核医放射性药品审查基准

1、核醫放射性藥品審查基準第一章 通論 為確保上市核醫放射性藥品的品質、安全性及有效性，並使查驗登記檢送 資料時有所依據，特訂定核醫放射性藥品審查基準。一 本基準所稱核醫放射性藥品係指符合藥事法第六條之藥品定義， 以具有放射活度之物質使用於人體內，經體內分佈之後，可被用來診 斷、監測、治療或緩解疾病等具醫療效能之藥品或生物製劑。二 核醫放射性藥品應符合藥事法及相關規範之管理，如：優良藥品製造 規範、藥品優良臨床試驗規範、藥品非臨床試驗優良操作規範、藥品 非臨床試驗安全性規範等。有關放射性物質之輸出入、運送、處理及 貯存，應符合國內相關主管機關管理法規。含有放射性物質的生物製 劑，則並應符合生物製劑

2、相關法規的要求。三 核醫放射性藥品於查驗登記所檢附的各項資料，應由合乎相關基準的 試驗獲得，或參考已發表的文獻，及由模式推估及數據分析等其他方 式而獲得。四 一般診斷用核醫放射性藥品之安全性評估，可考慮其不同於一般化學 醫藥品之毒性試驗，但對該藥品輻射劑量 （radiation dosimetry） 仍應作適當評估。五 核醫放射性藥品品質與安定性的評估要項，包括：藥品類屬、藥品技 術檔案及藥品安定性試驗報告，另須檢附國外採用證明或處方依據等 相關資料。 （參考本基準第二章 ）六 診斷用核醫放射性藥品的非臨床毒理安全性試驗，應依所宣稱的藥品 安全性分級來進行。 （參考本基準第三章 ）七 核醫放射

3、性藥品的臨床安全性與有效性，雖然並不完全是針對某一種 或某一類特定的疾病，但是仍應針對所宣稱適應症，提供正確及有效 之臨床試驗資料。 （參考本基準第四章 ）八 申請查驗登記應檢送之文件資料請參考附表，並依資料分類裝訂成冊 。第二章 核醫放射性藥品之品質與安定性 核醫放射性藥品之品質與安定性資料包括：藥品類屬、藥品技術檔案、藥 品安定性試驗報告、國外採用證明等。一 藥品類屬：（一）醫用放射性同位素發生器：係指放射性同位素母核種與子核種經一 定分離步驟後，方可提供放射性子核種進行核醫放射性藥品之調劑 或標識，如： 99mTc 放射性同位素發生器。（二）標識前驅劑：係指製備後，即可提供放射性核種進行

4、核醫放射性藥 品之調劑或標識，如： 111InCl3 標識前驅劑。（三）放射性即用製劑：係指已製備好可立即使用之核醫放射性藥品，如 ：201TlCl 心臟造影劑。（四）非放射性即用套組：係指該成品經放射性同位素之標識及時調劑後 ，方為核醫放射性藥品，如： MDP 骨骼造影劑。（五）其他類核醫放射性藥品。二 藥品技術檔案：（一）起源、發現之經過或國外使用情形：係指核醫放射性藥品的研究背 景、參考文獻、使用情形及與其他藥品之比較等。（二）物理及化學性質、檢驗方法及規格：係指該醫放射性藥品所使用成 份之物理化學的性狀、檢驗規格方法及檢驗成績書（包括原料及成品） 等資料。同時應對所使用的放射性同位素，

5、註明核種名稱、核 種純度、核種能譜、比放射活度等；並對所使用的放射性同位素標 識化合物，註明供應者、合成方法、標識方法、純度、標識位置及 經時安定性等。（三）與所附成品檢驗成績書同批號之完整批次紀錄，或製造管制標準書。（四）申請無菌製劑查驗登記，應檢附無菌製劑滅菌及無菌充填確效之書 面作業程序及報告資料。 （依本署 84.4.29 衛署藥字第 8402349 0 號公告 ）三 藥品安定性試驗書面作業程序及其檢驗報告：（ 參考本署 75.6.13衛署藥字第 597181 號公告，或 87.7.22 衛署藥字第 87041838 公 告）（一）核醫放射性藥品之藥品安定性試驗報告，一般須包括該藥品之

6、三批 次經時安定性及有效期限的評估數據。（二）若為短半衰期核種 （如：正子放射製劑 ） 的核醫放射性藥品，其安 定性試驗報告，應以具科學意義並能合理顯示藥品品質為均勻穩定 之評估試驗取代。亦可依據該藥品製備系統的線上管制紀錄 （on line control records） 加以分析確認。四 國外採用證明：輸入核醫放射性藥品應依本署 87.3.13 衛署藥字第 87010820 號公 告規定，檢附國外採用證明。第三章 診斷用核醫放射性藥品之毒理與安全性 核醫放射性藥品之毒理及安全性資料，應能作為決定使用劑量及安全性分 級之參考。一 診斷用核醫放射性藥品依其組成成分及使用劑量的安全性分為三級：

