帕金森运动并发症幻灯

1、帕金森病历史 James Parkinson 1755 - 1824 Tremor Bradykinesia Postural instability Jean-Martin Charcot 1825 - 1893 Rigidity 1817 1888 6 22 帕金森进展 By the courtesy of Braak et al. 2004 Cell Tissue Res PD的自然进程 -20-15-10-505101520 便秘便秘 MIBG 失眠失眠 RBD 运运动动症状症状 抑郁抑郁 幻幻觉觉/谵谵妄妄 痴呆痴呆 Years 症状治疗和延缓疾病进展治疗 Natural cours

2、e Motor symptoms Disease modifying treatment Disease modifying treatment Started during non-motor phase Symptomatic treatment Non-motor phase Disease severity Years from the onset 您在诊疗帕金森病过程中，是否存在这样的困惑？ 5 服用左旋多巴一段时间后，药效持续时间明显缩短 服用左旋多巴后症状显著改善，忽而出现肌僵直、运动不能， 忽而又活动正常，一日中反复出现多次 服用左旋多巴一段时间后，出现手足简单重复的舞蹈样动作

3、 上述症状提示：运动并发症已出现 目录 为什么我们需要关注延迟和减少运动并发症？ 哪些因素会增加运动并发症的发生？ 我们如何有效识别运动并发症？ 现有的治疗方案有哪些？利弊如何？ 为何对于运动并发症，预防重于治疗？ 多巴胺受体激动剂如何帮助医生预防和减少运动并发症？ 6 预防运动并发症 是早期帕金森病治疗的首要目标之一 2011年欧盟神经病协会(EFNS)指南 Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-236. 7 对早期帕金森病患者选择起始治疗药物时，首要考虑

4、 的两个因素是： 对帕金森病症状的控制作用 预防运动并发症的作用 治疗运动并发症 是晚期帕金森病治疗的重要目标之一 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355 8 晚期帕金森病的临床表现极其复杂，对患者的治疗： 继续改善运动症状 处理运动并发症和非运动症状 帕金森病中晚期，常出现运动并发症 Stage 1Stage2Stage3Stage4Stage5Stage6 运动前期： 嗅觉障碍、睡眠障碍、头痛、运动减 少、情感障碍、色觉异常、体温调节 异常、认知障碍、抑郁、背部疼痛 临床期： 四主征 临床中晚期： 运动波动 频发疲劳、幻视

5、、痴呆、 精神症状 非运动症状运动症状运动并发症+非运动并发症 帕金森病的疾病进展(Braak分级) 1. Braak H, et al. J Neural Transm. 2003; 110: 517-536. 2. 陈彪, 等. 中国现代神经疾病杂志. 2011; 11(1): 1-3. 9 发病关键因素3 运动并发症的定义与流行病学 10 定义1分类2 发生率4 随疾病进展和药物治疗， 出现的运动过少或运动过多 现象 症状波动 (运动过少) 异动症 (运动过多) 帕金森病进展 口服左旋多巴所致的脉冲式 刺激 治疗5-10年后，约60%-90% 的患者会出现运动并发症 运动 并发症 1.E

6、spay AJ. Neurol Clin. 2010 Nov;28(4):913-25. 2.李艳敏 等. 中国全科医学. 2011; 32: 3664-3665. 3.Barone P. NEUROLOGY. 2003; 61(Suppl 3): S12S16. 4.KHAN TS. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE. 2012; 79(suppl2): S8-S13. Activated Unactivated Normal Dopamine receptor state PD (untreated) Conventional L-dopa 血浆左旋

7、多巴水平的波谷可导致对多巴胺受体的脉冲性刺激,由此可 引起症状波动和异动症 应用左旋多巴引起多巴胺受体的脉冲刺激 Stocchi et al. Arch Neurol 2005;62(6):905 帕金森病相关运动并发症-发生机制 为什么会出现异动症？ 左旋多巴的半衰期短，在血液和脑内的浓度 波动明显，随着病情的进展，神经元不断地 变性，其缓冲能力消失，造成了对多巴胺受 体的脉冲式刺激，使其受体受到过度高或低 的激活，从而出现各种运动波动的症状。 因此，提出CDS（持续多巴胺刺激）的治疗 策略。 持续性多巴胺刺激理念-PD的主要治疗概念 Obeso JA, Olanow W, Levodopa

8、 motor complications in Parkinsons disease. Trends Neurosci 2000;23 Nutt JG,Stocchi F. Continuous dopamine-receptor stimulation in advanced Parkinsons disease. Trenda Neurosci 2000; 23 Olanow WC, Schapira AHV, Continuous dopamine-receptor stimulation in early Parkinsons disease. Trenda Neurosci 2000

