药理学-抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药[高级教育]

1、 抗胆碱酯酶药和抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators 1经验课堂 1.乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 2.抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药(anticholinesterase agents)能与AChE结合，但结合 较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢 释放ACh堆积，产生拟胆碱作用。可分为易逆性抗AChE药和难逆 性抗AChE药。 内容提要内容提要 2经验课堂 内容提要 3.易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制 一般特性 常用易逆性抗胆碱酯酶药 4.难逆性抗胆

2、碱酯酶药有机磷酸酯类 中毒机制 中毒表现 中毒诊断及防治 3经验课堂 基本要求 掌握： 1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗 2.新斯的明的药理作用及临床应用 熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点 4经验课堂 胆碱酯酶胆碱酯酶 (cholinesterase， ChE) 乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) lrelatively specific for acetylcholine lrapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses 丁酰胆碱酯酶 （butyryl

3、cholinesterase, BChE） 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 5经验课堂 ACh E 分子组成分子组成 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 6经验课堂 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 7经验课堂 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 8经验课堂 易逆性抗易逆性抗AChE药药 新斯的明新斯的明Neostigmine 毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmine 他克林他克林 Tacrine 多奈哌齐多奈哌齐 Donepe

4、zil 难逆性抗难逆性抗AChE药药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类(organophosphate) 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 9经验课堂 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制作用机制 药理作用药理作用 体内过程体内过程 临床应用临床应用 西维因 滕喜隆 新斯的明 毒扁豆碱 易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 10经验课堂 抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 11经验课堂 【药理作用药理作用】 眼眼 l缩瞳缩瞳 l调节痉挛调节痉挛 l降低眼内压降低眼内压 第二节第

5、二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 12经验课堂 胃肠道胃肠道 （新斯的明）（新斯的明） l胃收缩胃收缩 ，胃酸分泌，胃酸分泌 l食道蠕动食道蠕动 ， 张力增加张力增加 l小肠、大肠小肠、大肠(尤其结肠尤其结肠)活动活动 ，肠内容排出，肠内容排出 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 13经验课堂 骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌神经肌肉接头 （双重作用）（双重作用） 抑制神经肌肉接头抑制神经肌肉接头AChEAChE，直接兴奋作用，直接兴奋作用 可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛， 但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹但不能拮抗由除极化型肌松药引起

6、的肌肉麻痹 治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强 大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 14经验课堂 其他其他 心血管系统心血管系统 负性频率、负性传导、负性肌力作用负性频率、负性传导、负性肌力作用 心排出量下降心排出量下降 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 15经验课堂 其他部位作用其他部位作用 l增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率 ） l收缩细支气管平滑肌收缩细支气管平滑肌 l收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌 l兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹兴奋中枢，高剂量引起抑制或

7、麻痹 l心血管系统心血管系统 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 16经验课堂 【临床应用】 重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis） 腹气胀及尿潴留腹气胀及尿潴留 青光眼青光眼 （glaucoma ） 解毒治疗解毒治疗 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease） 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 17经验课堂 新斯的明 Neostigmine 化构中含季铵基团化构中含季铵基团 1. p.o生物利用度低生物利用度低 2. 不易透过不易透过BBB 3. 不易透过角膜不易透过角膜 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 18经验课堂 用途：用途

8、： 重症肌无力重症肌无力 (myasthenia gravis) 疗效不佳时疗效不佳时+免疫抑制药免疫抑制药 竞争性肌松药过量竞争性肌松药过量 术后腹气胀、尿潴留（术后腹气胀、尿潴留（*禁用于机械性肠梗阻、尿禁用于机械性肠梗阻、尿 梗阻）梗阻） 阵发性室上性心动过速（阵发性室上性心动过速（*禁用于支气管哮喘）禁用于支气管哮喘） 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 19经验课堂 依酚氯胺 Edrophonium 特点特点 l抗抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强作用弱，骨骼肌作用较强 l显效快，维持时间短显效快，维持时间短 用途用途 l诊断重症肌无力诊断重症肌无力 l鉴别重症肌无力治疗过程中的用

9、量鉴别重症肌无力治疗过程中的用量 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 20经验课堂 安贝氯铵 Ambenonium chloride 特点特点 l双季铵类化合物双季铵类化合物 l作用与新斯的明相似，但较持久作用与新斯的明相似，但较持久 用途用途 l重症肌无力症的治疗，尤不能耐受重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine 或或pyridostigmine的患者的患者 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 21经验课堂 毒扁豆碱 Physostigmine 依色林 Eserine 局部用于眼局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同：与毛果芸香碱不同：