7、（一）第一級核醫放射性藥品：1 該核醫放射性藥品的組成成分為一般化學物質，且其放射活度僅限於示蹤劑量，不足以引起任何明顯的藥理反應。2 該類藥品的劑量範圍試驗 （dosing ranging study） ，一般可以 免除；其輻射劑量範圍下限可由數學或物理的模式推估，上限則 以生物體可接受之輻射劑量為依據。通常不須註明最大耐受劑量。（二）第二級核醫放射性藥品：1 該核醫放射性藥品之放射活度僅限於示蹤劑量，但因其組成成分 含有生物物質，仍有可能引起過敏或其他免疫反應，故應進行免 疫學反應的研究與評估。2 該類藥品因為可能具抗原反應，所以應以具最高放射活度劑量 （ the highest radi

8、oactive dose） 之最低蛋白質劑量 （the lowest protein dose） ，為適當使用劑量，通常也不須註明最大耐 受劑量。（三）第三級核醫放射性藥品：1 當核醫放射性藥品之使用劑量足以產生藥理反應時，應針對該藥 品之特殊活性所可能產生之危險進行安全性評估。2 該類藥品以可表現出臨床可觀察之藥理反應的劑量為最高劑量， 而以能產生令人滿意影效果的劑量為最低劑量。在第一階段臨床 試驗中，須以一定數目的病人進行廣泛的安全性評估。二 劑量決定的原則：（一） 通常診斷用核醫放射性藥品的劑量，應該以病人所接受的放射活度 與輻射劑量來估計，而不是由藥品所產生的藥理或不良反應的劑量 來決

9、定。（二） 要估計診斷用核醫放射性藥品的劑量，應根據至少一種動物及一定 數量的人體試驗所蒐集到的生體分佈性資料來推估。職業上容許的 最大暴露劑量，並不適宜用來建立診斷用核醫放射性藥品的輻射劑 量的指標。三 毒性試驗：診斷用核醫放射性藥品的非臨床安全性評估，一般不須進 行重覆劑量毒性試驗 （如：慢性毒性試驗 ） 、生殖毒性試驗及致癌性 毒性試驗 （ 或致基因變異性試驗 ） 。對於第三級的診斷用放射性藥品 ，可能仍需進行單一劑量毒性試驗 （急性毒性試驗 ） 。第四章 核醫放射性藥品之臨床安全性與有效性 核醫放射性藥品的臨床安全性與有效性，雖然並不完全是針對某一種或某 一類特定的疾病，但是仍應針對所

10、宣稱適應症，提供正確及有效之臨床試 驗資料，以評估該藥品的臨床安全與有效性。其檢附之資料應包括：適應 症類屬、臨床資料或推估模式 （model approach） 、不良反應等。一 適應症類屬：（一） 作為器官或組織定位之評估：主要在提供器官或組織定位及標示之評估，同時對其外觀正常與否亦可提供評估資料，如：定位腸道或 血管所在等。（二） 作為器官、身體系統功能或生化特性之評估：申請者應提供正常人 的生理值及可接受的信賴區間，以作為該藥品用於診斷或治療時， 可供判斷的定性或定量上參考數據。如：心臟射出分率、心肌壁活 動情況、大腦血流灌注、葡萄糖代謝與特定受體功能評估等。（三 ） 作為疾病或特定器

11、官專一性之評估：主要在以藥品的敏感度、專一 性對疾病或特定器官進行偵測評估，如：單株抗體偵測特定腫瘤或 以標識細胞 （labeled cell） 方式偵測感染或栓塞與否等。（四）作為決定醫療處置及其結果影響之評估：主要在提供資訊以決定對 病患之醫療處置，如：冠狀動脈疾病術後評估、疾病復發後可否進 行再切除手術、組織存活力、病人預後及介入性治療成效 （inter- ventional outcome） 之評估等。二 臨床資料或推估模式： 除了傳統上對以特定疾病作為適應症的臨床試驗方法以外，對於不是 針對特定疾病的核醫放射性藥品，得以下列臨床研究的模式推估 （m- odel approach） 進

12、行評估：（一） 疾病發展過程的推估模式：這類臨床試驗主要是針對某些具有共通 病程之非特定疾病來進行評估，以決定該類藥品之適應症。例如： 器官壁運動的改變或解剖學之異常等。（二） 多重小規模分組的推估模式：這類臨床試驗設計可先將參與臨床試 驗的病人加以分組，例如：依疾病來分組，但對每一分組的受試病 患數目仍須事先考量，以符合統計學的需求。三 不良反應：（一） 核醫放射性藥品的不良反應，可能是由於病人潛在的疾病、焦慮等 心理因素或是放射性造影過程本身所引起。此時可於各種藥品的回 溯性病歷資料中，對於某種特定模式的用藥程序 （modality） ，蒐 集不良反應的型式和發生頻率等記錄，此有助於了解該