9、; 23 Brotchie JM. The neuronal mechanism underlying levodopa-induced dyskinesias in Parkions disease. ANN Neurol 2000; 47 持续性多巴胺刺激(continuous dopamine stimulation, CDS) 理念 是指用多巴胺能药物对纹状体突触后膜进行持续性的刺激（即非脉 冲的或非间歇性的刺激），可推迟或阻止与左旋多巴相关的运动并 发症的发生。 因此假设，对早期PD病人，给予持续性的左旋多巴治疗可能会 减少产生运动并发症的风险。 帕金森病患者目前只要的治疗药物是左旋

10、多巴， 但使用左旋多巴5年左右，许多患者会出现运动波 动、异动症和精神症状等并发症。 怎样减少并发症是目前治疗帕金森病的关键问题， 也是减轻患者病痛的有效途径。 CDS概念的核心是优化多巴胺能的药物代谢动力学， 从而达到以下目的： 恢复黑质致密带多巴胺能神经元持续的张力性放电 使纹状体多巴胺保持在基本稳定的浓度 纹状体多巴胺受体的持续激活等 CDS的疗效 减少潜在的PD运动并发症 改善已出现的PD运动并发症 可能逆转基底节可塑性改变 症状波动的分类 17 1. Stacy M, et al. Movement Disorders. 2005; 20(6): 726-733. 2. 李艳敏 等.

11、 中国全科医学. 2011; 32: 3664-3665. 开关现象 开关状态波动，患者多在“开”期发生 明显的异动，而在“关”期发生明显的 运动不能 疗效减退 左旋多巴疗效持续时间缩短 开期延迟 左旋多巴起效延迟 无开期 服用左旋多巴后，对患者症状无明显改善 异动症的分类 18 1. 刘振国. 临床内科杂志. 2011; 28(12): 800-803. 2. 李艳敏 等. 中国全科医学. 2011; 32: 3664-3665. 异动症是指各种发生在左旋多巴直接作用下的不自主运动 包括多动、摇头、怪脸、唇舌异动，特别是肢体、颈部及躯干的舞蹈样动作 和肌张力障碍1 发生于脑内多巴胺浓度最高的

12、时期峰值期异动症 发生于剂初和剂末时双相性异动症 主要见于晨醒首次服药前2关期肌张力障碍 运动并发症发生率随病情进展而增加 19 患病率(%) 香港一项横断面研究，纳入98例使用左旋多巴患者，评估中国PD患者运动并发症的患病率 10年PD病史，运动并发症高达90% Kum WF, et al. J Clin Neurosci. 2009 Aug; 16(8): 1034-1037. 低剂量左旋多巴短期治疗，运动并发症发生率相对降低 20 研究对上海市东北地区122例PD患者运动并发症的发生率展开调查，患者接受 左旋多巴治疗时间短(中位数2.5年)，其中54.1%的患者疗程小于3年；左旋多巴 剂

13、量低(中位数300mg/d) 运动并发症发生率(%) 周明珠, 刘振国, 等. 中华神经科杂志. 2008; 41(11): 744-747. 症状波动发生率为33.6%，异动症发生率为12.3%，低于欧洲调查结 果。差异可能与接受左旋多巴治疗时间短以及剂量较低有关 运动并发症的发生恶化患者生活质量，增加医疗支出 21 #随访3个月的药物治疗费用 *PDQ-39:帕金森病生存质量量表，综合指数分值越高表示帕金森病患者生活质量越低4 *Schwab 9: 87-100. 2. Dodel RC, et al. Pharmacoeconomics. 1998; 14 (3): 299-312. 3

14、. Schrag A, et al. Brain. 2000; 123: 2297-2305. 4. 李敏, 等. 中西医结合学报. 2012; 10(3): 310-317. 5. 毛成洁, 等. 临床神经病学杂志. 2007; 20(6): 411-413. 异动症患者生活质量 显著恶化1 症状波动患者医疗支出 增加1倍2 异动症患者功能残疾 显著恶化3 治疗帕金森病需兼顾控制运动症状和减少运动并发症风险 22 如何优化帕金森病的治疗？ 控制运动症状 减少运动并发症风险 目录 为什么我们需要关注延迟和减少运动并发症？ 哪些因素会增加运动并发症的发生？ 我们如何有效识别运动并发症？ 现有的治

