癌症治疗的新潮流免疫疗法

1、癌症治疗的新潮流免疫疗法从严格意义上讲，“癌症免疫疗法”包含了至少 两 重意思，一是传统意义上的用免疫手段治疗癌症的方法， 譬如给人体加入人造的免疫蛋白质或者一般性地提高免疫 能力以抗击癌症。二是激活人体自身的免疫系统，使其更 为聪明更为有效地进攻癌细胞。目前人们谈到的癌症免疫 疗法”专指后者。这种治疗方 法是一种完全不同的概念， 它改变了传统癌症治疗法贝IJ,带来的是颠覆性的变化。人体免疫系统由多种器官和特殊细胞及物质组合 而 成，用于对抗感染和其他疾病，是人体健康的卫士。任何 入侵人体之物，比如细菌和癌细胞，都会引起免 疫“卫 士”的警觉和进攻，消灭这些外来物。一般而言，免疫系 统对付癌症

2、要困难得多，其主要原因在于 癌细胞是体内生 长，慢慢失控的，常常不被免疫系统看作是外来物。不少 癌症患者的免疫系统并没有问题，但因为癌细胞和正常细 胞差别不够大，便躲过了免疫系统的识别。在另外一些情 况下，免疫系统虽然能够识别癌细胞，但免疫应答能力不 够强，不足以消灭癌细胞。癌症免疫疗法着力于增强免疫系统对癌细胞的识另I能 力和斩杀能力，主要靠调控免疫系统的T淋巴细胞（简称 T细胞）。癌细胞表面会产生突变或外源多肽，T细胞 识别出这些“外来物”后会被激活，然后 指示免疫系统攻 击消灭这些癌细胞。由于T细胞有记忆功能，如果肿瘤复 发，它会再次被激活来抗击癌细 胞。相比传统治癌方法， T细胞的记忆

3、功能尤其优越。而典型的传统治疗方法通常 用药物去攻击会引起癌变的突变来进行治疗，久而久之肿 瘤会产生抗药性。“检查点阻断”疗法 这是目前癌症免疫疗法里最成熟 的方法。这个治疗方法不是直接刺激免疫系统让其进攻癌 症细胞，而是作用于那些调控T细胞、阻碍T细胞抗癌 应答的抑制机制。20世纪90年代中期，人们发现T细胞应答激活 的 调控非常复杂，既有激活机制，也有抑制机制，而 抑制的 调控限制了 T细胞进攻肿瘤的能力，是免疫系统的“检查与平衡”机制，就像刹车一样，防止免疫系统过度活跃对 机体造成伤害。这个刹车是通过一个叫作CTLA-4的蛋白完成的。当特定的T细胞识别出作用目标，同时接受到其 他来自分子

4、的启动信号时，CTLA-4蛋白会被激活，一旦 被激活，CTLA-4就会和别的蛋白分子协作，起到分子刹 车的作用，降低免疫系统的作战能力。T细胞正在消灭癌 细胞 若要加强T细胞的作战能力，就得除去CTLA-4的分子刹车作用。根据这个道理，免疫疗法采用对抗CTLA-4活性的单克隆抗体伊匹抗体(ipilimumab )来阻断CTLA-4蛋白对于T细胞激活的抑制。伊匹抗体能够结合CTLA-4蛋白，去除其对T细胞的激活的抑制作用，最终消灭肿瘤。伊匹抗体最先用作治疗黑色素瘤，临床试验效果很好，某些患者的生存期能延长十年。2011年，FDA批准的第一个免疫疗法药物即是伊匹抗体。除了用于治疗黑素瘤，这个药物的

5、临床试验还在继续,试验多种其他癌症的治疗，比如前列腺癌、膀胱癌等等。这个方法的创立者詹姆斯？艾利森(James P Alison获得 多项医学奖，包括2015年的拉斯克医学奖(Albert Lasker Award) o我国的第一个诺贝尔科学奖获得者屠呦呦是在2012年获得拉 斯克医学奖。除了 CTLA-4蛋白外，另外一个类似的T细胞刹 车分子PD-1也是癌症免疫疗法的靶点。2014年，FDA批 准了两种 PD-1 的抗体 Nivolumab 和 Pembrolizumab用于治疗转移了的黑色素瘤，延长患者寿命。由于CTLA-4 和PD-1是不同的调控机制，伊匹抗体同PD-1抗体一起 使用时会

6、有增幅效果，比单独使用效果更好。这两类抗体 混搭使用的临床试验目前正在进行之中，或许不久便可以 用于更多的癌症类型，治疗那些令人 绝望的转移了的癌症。极有前景的新药研发“检查点阻断疗法”的成功刺激 了更多癌症免疫疗法的创新，以治疗其他类型的癌症。在2015年4月的科学杂志上，除了介绍“检查点阻断”方法，也介绍了其他几种极有前景的方法，比如过继细胞 治 疗(adoptive cell therapy, ACT ),用个性化疫苗 来集结病人的T细胞对抗其肿瘤中的特定突变。一个叫作Juno Therapeutics的小公司，研发过继 细胞治疗法，倍受瞩目。他们用患者的活细胞作为药 物。首先将患者的T

7、细胞取出，在体外进行基因工程改造后再 送回患者血管里，让这些改造过后的T细胞 进攻癌细胞。这个方法疗效很好，副作用比放疗和化疗少。2014年， Juno Therapeutics 市，很被看好，筹集到了三亿多 美元，是当年上市筹款最多的生物技术公司，在生物技术 公司的融资史上都是最多的之一。不过他们的研究还比较 早期，试验过的患者数目很小，公司上市之时只有61个 患者，且只针对急性白血病和淋巴癌。Juno Therapeutics不是用这个方法的唯一公司，另 外还很多家药物公司和生物技术公司，包括好些大的 药物 公司，如像Novartis也加入了竞争者的行列。可以预 见，在不远的将来，会有越来

8、越多的高效抗癌药物问世。当前，科学家们最为看好的治疗法是药物组合，这既 可以是前面提及的两种不同的检查点阻断疗法的药物 比如伊匹抗体和PD-1抗体的组合，也可以是检查点阻 断疗法的药物与其他免疫疗法，甚至与传统的靶位疗法(targeted therapy的药物组合。由于不 同药物有着不 同的抗癌机制，共同使用的效果具有加和性。大量的数据 显示药物组合的效果远高于免疫疗法的单一药物，并有长 期功效，是治愈癌症的最大希望所在。对于众多医药公司来说，癌症免疫疗法开启了一个新的淘金时代，人力和资金上的投入都是巨大的。目前癌症 免疫疗法的临床试验大约有270个，其中III期临床试 验就有约50个，数目非常可观。可以预 见在未来510 年之内，会有不少癌症免疫疗法的高效抗癌药物被批准问 世，造福于人类。当然，癌症的免疫疗法也有其局限性，它目前