超声诊断学课件：超声造影若干技术和应用问题的认识

1、 二、超声造影成像分析的指标二、超声造影成像分析的指标 三、超声造影对组织微观结构显像问题三、超声造影对组织微观结构显像问题 四、超声造影的局限性及发展前景四、超声造影的局限性及发展前景 超声造影的研究已有多年的历史，直到近些年 来由于开发出有效的对比增强剂及其相关技术的发 展，使超声造影技术已有了质的飞跃，特别是实时 灰阶超声造影技术能观察到组织血流灌注的全过程 ，达到功能成像的效果，而且在临床上已日趋发挥 着重要作用。故被誉为是现代超声医学影像发展中 继灰阶实时二维超声，彩色多普勒超声之后的第三 次革命性的发展。 早在60年代，Gramiak等偶然观察到，在经 心导管注射吲哚菁绿（indo

2、cyanine green）时 ，位于心腔的导管末端产生 “云雾状”回声,研 究证明为空气微泡所致,开创了超声造影的先河. 自此引起各国学者的重视. Gramiak等在经心导管注射吲哚菁绿（indocyanine green）时，位 于心腔的导管末端产生 “云雾状”回声,研究证明为空气微泡所致 早期应用含自由气体的微泡在超声波 作用下能够有效地散射，观察到可使所得 图像明显增强。上个世纪70年代，我国学 者王新房、徐智章等，分别运用H2O2、 CO2等超声造影剂进行了右心系统超声造 影的研究，并进入临床实用阶段。 但这种游离气泡在没有任何稳定方式 的情况下，微泡会很快分解，即使在大小 合适的情

3、况下，经静脉注射后也不能够跨 越肺循环。为了跨越毛细血管，必须有一 种很薄的外壳来固定微泡。 直到1984年 Feimsteim 用声振仪处理 人白蛋白制备出微泡直径10um，有壳膜 ，体积较均一，存留时间较长，且能通过 肺循环的微泡造影剂。并于1994年得以商 品上市，付诸临床实用。 先后德国先灵公司更开发出有壳膜的更为稳 定的微泡造影剂Levovist。它是用半乳糖微粒 作为载体，棕搁酸作为表面活性剂并形成微泡外 薄膜，使微泡在跨越肺循环时具有稳定性。在浓 度(聚合度)为200mg/ml到400mg/ml时，信号的 增强强度为25dB，增强持续时间为5 min。 A B CD u B C

4、D A A C B D A C B D 尽管以Levovist为代表的第2代能跨越肺循 环的造影剂比早期激化生理盐水等自由微泡有 很大突破，达到显著的造影增强效果，尤以对 多普勒信号有持续的显著增强作用，但对实质 器官的组织回声没有明显的增强作用，故仅限 于观察肿瘤血管、门静脉栓子、睾丸扭转及血 管病变等方面的应用。 u B C A B C A 应用惰性气体代替空气是超声造影剂历史 上的又一次突破性的进展，使超声造影成为真 正意义上的、与增强CT和MRI并驾齐驱的新影 像技术。这就是以氟碳气体为制备微泡填充气 体的第三代超声造影剂，其中应用最广泛并得 到普遍认可的有SonoVue和Optiso

5、n。 Optical Micrograph Scanning Electron Micrograph Physical Bubble Properties Hydrophilic pole Microbubbles Structure Phospholipids SF6 SF6 SF6 SF6 Hydrophobic chain SF6 SF6 SF6 SonoVue is a pure blood pool agent. It doesnt extravasate in the interstitial space SonoVue microbubbles (2,5 micron) cros

6、s the pulmonary barrier and therefore are present in the arterial vascularization Physics of Microbubbles SF6 SF6 SF6 SF6 SF6 肝动脉相 门静脉相 延迟相 肝动脉相 门静脉相 延迟相 肝动脉相 门静脉相 延迟相 这类造影剂更加稳定，持续时间较长，静 脉注射后可以用来评价软组织微血管系统和组 织灌注，特别是在低机械指数无爆破成像时， 可实时动态观察器官组织及病灶的血流灌注情 况,达到功能成像的效果,这就补充了增强CT选 时段观察可能造成的遗漏等。 另一独立类型的超声造影剂为