15、疗方案有哪些？利弊如何？ 为何对于运动并发症，预防重于治疗？ 多巴胺受体激动剂如何帮助医生预防和减少运动并发症？ 23 运动并发症的发生与疾病进展 及左旋多巴治疗密切相关 Thanvi BR. Postgrad Med J. 2004; 80: 452458.24 黑质纹状体受 损 多巴胺的合成、 储存、释放减 少 缓冲能力丧失 早期疗效减 退 左旋多巴长 期治疗 脉冲式多 巴胺能刺 激 突触后多巴 胺受体改变 GABA能传 出神经的谷 氨酸受体上 调 运动并发 症： 异动症和 严重症状 波动 左旋多巴诱发运动并发症的相关因素 25 半衰期较短，仅1.5h，易于形成对多巴胺受体的脉冲性刺激 代

16、谢过程中产生的自由基等可能对黑质纹状体神经元产生毒性 作用，损伤黑质纹状体纤维束，增加异动症的发生 药代动力学 对D1型多巴胺受体有很高的亲和力 作用于5-HT、去甲肾上腺素、谷氨酸等诸多神经递质，可能 与易诱发异动症有关 受体选择性 刘振国. 中华老年医学杂志. 2005; 25(12): 933-934. 随疾病进展，左旋多巴诱发运动并发症发生率增加 26 早期PD中期PD晚期PD 良好的症状控制运动并发症风险症状控制欠佳 时间(小时)时间(小时)时间(小时) 左旋多巴左旋多巴左旋多巴 临床作用 临床作用 临床作用 有效阈 有效阈 有效阈 平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低 症状控制

17、时间缩短 运动并发症发生率增加 临床症状控制较差 “开”期时间与运动 并发症相关 Rodriguez-Oroz MC, et al. The Neurologist. 2011; 17: S30S37. 异动症阈 异动症阈 异动症阈 有效阈 诱发运动并发症的危险因素 1. Kum WF, et al. J Clin Neurosci. 2009 Aug; 16(8): 1034-1037. 2. 周明珠, 刘振国, 等. 中华神经科杂志. 2008; 41(11): 744-747. 3.Melo LM, et al. Arq Neuropsiquiatr 2010;68(4):506-510

18、 4. Garca-Ruiz PJ, et al. Clin Neuropharm, 2012; 35: 1-5. 5. Schapira, AH, et al. Movement Disorders 2012;27 Suppl 1 :429. 27 不可控因素 初始治疗药物选择4 左旋多巴初始治疗更易诱 发运动并发症 左旋多巴治疗时间1,2 左旋多巴治疗时间越长， 发生运动并发症风险越高 左旋多巴剂量1,2 左旋多巴剂量越大，发生 运动并发症风险越高 发病年龄1,2 发病年龄早的患者更易 发生运动并发症 病程1 病程越长，发生运动并 发症风险越高 疾病严重程度2,3 疾病越严重，越易发生 运

19、动并发症 可控因素 异动症的风险得分计算公式5 0.04724 x 年龄(岁)+ 0.10965 x 左旋多巴剂量(mg/kg) + 0.04336 x UPDRS II 得分 + 0.38902 (若为女性患者) + 3.5 x 27.5 得分为0，预示运动并发症发生风险低，得分为100预示运动并发症发生风险高 左旋多巴所致运动障碍的发生率(%) PD发病年龄与左旋多巴所致运动并发症高度相关 20 20-39 40-49 50-59 60-69 70 帕金森病 发病年龄 70岁以下发病人群使用左旋多巴治疗 更易发生运动并发症 日本神経学会. 病治療. 2002.1-67. 28 左旋多巴起始

20、治疗，运动并发症发生率更高 29 症状波动发生率(%) 异动症发生率(%) * * * * * *P0.05 使用或未使用左旋多巴起始治疗，10年间的运动并发症发生率 Lopez IC, et al. Movement Disorders. 2010; 25(16): 2735-2739. 运动并发症随左旋多巴治疗时间延长而增加 DATATOP研究纳入352例早期帕金森病患者，在研究终点，观察者根据患者的临床症状决定 是否应用左旋多巴治疗。在随后的18个月期间，评估患者运动并发症的发生情况 Fahn S, et al. Ann Neurol. 2008;64 Suppl 2:S56-64. 运

21、动并发症发生率(%) 治疗时间(月) 30 ELLDOPA研究结果 发生异动症患者比例(%) P0.001 P=NS P=NS 左旋多巴600mg/天较300mg/天， 显著增加异动症发生率 Fahn S,et al.N Engl J Med 2004;351:2498-508. 31 左旋多巴剂量越大，异动症发生率越高 32 无异动症的患者比例 异动症发生率 总体趋势检验 (时序检验)P0.001 图示： 治疗时间(周) STRIDE-PD 研究 Schapira et al. MDS Dublin 2012 600mg/d 左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋起始治疗， 不能降低异动症发生风险 3

