常被称 之为之为Eagle效应。效应。 一、抗生素逆反效应的含义一、抗生素逆反效应的含义 v从临床分离的葡萄球菌、从临床分离的葡萄球菌、A组组D组链球菌和组链球菌和 viridans链球菌等细菌对链球菌等细菌对-内酰胺抗生素时内酰胺抗生素时 常表现有这种现象。细菌对抗生素的逆反效常表现有这种现象。细菌对抗生素的逆反效 应不同于细菌对抗生素的耐药性应不同于细菌对抗生素

38、的耐药性,后者的含义后者的含义 是某一菌株对某一抗生素是否耐药性的判断是某一菌株对某一抗生素是否耐药性的判断 标准为标准为MIC/MBC32(MIC:为最低抑菌浓为最低抑菌浓 度度,MBC:抑杀抑杀99.9%细菌所需的最低浓度细菌所需的最低浓度)。 一、抗生素逆反效应的含义一、抗生素逆反效应的含义 v在对青霉素逆反效应的研究时发现：那些具在对青霉素逆反效应的研究时发现：那些具 有青霉素逆反效应有青霉素逆反效应(paradoxical response to penicillin,PRP)的阳性菌株的特性，是在的阳性菌株的特性，是在 含有高于含有高于MIC抗生素浓度的三支试管中的细抗生素浓度的三

39、支试管中的细 菌存活数目远多于对照组。如果青霉素浓度菌存活数目远多于对照组。如果青霉素浓度 高于高于24倍倍MIC时的细菌存活数，等于或略时的细菌存活数，等于或略 高于低浓度时细菌的存活数高于低浓度时细菌的存活数,则称这样的菌株则称这样的菌株 为为PRP阳性菌株。阳性菌株。 从临床分离的粪肠球菌对青霉素的效应从临床分离的粪肠球菌对青霉素的效应 菌株菌株青霉素青霉素 （ MIC， g/ml） 在各种青霉素浓度在各种青霉素浓度(g/ml)下培养下培养18小时后存活数小时后存活数(%CFU)百分百分PRP 阳性阳性 菌菌 8321285121024 E640.41.42.44.95.65.2 S/3

40、6140.50.61.55.05.04.5 S39540.30.40.40.60.30.3 362641.15.63.76.46.45.3 367840.20.10.20.10.10.0 374121.51.71.95.710.08.5 411720.30.40.30.30.50.2 411940.10.20.20.10.10.0 412640.40.74.26.58.98.5 413320.30.30.92.05.04.7 二、影响二、影响PAE的因素的因素 v（一）影响体外一）影响体外PAE的因素的因素 v1、抗生素种类、抗生素种类 v体外体外PAE因抗生素种类不同而不同。通常因抗生素种类

41、不同而不同。通常,对于革兰对于革兰 阳性球菌而言阳性球菌而言,那些抑制那些抑制RNA和蛋白质合成药物如和蛋白质合成药物如 大环内酯类、氨基糖苷类产生的大环内酯类、氨基糖苷类产生的PAE最长；最长；DNA回回 旋酶抑制剂如氟喹诺酮类次之；旋酶抑制剂如氟喹诺酮类次之；-内酰胺类及叶酸内酰胺类及叶酸 抑制剂如磺胺类产生抑制剂如磺胺类产生PAE最短。对于革兰阴性杆菌最短。对于革兰阴性杆菌 而言而言,那些抑制那些抑制RNA和蛋白质合成的药物同样有显和蛋白质合成的药物同样有显 著的著的PAE。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌 所产生的所产生的PAE与克拉霉素有显著区别

42、与克拉霉素有显著区别(P0.05)；罗；罗 红霉素对肺炎链球菌的红霉素对肺炎链球菌的PAE与克拉霉素有显著区别。与克拉霉素有显著区别。 、不同的方法或计算公式、不同的方法或计算公式 v目前目前,测量测量PAE的方法除经典的菌落计数法和光密度的方法除经典的菌落计数法和光密度 法外法外,还有阻抗法、细菌形态判断法、还有阻抗法、细菌形态判断法、CO产生法、产生法、 胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。 采用不同研究方法采用不同研究方法,PAE有明显不同。如将大肠埃希有明显不同。如将大肠埃希 氏菌氏菌NCTC 4174与与100MIC美洛配能接触

43、后美洛配能接触后,各方各方 法所测法所测PAE数据如下数据如下:菌落计数法菌落计数法0.20.3h,生物荧生物荧 光分析法光分析法2.60.3h,形态学改变法形态学改变法4.00.6h,三者之三者之 间有显著差别。间有显著差别。 、不同的动物模型、不同的动物模型 v测定体内测定体内PAE需建立感染动物模型需建立感染动物模型,如免感染如免感染 支架模型、中性粒细胞减少的鼠股部感染模支架模型、中性粒细胞减少的鼠股部感染模 型等。有人发现在肾功损伤的动物模型中型等。有人发现在肾功损伤的动物模型中,其其 体内体内PAE比正常动物至少要长比正常动物至少要长4.8h,可能是由可能是由 于减少药物的肾脏排泄于减少药物的肾脏排泄,半衰期延长造成的。半衰期延长造成的。 同时同时,在不同模型中选取不同的器官取样在不同模型中选取不同的器官取样,由于由于 代谢水平的差异造成了药物浓度的不同代谢水平的差异造成了药物浓度的不同,也可也可 能对体内能对体内PAE造成影响。造成影响。 、细菌溶血素活性的变化、细菌溶血素活性的变化 v比较大肠埃希氏菌内外溶血素活性后发现比较大肠埃希氏菌内外溶血素活性后发现,在在 PAE期间期间,细菌细胞外溶血素显著下降至少细菌细胞外溶血素显著下降至少2h, 但细胞内