7、具有器官 (肝脏)靶向性或载体治疗型造影剂,它可被肝 脏的网状内皮所吞噬,因此可用于检测不含网 状内皮细胞的肝损伤或肝肿瘤中缺乏网状内 皮细胞因而就不会被增强, 即呈负性显像。 此外，还有将某种特异性药物或抗体、基 因等物质以造影剂微泡作为载体，当到达某种 器官或组织时在超声作用下而破裂，释放出泡 内的气体、药物或基因而达到治疗的目的。 表1 列出超声造影剂的发展与分类 造影剂分类 气体成分 有无壳膜及壳膜成份 第一代游离气泡型造影剂 自由微泡 空气 ，H2O2、CO2 无 第二代含空气有壳膜型造影剂，可通过肺循环， 静脉注射后半衰期5min Optison (FS069) 全氟丙烷 声振白蛋

8、白 Echogen(QW3600) 十二氟戊烷 悬浮滴、表面活性剂 QW7437 氟烷 悬浮滴、表面活性剂 SonoVue (BR1) 六氟化硫 磷脂 Aerosomes (Definity) 全氟丙烷 磷脂 具有器官（肝脏）靶向性或载体型的造影剂 Levovist (SHU 508 A) 空气 半乳糖/棕榈酸 Sonavist (SHU 563 A) 空气 氰基丙稀酸酯壳 Sonazoid （NC100100） 氟烷 表面活性剂 BR14 全氟丁烷 磷脂 (二二)相关技术及成像原理相关技术及成像原理 超声造影技术的临床应用是制药学、物理 学和设备软件技术等共同发展的结果。为配合 不同造影剂和

9、提高造影剂的潜能所设计的专用 软件也在逐步发展。从简单的基波成像、基波 触发成像、谐波成像到具有减数效果的脉冲反 相谐波成像，超声仪器的相应软件平台日趋完 善。 关于线性与非线性声学的概念：关于线性与非线性声学的概念： 线性声学系指声传播过程中，声压、声速 和密度之间呈线性关系。无论在近场或远场区， 其振动均重复振源的振动规律，即其波型不失 真。 非线性声学，则是在声传播过程中，声压、 声速和密度之间不呈线性关系，即发生波型畸变 或失真。这主要发生在当声压较高时，因正压波 与负压波的传播速度不等而产生的谐频，这种谐 频可分为2次，3次至多次谐频。其中以2次 谐频的功率较大。 超声造影剂的微泡作

10、为散射体 极大的增强了血液的回声强度，同 时也是利用上述传播中的非线性特 性使血流显示更为清晰，从而达到 更好的成像效果 目前主要应用的有以下几种技术： (1) 超声造影非线性二次谐波成像（second harmonic Imaging) (2) 脉冲反相谐波成像 (Harmonic Pulse Inversion Imaging ) (3) 低MI实时超声造影 (Low mechanical index real-time contrast-enhanced ultrasound) (4) 间歇式触发或瞬间反应超声成像 (Transient repcnsed Imaging) (5) 微血管

11、成像 (Micro vascular Imaging) (6) 彩色多普勒及谐波能量多普勒造影成像 1.二次谐波成像 共振频率：所有的振动系都有一个固有频率，当外 界振动达到物体固有频率时将发生共振。微泡的共振 频率与微泡半径呈反比关系，这一关系可简化为下列 公式表示： f。= 其中，fo：共振频率，r：微泡半径，：理想气 体常数，P。：绝热液体压力，：绝热液体密度。 1 2r 3p0 研究表明：超声中的微泡的非线形特性与 微泡的固有频率（共振频率）有关。当超声波 的发射频率与微泡的固有频率相近时，微泡发 生共振，这时的非线性效应最为显著。 当前所应用经静脉注射超声造 影剂微泡的直径约为28u