22、3 左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗，不能降低异动症风险 (HR: 1.29; CI:1.0-1.65; P=0.038) Stocchi F, et al. ANN NEUROL . 2010; 68: 1827. 未出现运动并发症的患者比例(%) 左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(LCE, n=373) 左旋多巴/卡比多巴 (LC, n=372) STRIDE-PD研究 29% 预防运动并发症需从左旋多巴相关危险因素着手 34 预防及延迟运动并发症的临床策略包括： 减缓多巴胺能细胞的死亡(神经保护) 延迟左旋多巴治疗 减少左旋多巴使用剂量 使用长半衰期的药物提供持续多巴胺能刺激 1.Miyas

23、aki JM. J Neurol. 2010; 257(Suppl 2): S309-S313. 多巴胺受体激动剂作为早期帕金森病治疗的首选， 在上述各种策略中发挥重要作用 运动并发症的发生与疾病进展及左旋多巴治疗密切相关 多巴胺受体激动剂治疗，降低运动并发症风险 35Hauser RA, et al. Arch Neurol. 2006; 63: 1756-1760. 变量HR(95% CI) 使用盐酸司来吉兰1.09 (0.71-1.66) 使用盐酸金刚烷胺0.58(0.35-0.96) 盐酸普拉克索治疗0.64 (0.47-0.89) 累积左旋多巴剂量1.10 (1.00-1.21) 累

24、积左旋多巴等效剂量1.13 (1.01-1.27) 患者特点和首发症状波动(疗效减退或开关现象)时间 的相关性分析 患者特点和首发异动症时间的相关性分析 变量HR(95% CI) 使用盐酸司来吉兰1.73 (1.08-2.76) 使用盐酸金刚烷胺1.45 (0.83-2.54) 盐酸普拉克索治疗0.37 (0.25-0.56) 累积左旋多巴剂量1.19 (1.08-1.31) 累积左旋多巴等效剂量1.21 (1.09-1.34) 普拉克索起始治疗，延迟症状波动和异动症的发生 累积左旋多巴剂量越高，症状波动和异动症出现越早 目录 为什么我们需要关注延迟和减少运动并发症？ 哪些因素会增加运动并发症

25、的发生？ 我们如何有效识别运动并发症？ 现有的治疗方案有哪些？利弊如何？ 为何对于运动并发症，预防重于治疗？ 多巴胺受体激动剂如何帮助医生预防和减少运动并发症？ 36 疗效减退作为首发运动并发症，其发生率常被低估 通常情况下，首发的运动并发症为疗效减退(剂末现象)1 由于每个患者的疗效减退症状体征各不相同，难以被识别，通常症状较突出或致残时 才开始治疗1 传统评估量表较疗效减退调查问卷的准确性差2 1. Pahwa R, et al. Current Medical Research and Opinion. 2009; 25:4:841-849. 2. Stacy M, et al.Move

26、.Disord,2005;20:726-733 确诊率(%) WOQ:疗效减退调查问卷； UPDRS：统一帕金森病评分量表 37 左旋多巴治疗1年，疗效减退发生率高达52% 38 研究显示，应用左旋多巴5年后，100%的患者会出现至少一种疗效减退症状；治疗第1 年出现疗效减退的患者比例高达52% ELLDOPA研究显示，即使在疾病早期，疗效减退风险同样随左旋多巴剂量增加而增加 ELLDOPA研究结果 发生疗效减退的患者比例(%) (n=90) (n=92)(n=88)(n=91) Stacy M, et al.Move.Disord,2005;20:726-733 了解疗效减退症状有助于 早期

27、识别PD患者的运动并发症 39 Stacy M, et al.Move.Disord,2005;20:726-733 疲 劳 行 动 迟 缓 灵 活 性 降 低 平 衡 问 题 震 颤 迟 钝 从 椅 子 起 立 困 难 思 维 迟 纯 清 晨 动 作 迟 缓 无 力 清 晨 动 作 迟 缓 语 言 障 碍 焦 虑 总 体 僵 硬 情 感 淡 漠 夜 间 僵 硬 肌 肉 痉 挛 剧 痛 腿 脚 临 晨 痉 挛 坐 立 不 安 心 情 变 化 夜 间 动 作 迟 缓 下 午 僵 硬 麻 木 膀 胱 功 能 障 碍 疼 痛 吞 咽 困 难 寒 冷 出 汗 恐 慌 胸 部 不 适 腹 部 不 适 n