13、項藥品的不 良反應。（二） 診斷用核醫放射性藥品的不良反應有可能是品本身所引起，此時也 可使用安慰劑 （如：不帶放射性活度的該品 ） 來進行安全性評估。 安慰劑所產生的不良反應也可用來建立該放射性藥品的安全性資料 ，並應加註於該產品的標籤、仿單之上。四 當沒有任何已上市的核醫放射性藥品可與該藥比較時，可以針對其所 宣稱的適應症，以另一種已建立安全性及有效性的診斷方式或臨床資 料來評估，如：外科手術之觀察或組織病理學資料。第五章 治療用核醫放射性藥品之特殊考量 大部份於第二章、第三章及第四章列舉之基準要項，皆適用於治療用核醫放射性藥品。下列各點係針對治療用核醫放射性藥品查驗登記時，所需注 意之特

14、殊考量 （ 參考本署 88.5.14 衛署藥字第 88027704 號公告 ） 。一 非臨床資料：（一） 輻射劑量之動物體內分佈試驗、本試驗乃為治療用核醫放射性藥品 初步計算輻射劑量之基礎。因為對同一核醫放射性藥品而言，診斷 劑量與治療劑量所造成之生物體分佈可能不同，故輻射劑量之動物 體內分佈試驗，應在不同之輻射劑量之進行。（二） 動物毒性試驗：由於治療所需藥品之輻射劑量，一般比診斷所需劑 量高，所以對治療用核醫放射性藥品，應以較廣泛之動物毒性試驗 進行評估 （請參照藥品非臨床試驗安全性規範第五章 ） 。在某 些狀況中，可能需要進行重覆劑量毒性試驗。（三 ） 輻射生物毒性試驗 （radiobi

15、ologic toxicity study） ：輻射生物 毒性之評估，應用兩種不同種類動物（請參照藥品非臨床試驗安全性規範第五章 ） ，使用足供療效之輻射劑量範圍之治療用核醫 放射性藥品之後，以決定該藥品之輻射效應（radiobiology effe-ct） 。對於治療用核醫放射性藥品，須進行長期追縱試驗，方可適 當評估輻射效應。（四） 若有適當動物模式可以進行試驗，則應於治療用核醫放射性藥品進 行臨床試驗前，以該動物模式確認藥品可能療效。請參照藥品非 臨床試驗安全性規範。二 臨床資料：（一） 治療用核醫放射性藥品之臨床資料，應針對該藥品所稱之適應症提 供臨床效益評估，並說明可能產生的風險及適

16、當之臨床處置等。臨 床評估的項目包括：藥品之血液清除率、排泄、器官分佈等數據。 另骨髓分佈之評估亦特別重要，因其輻射劑量最主要之限制為對骨 髓之毒性。（二） 治療用核醫放射性藥品之臨床使用劑量，應以輻射劑量學計算，以 能產生療效之最低輻射劑量為起始劑量，並以不會產生病人無法接 受毒性作用 （disabling toxicity） 之輻射劑量為最高劑量。（三）治療用核醫放射性藥品之不良反應：治療用核醫放射性藥品應視需 要長期追蹤使用患者之後期不良反應及其治療效果。參考文獻1 行政院衛生署 （1990）.2 行政院衛生署 （1994）.3 行政院衛生署 （1996）.4 行政院衛生署 （1997）

17、.5 行政院衛生署 （1998）.6 行政院衛生署 （1998）.優良藥品製造標準 （台北 ） 藥事法及其施行細則 （台北 ） 藥品優良臨床試驗規範 （台北 ） 藥品臨床試驗申請須知 （台北 ） 藥品非臨床試驗優良操作規範（台北 ）藥品非臨床試驗安全性規範 （台北 ）7 行政院衛生署(1998).藥品生體可用率及生體相等性試驗基準及相8關資料 （台北 ） 行政院衛生署 （1998）.藥品安定性試驗基準 （台北 ）9行政院衛生署(1999).藥品優良製造確效作業基準（台北）10行政院衛生署(1999).輸入藥品查驗登記審查準則（台北）11行政院衛生署(1999).核醫放射性藥品臨床試驗基準（台北）12 Guidelines for the Clinical Evaluation of Radiopharmaceutical Drugs. CDER, FDA, USA; Oct. 198113 Proposal by Council on Radionuclides and Radiopharmaceuticals for a Regulation Governing Evaluation and Approval of Diagnostic Radiopharmaceuticals. FDA, USA; Ja