12、m，其共 振频率约为1.55MHz。正好与常用 的诊断超声频率相近。 f。= 1 2r 3p0 fo：共振频率，r：微泡半径，：理想气体常数， P。：绝热液体压力，：绝热液体密度。 当微泡发生共振时，微泡包膜放射状振动的振 幅明显增大，产生的散射截面大于散射体几何直径 的1000倍，散射信号强度亦显著增强。因为微泡抵 抗压缩大于抵抗膨胀，当声压增加时，此时微泡的 膨胀和压缩是不对称的，振动呈复杂的非线性振动， 同时产生大量的谐波信号。这些谐波信号是微泡特 有的，正如指纹一样被用来检查造影剂的存在。 谐波成像的原理是在基波频率f0发射声波， 从背向散射回声中通过滤波器移除基波成份而由 二次谐波成

13、份2 f0进行成像。这种方法将限制成 像的带宽，从而确保接收的谐波信号能从基波信 号中分离。如果基波信号带宽和二次谐波带宽相 重叠，它们在接收处理中将不能完全被分离。所 以，在谐波成像中常应用较窄的发射带宽。 二次谐波成像原理示意图 二次谐频比基频高1倍，因此 分辨力高，信/噪比也高，避免或 减低了一些伪像的产生。 2.脉冲反向谐波成像 （Pulse inversion Harmonic Imaging) 一种最新的成像方法，不受谐波成像技术窄带宽的影响， 可发射和接收较宽的频谱范围。其原理是发射两个脉冲波， 一个正向波，一个反向波，这时对于生物组织来说，其反射 波是基本不产生畸变的线性信号，

14、二波加和时被消除；而对 于造影剂来说，反射波是发生畸变的非线性信号，加和时只 有谐波信号才能够被高效的检测出，达到减数成像的效果。 每一声束发射两组相位相反的脉冲波。任何接受 相等的正向和负向压力的线性信号（主要来自组织的反 射）均将返回探头相同而反向的回声。这些信号在声 束形成器中相加，则所有的线性信号将被抵消。 微泡对正压和负压的声波反应有所不同，它 们并不反射回相同的反向声波，当这些回声相加 时并不能完全抵消。回声的基波成分被消除，而 谐波成分互相相加，单一声波将获得两倍的谐波 回声。 3.低MI实时超声造影（Low mechanical index real-time contrast

15、 enhanced ultrasound） 在低MI条件（0.2）条件下，微泡造影剂可产 生比自然组织强的多的非线性谐波信号，同时微泡 不被破坏，这样不但显著提高了兴趣区血流灌注显 示的敏感性，而且可实时显示，观察血流灌注的变 化，如到达时间、增强方式、增强强度以及消退情 况等。 小肝癌-CEUS 肝动脉相 门静脉相门静脉相 基础状态 M 这一技术是脉冲反向谐波成像的演生， 在减影的基础上有部分的非反向信号，可显 示部分二维信号，因而在突出显示血流灌注 信号的同时可确定病灶与周围组织、结构的 关系。其原理是通过一晶片发射正向脉冲波 ，而邻近晶片发射反向波实现的，但也可通 过同一个晶片同时发射实

16、现(约延迟10ms)。 4.闪烁造影成像 通过一帧或两帧高MI成像对组 织进行“闪烁”成像，然后自动切 换回低MI成像，可实时观察造影剂 的再充盈过程。 5.微血管成像（Micro Vascular Imaging) 使用特殊设计的成像处理软件来捕获气泡通 过微血管的痕迹。这一软件检测图像帧与帧之间 的变化，抑制任何背景组织信号，并捕获通过血 管床时的气泡。这一技术能极大地强化血管轮廓 来显示单个气泡通过微血管床的轨迹。 M M M M 肝内病灶CEUS-CPS与CEUS-CPSC的比较 CEUS-CPS 同一病灶CEUS-CPSC 左图局部放大观察 左图局部放大观察 .彩色多普勒及谐波能量多