28、=185 疗效减退人群比例(%) 疗效减退症状发生频率 疗效减退最常见的运动症状是震颤，非运动症状为疲劳 目录 为什么我们需要关注延迟和减少运动并发症？ 哪些因素会增加运动并发症的发生？ 我们如何有效识别运动并发症？ 现有的治疗方案有哪些？利弊如何？ 为何对于运动并发症，预防重于治疗？ 多巴胺受体激动剂如何帮助医生预防和减少运动并发症？ 40 症状波动的治疗原则 41 增加复方左旋多巴次数 换用复方左旋多巴控释片 加用COMT抑制剂或MAO-B抑制剂 加用DR激动剂转换DR*激动剂 换用复方左旋多巴水溶剂 手术治疗 调整蛋白饮食 症状波动 处理原则 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组

29、. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355 *DR：多巴胺受体 异动症的治疗原则 42 减量复方左旋多巴，增加服用次数 加用COM抑制剂减量复方左旋多巴 加用金刚烷胺 手术治疗 异动症 处理原则 加用DR激动剂减量复方左旋多巴 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355 *DR：多巴胺受体 增加左旋多巴给药次数不能避免血药浓度波谷出现 43 5小时间隔3小时间隔 血浆左旋多巴浓度(ng/mL) 波谷波谷 波谷 服用左旋多巴 时间 减少剂量，增加给药次数能减少部分患者的血药浓度波动，但不能避免 血药浓度波谷出现，

30、且患者易反复出现不可以测的关期 Stocchi F, et al. Expert Opin. Pharmacother. 2006; 7(10): 1399-1407. 换用复方左旋多巴CR改善运动并发症证据不足 44 开期 关期 MDS循证证据指出，左旋多巴CR控制症状波动和异动症证据不足3 1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355. 2.Stocchi F, et al. Expert Opin. Pharmacother. 2006; 7(10): 1399-1407. 3.Fox SH, et al . Moveme

31、nt Disorders .2011;26(S3):S2-S41. *CR：控释 延长左旋多巴作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化的患者，尤其发生在夜间时为 较佳选择1 有研究显示，左旋多巴CR*由于吸收不稳定，可导致开期延迟和剂量失效2 恩他卡朋添加治疗改善症状波动，但不能减少异动症发生 45 恩他卡朋100mg (n=98) 恩他卡朋200mg (n=88) 安慰剂 (n=95) 开期时间自基线的变化 (h) 恩他卡朋100mg (n=113) 恩他卡朋200mg (n=114) 安慰剂 (n=113) P=0.00107 P=0.00122 左旋多巴/DDCI 添加恩他卡朋治疗增加开期时间

32、，相应减少关期时间，但不能 减少异动症发生 Mizuno Y, et al. Movement Disorders. 2007; 22(1): 75-80. 司来吉兰添加治疗，改善运动并发症证据不足 46 P=0.499 P=0.467 关期时间减少比例 (%) 司来吉兰治疗，关期时间无显著减少3 * # *P=0.003 vs. 基线；#P0.001 vs. 基线 MDS循证医学指出，司来吉兰治疗运动并发症(症状波动和异动症)证据不足4 1.蒋雨平, 等. 中国临床神经科学. 2012; 20(4): 424-425. 2. Ondo WG, et al. Clin Neuropharmac

33、ol 2007; 30: 295-300. 3. Waters CH, et al. Movement Disorders. 2004; 19(4): 426-432. 4. Fox SH, et al . Movement Disorders .2011;26(S3):S2-S41. 关期时间减少比例 (%) 司来吉兰为MAO-B抑制剂，能相对增加脑内多巴胺水平，缩短关期时间，缓解 症状波动1 司来吉兰治疗显著减少关期时间2 金刚烷胺添加治疗，显著减少异动症发生 47 UPDRS (32+33项) 评分 P=0.02 P=NS UPDRS (32+33项) 用于评定异动症的严重程度，评分越高

34、，病情越严重 金刚烷胺治疗，显著改善左旋多巴诱发异动症1 MDS循证证据指出，金刚烷胺治疗改善症状波动证据不足2 1.Wolf E, et al. Movement Disorders. 2010: 25(10): 1357-1363. 2.Fox SH, et al . Movement Disorders. 2011;26(S3):S2-S41. 多巴胺受体激动剂添加治疗，显著改善症状波动 48 关期时间减少值(h/d) 不同药物添加治疗关期时间减少值 荟萃分析纳入30项研究，5549例已使用左旋多巴且出现运动并发症的PD患者 Stowe R, et al. Cochrane Databa