10、机制不同机制不同 作用快、强、久，刺激性强作用快、强、久，刺激性强 吸收作用吸收作用 机制与新斯的明相似机制与新斯的明相似 与新斯的明不同：与新斯的明不同： P.O、注射易吸收（叔铵）、注射易吸收（叔铵） 易透过易透过BBB(中枢作用中枢作用) 易透过角膜易透过角膜 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 22经验课堂 地美溴铵 Demecarium 特点特点 l作用时间较长作用时间较长 用途用途 l无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗 无效的患者无效的患者 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 23经验课堂 “ 老化老化” 难逆性抗胆碱酯酶药难逆

11、性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类 【有机磷酸酯类中毒机制有机磷酸酯类中毒机制】 有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与 AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧 原子以共价键结合，形成磷酰化原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷，该磷 酰化酶不能自行水解（酰化酶不能自行水解（no spontaneous hydrolysis），从而使），从而使AChE丧失活性，造成丧失活性，造成 ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 24经验课堂

12、抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 25经验课堂 急性中毒：急性中毒： 轻度中毒以轻度中毒以M M样作用为主样作用为主 中度中毒可以同时出现中度中毒可以同时出现M M样和样和N N样作用样作用 严重中毒除严重中毒除M M样和样和N N样作用以外，还有样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状严重的中枢神经系统症状 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 【中毒表现中毒表现】 26经验课堂 1 1胆碱能神经突触胆碱能神经突触 (1) (1) 眼睛眼睛 (2) (2) 腺体腺体 (3) (3) 呼吸系统呼吸系统 (4) (4) 胃肠道系统胃肠道系统

13、（5) 5) 泌尿系统泌尿系统 （6) 6) 心血管系统心血管系统 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 27经验课堂 (1) (1)神经节兴奋神经节兴奋 (2)(2)胃肠道、腺体、眼睛以胃肠道、腺体、眼睛以M M样作用占主导地位样作用占主导地位 (3)(3)心血管则以肾上腺素能神经占主导地位，心血管则以肾上腺素能神经占主导地位， 故表现心肌收缩力增强，血压上升故表现心肌收缩力增强，血压上升 (4)(4)骨骼肌骨骼肌NMNM受体激动表现为肌束颤动、受体激动表现为肌束颤动、 肌无肌无 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 2.N2.N样作用样

14、作用 28经验课堂 3 3CNSCNS症状症状 早期兴奋为主，后期转为抑制，早期兴奋为主，后期转为抑制， 中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管 运动中枢抑制（致死原因）运动中枢抑制（致死原因） 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 29经验课堂 慢性中毒慢性中毒: : 多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员，多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员， 表现为：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩表现为：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩 小等小等 。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 30经验课堂 M受体阻断药阿托品受体阻断药阿托品 （迅速对抗（

15、迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑 制作用差）制作用差） 胆碱酯酶复活药一类能使已被有机磷胆碱酯酶复活药一类能使已被有机磷 酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物， 主要药物有主要药物有碘解磷定碘解磷定和和氯解磷定氯解磷定 【中毒的防治中毒的防治】 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 31经验课堂 碘解磷定（碘解磷定（Pralidoxime iodide, PAM) 氯解磷定氯解磷定 ( Pralidoxime chloride, PAM-Cl） 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 32经验课堂 氯 解

16、 磷 定 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 氯解磷定是胆碱酯酶复活药 物中的首选药，其特点是水溶液 稳定，使用方便，作用极快。 氯解磷定对于老化的磷酰化 胆碱酯酶难以恢复其酶的活性。 33经验课堂 氯解磷定作用和应用：氯解磷定作用和应用： 1.1.恢复胆碱酯酶的活性恢复胆碱酯酶的活性 形成氯解磷定磷酰化胆碱酯酶，复合物裂解生成形成氯解磷定磷酰化胆碱酯酶，复合物裂解生成 磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶复活。磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶复活。 2.2.直接解毒作用直接解毒作用 氯解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，氯解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合， 成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出 。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 34经验课堂 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 氯解磷定对N样作用的症 状减轻明显，对中枢昏迷也有 一定疗效，但是，其对M样作 用影响较小，故应与阿托品合 用