17、普勒造影成像 前者：相当于高机械指数（MI0.4） 超声造影，适合于Levovist等第二代超声造 影剂静脉注射后的连续观察。 为了减少超声对气泡的破坏以便增强并延 时显示，采用了改进的间歇超声造影成像技术， 即心电图R波触发或定期触发技术，可每隔若 干心动周期多次重复地观察心肌灌注，或间歇 观察微泡进入肝内局部病变的动态过程。 谐波能量多普勒应用振幅或能量而不是彩色多 普勒的频率信号，因此不受频率变化的影响，获得 的信号更准确。超声波辐照到微泡造影剂时，由于 微泡的非线性振动和破裂，产生大量频率发生变化 的回波信号，从多普勒运算电路看上去就好像发生 了多普勒频移，显示为马赛克样彩色信号，称为

18、假 多普勒信号。 这时即使观察部位的血流速度很慢， 但只要有微泡存在，就可显示。当用二次 谐波信号取能量多普勒时，不但可显示微 泡的信号并很容易避免组织活动造成的杂 乱回波的干扰，使检出敏感性显著提高。 这一技术的优点是显示的灵敏度高，可 同时显示谐波成像和二维成像，缺点是应用 较高的MI 将导致微泡破裂，但随着宽频多普 勒信号和低MI（微泡不被破坏）二次谐波信 号成像，使这一技术更加完善。 二、超声造影剂成像分析的指标二、超声造影剂成像分析的指标 (一一)超声造影剂动态增强显示方式：超声造影剂动态增强显示方式： 超声造影可敏感的显示正常和病变部位的 血流灌注特点，从而显著提高病变诊断的准确

19、性，现就肝脏不同病变的超声造影增强方式作 简要的描述。 Arterial Phase Portal Phase Late Phase 肝脏局限性病变超声造影表现示意图 1 1、整体型同步增强、整体型同步增强：基础超声显示肝内有 局限性病灶，而超声造影未显示病灶的特殊增 强显像，与肝实质同步增强和消退，主要见于 非均匀性脂肪肝、局灶性脂肪侵润和部分肝硬 化结节。 局限性脂肪浸润-CEUS T：15” T：28” T：3.06” 整体与肝实质同步增强（非均性脂肪肝、肝硬化结节） 2 2、全程无增强：、全程无增强：病灶自始至终未显示增强， 主要见于囊肿、部分脓肿、瘢痕组织以及部分少 血管型转移癌等

20、全程无增强(肝囊肿) 3 3、快速增强，快速消退：、快速增强，快速消退：在动脉 相早期快速增强，动脉相或门脉相消 退，呈低增强。主要见于原发性肝癌 和富血管型肝转移癌。 T：19” T：43” T：2.23” 肝癌-CEUS 快速增强，快速消退快速增强，快速消退(肝癌肝癌) 肝动脉相 门静脉相 延迟相 肝癌-CEUS 基础状态 M 4 4、快速增强，消退缓慢与肝实质同步或稍慢：、快速增强，消退缓慢与肝实质同步或稍慢： 在动脉相早期快速增强，门脉相和延迟相逐渐呈等 增强或稍高增强。这类病灶基本都是良性病变，主 要见于肝腺瘤、肝错构瘤、局灶性结节样增生和部 分炎性假瘤及血管瘤。 T：10” T：5

21、8” T：5.18 肝脏局灶性结节性增生-CEUS 快速增强，消退缓慢与肝实质同步或稍慢快速增强，消退缓慢与肝实质同步或稍慢 (肝脏局灶性结节性增生肝脏局灶性结节性增生) 5 5、周边结节状向心型增强：、周边结节状向心型增强： 主要见于较大的血管瘤，病变自周 边呈结节样增强，并逐渐向中央弥散，最 后呈等增强或高增强。 肝血管瘤-CEUS 基础状态肝动脉相 门静脉相延迟相 6 6、中央扩散型增强：、中央扩散型增强：是局灶性结 节样增生的特殊增强方式，病灶中央 于动脉相首选显示呈轮幅状分布的增 强血管，然后向整个病灶扩散，在延 迟相可显中心瘢痕的无增强区。 7 7、厚环状增强：、厚环状增强： 主要