35、se Syst Rev. 2010 Jul 7; (7): CD007166. 药物治疗可改善PD患者运动并发症，但控制欠佳 调整左旋多巴给药次数、剂型，添加多巴胺受体激动剂、 COMT抑制剂、MAOB抑制剂可带来部分收益 金刚烷胺有效治疗异动症，但疗效可能较为短暂，且存在 潜在的严重不良反应 大部分出现运动并发症的患者最终需同时服用多种药物， 但对运动并发症的控制不尽如人意 49Stocchi F, et al. Movement Disorders. 2008; 23(S3):S599-S612. 目录 为什么我们需要关注延迟和减少运动并发症？ 哪些因素会增加运动并发症的发生？ 我们如何有

36、效识别运动并发症？ 现有的治疗方案有哪些？利弊如何？ 为何对于运动并发症，预防重于治疗？ 多巴胺受体激动剂如何帮助医生预防和减少运动并发症？ 50 已发生运动并发症的患者，药物治疗疗效欠佳 51 治疗药物 症状波动异动症 预防/延迟控制预防/延迟控制 普拉克索 吡贝地尔 罗匹尼罗 罗匹尼罗长效片 左旋多巴 (标准片) 左旋多巴 (控释剂) 司来吉兰 雷沙吉兰 恩他卡朋 抗胆碱能药 金刚烷胺 2011年运动障碍学会(MDS)循证医学推荐 1.Fox SH, et al . Movement Disorders .2011;26(S3):S2-S41. 有效 可能有效 证据不足 无效 -无相关推荐

37、 已发生运动并发症的患者，手术治疗不良反应严重 52 1.Wolters EC. Parkinsonism and Related Disorders. 2007; 13: S18-S23. STN-DBS是有效治疗运动并发症的手术疗法，但有报道称易引发认知障碍、 抑郁和自杀倾向 认知和行为障碍发生率 (%) 运动并发症的治疗重在早期预防 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355 53 需要强调的是，由于对晚期PD治疗应对乏术，早期 治疗对策尤显重要，临床医师应该在治疗初期即考 虑长远效果 目录 为什么我们需要关注延迟和减少运动

38、并发症？ 哪些因素会增加运动并发症的发生？ 我们如何有效识别运动并发症？ 现有的治疗方案有哪些？利弊如何？ 为何对于运动并发症，预防重于治疗？ 多巴胺受体激动剂如何帮助医生预防和减少运动并发症？ 54 新发帕金森病患者，多巴胺受体激动剂 初始治疗有效预防运动并发症 55 多巴胺受体激动剂是早期PD患者 预防运动并发症的优选药物 临床对照试验中药物预防运动并发症的疗效1 策略研究药物疗效 直接多巴胺受体刺激 (多巴胺受体激动剂单药治疗) 普拉克索有效 罗匹尼罗有效 卡麦角林有效 培高利特有效 左旋多巴+多巴胺受体激动剂左旋多巴+溴隐亭有效 延长左旋多巴吸收 左旋多巴/卡比多巴 CR失败 左旋多巴

39、/苄丝肼 HBS失败 COMT 抑制剂恩他卡朋2失败 MAO-B抑制剂司来吉兰失败 1. Barone P. NEUROLOGY. 2003; 61(Suppl 3): S12S16. 2. Stocchi F, et al. ANN NEUROL 2010;68:1827. COMT：儿茶酚-氧位-甲级转移酶； MAO-B：单胺氧化酶B；CR：缓释制剂； HBS: 控释胶囊 56 多巴胺受体激动剂治疗， 显著降低疗效减退发生风险 Baker WL, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15(4): 287-94. 纳入6项研究的荟萃分析显示，多巴胺

40、受体激动剂较左旋多巴显著降低早期 PD患者的疗效减退发生风险(OR: 0.52, 95%CI 0.40-0.66; P0.0001) 57 多巴胺受体激动剂更优 OR(95% 置信区间) 整体(随机) 左旋多巴更优 多巴胺受体激动剂治疗，显著降低异动症发生风险 一项纳入7个国家380名PD专科医师的调研，共收集1900份异动症患者反馈表 结果显示：多巴胺受体激动剂单药治疗，可显著降低异动症发生风险 左旋多巴单药或联合治疗 多巴胺受体激动剂单药治疗 异动症发生率(%) Mller T, et al. J Neural Transm. 2007; 114: 1023-1026. 58 多巴胺受体激

41、动剂初始治疗有效预防运动并发症 药物预防运动并发症的推荐级别 普拉克索有效 (level A) 吡贝地尔无推荐 罗匹尼罗有效 (level A) 罗匹尼罗CR无推荐 左旋多巴不适用 左旋多巴CR无效(level A) 司来吉兰无效(level A) 雷沙吉兰无推荐 恩他卡朋无推荐 抗胆碱能药物无推荐 金刚烷胺无推荐 Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-236. 2011年欧盟神经病协会(EFNS)指南早期帕金森病治疗推荐 59 普拉克索是目前中国上市唯一拥

42、有预防运动并发症A级推荐的药物 2000年2月 2001年8月 增加治疗选择 CALM-PD研究：普拉克索 vs. 左旋多巴 1996年10月1997年8月完成病例入组 1996年10月2001年08月 普拉克索左旋多巴安慰剂 1.5mg 3.0mg 4.5mg 11周23.5月 维持原剂量 添加左旋多巴 10周 剂量递增阶段 UPDRSI-III随访48月，3月评一次: QoL随访48月，6月评一次； 卡比多巴 /左旋多巴 普拉克索安慰剂 75mg/300mg 112.5mg/450mg 150mg/600mg 运动并发症 观察时间达58个月 Parkinson Study Group. J

43、AMA. 2000; 284: 1931-8. CALM-PD 2年研究结果： 普拉克索初始治疗运动并发症风险降低55% 61 结果显示：普拉克索起始治疗组与左旋多巴起始治疗组对比， 2年后，运动并发症* 发生风险减少55%，疗效减退的发生风险减少43%，异动症发生风险减少67% *出现剂末现象，异动症或开关现象中任意一种 Parkinson Study Group. JAMA. 2000; 284: 1931-8. 发生率(%) 55% P0.001 P=0.01 43% 67% P0.001 CALM-PD 4年研究结果： 普拉克索初始治疗运动并发症风险降低52% 62 普拉克索起始治疗组

44、与左旋多巴起始治疗组对比， 4年后，运动并发症*发生风险减 少52%，疗效减退的发生风险减少32%，异动症发生风险减少63% *出现剂末现象，异动症或开关现象中任意一种 发生率(%) 52% P0.001 P=0.02 32% 63% P0.001 Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2004; 61: 1044-53. CALM-PD 6年研究结果： 普拉克索初始治疗显著减少运动并发症的发生 63 在6年研究终点处，尽管98%的普拉克索组患者加用了左旋多巴；但是，普拉克索 起始治疗减少运动并发症的获益仍然显著 发生率(%) P=0.02 P=0.01 P=

45、0.04 Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators.Arch Neurol. 2009;66(5):563-70. 普拉克索起始治疗有效延迟异动症发生 64 出现异动症的患者比例(%) HR:1.3；95% CI(0.4，4.3) P=0.6 普拉克索起始治疗组：单用普拉克索(n=73)11个月 普拉克索(2.75mg)+左旋多巴(264mg)11个月 左旋多巴起始治疗组：单用左旋型多巴(n=150；509mg)23个月 Constantinescu R, et al. Mov Disord. 2007 Jul 15;22(9):1317-

46、9. 预防运动并发症优选多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂初始治疗有效预防运动并发症 多巴胺受体激动剂较左旋多巴，显著降低疗效减退发生风险 多巴胺受体激动剂较左旋多巴，显著降低异动症发生风险 CALM-PD研究显示，普拉克索初始治疗显著减少运动 并发症的发生 65 已使用左旋多巴患者，多巴胺受体激动剂 添加治疗有效减少运动并发症风险 66 多巴胺受体激动剂添加治疗显著减少关期时间 67 COMTI+ LD vs.安慰剂+LD : -0.83h/d; 95% CI(-1.04, -0.62); P0.001 DA+LD vs.安慰剂+LD： -1.57h/d; 95% CI(-1.83, -1.

47、31); P0.001 与LD单药治疗相比，添加 多巴胺受体激动剂较添加 COMTI，进一步减少关期 时间 Stowe R, et al. Movement Disorders. 2011; 26(4): 587-598. LD：左旋多巴； DA: 多巴胺受体激动剂； COMTI：儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂 多巴胺受体激动剂添加治疗，普拉克索显著减少关期时间 68 关期时间减少值(h/d) 不同药物添加治疗关期时间减少值 Stowe R, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jul 7; (7): CD007166. 荟萃分析纳入30项研究，55