22、见于肝转移 癌，动脉相病灶周边环状增强，门脉相 或延迟相呈低或无增强。 肝动脉相 门静脉相 延迟相 转移性肝癌-CEUS(少血管型) 基础状态 8 8、其他增强方式：、其他增强方式：除以上所述外还有 许多增强方式，如脓肿，肝肿瘤治疗后等， 可出现非均匀增强和部分始终不增强区；另 外一些病灶的增强很不典型，还需要结合其 他影像手段或穿刺确诊。 (二二)增强过程的定量分析增强过程的定量分析 1、主观定性：由有经验的医师通过目测， 判断病灶相对于所在器官造影后是高增强、等 增强、低增强或无增强；造影后多普勒信号是 有增强或无增强，并可人为的分级，对不同的 病灶的增强进行半定量分析。 高增强(高回声)

23、 等增强(等回声) 低增强(低回声) 无增强(无回声) C C M M M C 2 2、肝脏及其病变组织血流灌注时相的分析：、肝脏及其病变组织血流灌注时相的分析： 肝脏有两套供血系统，正常肝实质由门静脉 和肝动脉双重供血，而且以门静脉供血为主。肝 肿瘤组织则多由肝动脉供血，肝肿瘤的血流动力 学特性与肿瘤的性质密切相关，组织血流灌注时 相是超声造影观察病变增强模式的基础，病变增 强时相的变化对于鉴别诊断有重要意义。 肝脏超声造影造影剂微泡体内循环径路示意图肝脏超声造影造影剂微泡体内循环径路示意图 超声造影剂超声造影剂 经肘部静脉右心房右心室 肺循环左心房左心室肠系膜上,下动脉肠壁的微循环 腹腔动

24、脉干肠系膜上、下静脉 门静脉 （门静脉相）（门静脉相） 脾动脉脾内微循环脾静脉 肝动脉 （肝动脉相）（肝动脉相） 肝内分支 肝内的门静脉分支 汇管区（门静脉、肝动脉） 肝窦 中央静脉 肝小叶下静脉 肝静脉下腔静脉右心房右心室肺动脉 肝实质循环 (延迟相 延迟相) Arterial Phase time Late Phase signal Intensity Portal Phase 肝脏超声造影时相示意图 目前国内认定的标准为：目前国内认定的标准为： 肝动脉相肝动脉相：定为造影剂注射后10103030秒； 门静脉相：门静脉相：3131120120秒； 延迟相（肝实质期）：延迟相（肝实质期）：1

25、20120秒以后。 根据被检查者的循环状态不同，三个时相间会 有不同程度的重叠，故评估时必须考虑个体的 差异等诸多因素。 (肝动脉相: 1030秒) T：23” T：36” (门静脉相: 31120秒) T：2.02” (延迟相: 120秒以后) 肝脏超声造影(CEUS) 肝脏超声造影(CEUS) T：10” T：58” T：2.11” (肝动脉相: 1030秒) (门静脉相: 31120秒) (延迟相: 120秒以后) M M M 肝脏局灶性结节性增生-CEUS 小肝癌-CEUS 肝动脉相 门静脉相门静脉相 基础状态 M 3.时间强度曲线参数分析：时间强度曲线 是经静脉团注造影剂后，彩色多普

26、勒、能量多普 勒或灰阶信号强度随时间变化的强度曲线。通过 对代表灌注相的曲线上升支和代表清除相的曲线 下降支的定量和定性分析，有助于鉴别良恶性肿 瘤，并可提供组织器官功能方面的信息。 图示不同部位时间强度曲线取样及形成图示不同部位时间强度曲线取样及形成 通过沿时间-强度曲线移动曲线取样条 至某一时间点则CDE图像显示相对应的 图像帧 取样条取样条 图示不同部位时间强度曲线图示不同部位时间强度曲线 常用的分析参数有：注射造影剂到组织 开始增强的时间；开始增强到增强峰值的时 间；曲线上升支和下降支的斜率；峰值强 度减半时间；曲线下面积等。 肝动静脉渡越时间（肝动静脉渡越时间（hepatic art

27、ery to veim hepatic artery to veim tramsittramsit time,HAVTT)超声造影对肝静脉的定量研究发现肝 转移癌患者造影剂到达肝静脉的时间和到达峰值时间和正常 对照有显著性差异。肝硬化患者肝静脉开始增强时间比正常 人及肝炎患者提前。 计算公式为：HAVTT=ATHV-ATHA ATHV为到达肝静脉时间；ATHA为到达肝动脉时间（秒） 4.计算机定量分析：将采集记录的图像信 息输入到相应的计算机分析软件，对图像的灰 阶强度、彩色编码、纹理参数等进行分析对比。 由于视频的影响因素太多，所得结果并不可靠， 只能作对比分析，也应为半定量方法。 5.背向

28、散射积分成像技术：通过直 接分析未经处理的原始散射回声信号， 计算背向散射积分值，为组织原始回声 的定量分析提供了新方法。 三、超声造影剂的组织微观结构影像问题三、超声造影剂的组织微观结构影像问题 随着超声造影技术研究的不断深入，未来的 超声造影在诊断方面的价值将很可能超出评估微 循环组织血流灌注这一领域，其中一有前景的方 向是发展靶向微泡的超声分子成像技术 （Ultrasonic Molecular Imaging)。 靶向超声分子成像技术是利用超声 微泡表面固有的化学特性或通过对微泡 表面进行特殊处理构建成靶向超声微泡， 使后者经静脉注入后能靶向性聚集并较 长时间滞留于靶组织器官，再通过对

29、比 超声产生分子水平显影。 靶向性超声微泡的构建是发展无创性的 靶向性超声分子学图像的核心。 靶向性超声微泡可通过被动性靶向和主 动性靶向机制来实现其分子靶向成像的目的。 被动性靶向是通过机体本身固有的防御机 制，即吞噬细胞在调理素的协调下对异物的清 除。由于蛋白质和脂质超声微泡表面固有的电 化学特性，能促使超声微泡在病变组织中滞溜。 主动性靶向是通过微泡表面上装配特异性 配体和/或具有靶向性的单克隆抗体来实现。 由于这一机制具有高度特异性和靶向性的特点， 还避免了吞噬细胞对微泡的破坏，目前主要是 利用这一技术来实现超声分子成像的研究。 靶向微泡构建模式图 通过静电力学，基因物质可与微气泡共价

30、结合（通过静电力学，基因物质可与微气泡共价结合（Unger EC） 当前靶向性微泡在诊断学上的应用主 要集中在白细胞与血管内皮细胞,利用影 像学技术诊断炎症与血栓的发展进程。经 过改变微泡表面的成分可以提高微泡与激 活白细胞的亲合力。 抗MedCAM-1微泡与肠炎 磷脂酰丝氨酸连接到微泡的磷脂表面可 以增加对白细胞的亲合作用,由此产生的超声 造影增强可用来评估缺血后肾及心肌的炎症 反应。靶向性超声造影剂与激活的内皮细胞 结合也可以用来评估炎症的程度。 将型肽段连接到氟碳气体微泡的 磷脂表面,用这种靶向性微泡可成功地显示血 栓。型肽段可以选择性地结合到血栓 中激活的血小板表面的-受体 上,所以附

31、有肽段的微泡可以靶向性地 结合到血栓表面的血小板上,从而实现血栓特 异性的造影增强。 抗P-Selectin微泡与肾再灌注捐伤 另外通过肿瘤特异性抗体与微泡造影 剂相结合，使特定的肿瘤得以造影增强。 总之，通过应用组织特异性靶向微泡造影 剂，提高了对特异性病变的显示率、诊断 的准确性和定位病灶，使超声诊断从大体 宏观走向组织微观。 靶向性超声造影与新生血管和肿瘤 超声造影在疾病治疗方面的应用，主 要集中在提高基因转染率应用上的研究愈 趋深入，现多认为瞬态空化效应引起的细 胞膜通透性增加和声孔效应能够显著提高 基因转染率。 脂质全氟碳基因栽体脂质全氟碳基因栽体（ Unger EC） 表面是两性分子的脂质体，脂质体的头部结合靶向 配体，D