48、49例已使用左旋多巴且出现运动并发症的PD患者 多巴胺受体激动剂治疗减少关期时间，不增加开期异动症 69 绝对关期时间的平均变化(h/d) 存在开期异动症绝对时间 的平均变化(h/d) 左旋多巴治疗且存在疗效减退患者添加多巴胺受体激动剂 显著减少关期时间，不存在开期异动症的时间对应增加 开期异动症时间未增加 Poewe WH, et al. Lancet Neurol 2007; 6: 513520. P0.0001 P0.0001 普拉克索添加治疗，显著减少运动并发症 70 UPDRS *评分改善百分比(%) 普拉克索显著改善已使用左旋多巴患者的并发症评分 (n=181)(n=179) 普拉

49、克索剂量由0.375mg/d滴定 至4.5mg/d。滴定期日剂量持续 增加直至患者可耐受的最大剂量 或患者症状充分改善的剂量 左旋多巴/卡比多巴+普拉克索左旋多巴/卡比多巴+安慰剂 P0.0001 *UPDRS ：治疗的并发症 Lieberman A, et al. NEUROLOGY. 1997; 49: 162-168. 普拉克索添加治疗，显著减少左旋多巴剂量 71 校正后左旋多巴剂量自基线的平均变化(mg) (n=179)(n=172) P0.0001 森福罗剂量由0.375mg/d滴定 至4.5mg/d。滴定期，日剂量 持续增加直至患者可耐受的最 大剂量或患者症状稳定改善的 剂量 Li

50、eberman A, et al. NEUROLOGY. 1997; 49: 162-168. 左旋多巴/卡比多巴+普拉克索左旋多巴/卡比多巴+安慰剂 减少运动并发症优选添加多巴胺受体激动剂 72 多巴胺受体激动剂添加治疗显著缩短关期时间 普拉克索添加治疗，显著减少运动并发症 普拉克索添加治疗，显著减少左旋多巴剂量 为减少运动并发症发生，权威PD专家推荐的治疗流程 73 帕金森病治疗流程图 未接受治疗 患者 运动症状控制不佳 患者 出现疗效减退 患者 出现异动症 患者 添加MAO-B 抑制剂 使用非麦角类 多巴胺受体激 动剂 添加左旋多巴，为 使异动症风险最小 化，剂量应不超过 300-500

51、mg/d 若患者可耐受，增 加多巴胺受体激动 剂剂量 增加左旋多巴给 药频率前，添加 恩他卡朋 添加金刚烷胺 至100mg tid 调整左旋多巴剂量 考虑添加托卡朋 考虑阿扑吗啡或左旋 多巴十二指肠给药 考虑手术治疗 Antonini A.Neurol Sci. 2008;29 Suppl 5:S371-4. 普拉克索延迟和减少运动并发症的优选药物 74 治疗药物 控制运动并发症预防/延迟运动并发症 症状波动异动症症状波动异动症 普拉克索 吡贝地尔 罗匹尼罗 罗匹尼罗长效片 左旋多巴 (标准片) 左旋多巴 (控释剂) 司来吉兰 雷沙吉兰 恩他卡朋 抗胆碱能药 金刚烷胺 2011年运动障碍学会(

52、MDS)循证医学推荐 有效 可能有效 证据不足 无效 -无相关推荐 Fox SH, et al . Movement Disorders .2011;26(S3):S2-S41. 普拉克索目前中国上市唯一 兼顾控制运动症状与预防运动并发症的双A级推荐药物 75 药物 推荐级别 控制症状预防运动并发症发生 吡贝地尔有效 (level C)无推荐 普拉克索有效 (level A)有效 (level A) 罗匹尼罗有效 (level A)有效 (level A) 左旋多巴有效(level A)不适用 左旋多巴CR有效(level A) 无效 司来吉兰有效(level A)无效 恩他卡朋无相关推荐 无

53、推荐 金刚烷胺有效(level B)无推荐 抗胆碱能药物有效(level B)无推荐 2011年欧盟神经病协会(EFNS)指南对抗帕金森病药物的推荐 Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-236. 小结 延迟和减少运动并发症是帕金森病治疗的首要目标之一 初始左旋多巴治疗是运动并发症的危险因素；左旋多巴治疗时间越长、剂 量越大，运动并发症的发生率越高 疗效减退通常为首发运动并发症，了解疗效减退症状有助于早期识别PD 患者的运动并发症 运动并发症重在早期预防，多巴胺受体激动剂是早期PD患者预防运动并 发症的优选药物，也是晚期PD患者添加治疗减少运动并发症的优选药物 年龄小于70岁的新发帕金森病患者，多巴胺受体激动剂初始治疗有效预防运动 并发症发生