临床医学糖尿病及其治疗策略

1、内内 容容 糖尿病的治疗策略 2 3 1糖尿病的基础知识 糖尿病发病率高且并发症危害严重 糖尿病的定义 胰岛素的分泌及其机制 糖尿病的分型 遗传因素遗传因素环境因素环境因素 共 同 作 用 高血糖高血糖 为特征为特征各种器官各种器官 并发症！并发症！ 慢性慢性 全身性全身性 代谢疾病代谢疾病 胰岛素分泌不足、胰岛素作用缺陷 或二者同时存在 什么是糖尿病 血糖的来源和去路 王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108 食物进入口中食物进入口中 肌肉等合成糖储存肌肉等合成糖储存 转变成脂肪、转变成脂肪、 非必须氨基酸等物质非必须氨基酸等物质 血糖过高时从尿中排出血糖过高时从尿中排

2、出 肝脏糖原分解进入血液肝脏糖原分解进入血液 激素参与调节血糖代谢激素参与调节血糖代谢 王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108 来源去路 不平衡 高血糖 来源=去路 平衡 血糖正常 内内 容容 糖尿病的治疗策略 2 3 1糖尿病的基础知识 糖尿病发病率高且并发症危害严重 糖尿病的定义 胰岛素的分泌及其机制 糖尿病的分型 胰岛素是体内唯一的直接降血糖激素胰岛素是体内唯一的直接降血糖激素 胰岛素 胰腺的胰岛分泌 胰岛素由胰岛胰岛素由胰岛细胞分泌细胞分泌 胰胰岛中的岛中的細胞細胞 胰岛结构胰岛结构 胰岛素 降低血糖 胰腺胰腺 胰岛细胞胰岛细胞 内在肽能性神经元体内在肽能性神经

3、元体 （VP、NPY等）等） 迷走神经节前神经纤维迷走神经节前神经纤维 来源于腹腔神经丛的交来源于腹腔神经丛的交 感神经节后神经纤维感神经节后神经纤维 细胞：细胞：分泌生长抑素、分泌生长抑素、 胃泌素，占胃泌素，占5-15% 细胞：细胞：分泌胰高糖素分泌胰高糖素 占占20-30% 窦状隙窦状隙 Joslin 糖尿病学, 2007；45 小静脉小静脉小动脉小动脉 内在神经节内在神经节 节后的副交感神经纤维节后的副交感神经纤维 胰岛的核心（胰岛的核心（细胞）细胞） 分泌胰岛素、分泌胰岛素、C肽、胰肽、胰 岛素原，占岛素原，占40-60% 胰岛素的生理作用胰岛素的生理作用 Joslin 糖尿病学,

4、2007；150 糖异生 血糖血糖 下降下降 糖原 蛋白质 脂肪 葡萄糖 氨基酸 游离脂肪酸 （FFA） 氧化分解 胰岛素降血糖的机制胰岛素降血糖的机制 Joslin 糖尿病学, 2007；150 胰岛素与葡萄糖一起 进入血液 葡萄糖进入细胞，转变为能量 胰岛素与细胞上的受体结合， 开放葡萄糖进入细胞内的通道 细胞 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988Joslin 糖尿病学, 2007；117 1.基础分泌量：24U，进餐刺激：24U 2.进餐分泌呈两时相 3.脉冲式分泌 正常人胰岛素分泌的特点正常人胰岛素分泌的特点 500 400 300 200

5、100 0 06001200180024000600 胰 腺 胰 岛 素 分 泌 pmol/min 时间 早时相 晚时相 基础胰岛素分泌的意义基础胰岛素分泌的意义 抑制肝脏葡萄糖的产生和释放入血， 使两餐间和夜间的血糖空腹血糖保持稳定， 从而降低整体血糖水平 基础胰岛素的不足不仅使空腹血糖显著升高， 而且导致餐后血糖在已经升高的 空腹血糖的基础上进一步增高 餐时胰岛素呈两相分泌特点餐时胰岛素呈两相分泌特点 第一时相：快速分泌相 第二时相：延迟分泌相 细胞接受葡萄糖刺激，在 0.5-1.0分钟的潜伏期后， 出现快速分泌峰，持续5- 10分钟后下降 快速分泌相后出现的缓慢但 持久的分泌峰，位于刺激

6、后 30分钟左右 第一时相 第二时相 0 0 20 40 60 80 100 306090 时间 (分钟) 血浆胰岛素 mU/L 静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 糖尿病学许曼音, 2004；6465 早时相（第早时相（第1时相）胰岛素分泌的时相）胰岛素分泌的 生理意义生理意义 抑制肝脏葡萄糖产生，减少肝糖输出 迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取 抑制胰高血糖素分泌 减少脂肪分解和游离脂肪酸释放 减小餐后血糖升高幅度 缩短血糖升高持续时间 抑制后期高胰岛素血症 晚时相（第晚时相（第2时相）胰岛素分泌意义时相）胰岛素分泌意义 持续高糖负荷下出现的第2个分泌高峰 晚相分泌依赖于血糖水平升降 胰岛素分泌的调

7、控胰岛素分泌的调控 1.血糖水平的调节是调节胰岛素分泌最重要的因素 2.激素也对胰岛素分泌的调节起着重要的作用 3.血中氨基酸和脂肪酸的水平 脂肪酸、酮体、氨基酸增多（特别是赖氨酸、精氨酸和亮氨酸） 胰岛素分泌 4.神经调节：迷走神经兴奋胰岛素分泌 交感神经兴奋胰岛素分泌 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. Joslin 糖尿病学, 2007；114-116 小小 结结 1 胰岛素是唯一的直接降血糖激素

8、，对血糖胰岛素是唯一的直接降血糖激素，对血糖 的稳定起着重要的作用的稳定起着重要的作用 2 正常人胰岛素分泌的特点：正常人胰岛素分泌的特点： 基础量、两相分泌；脉冲式分泌基础量、两相分泌；脉冲式分泌 3 血糖水平调节是调节胰岛素分泌最重要血糖水平调节是调节胰岛素分泌最重要 的因素的因素 内 容 糖尿病的治疗策略 2 3 1糖尿病的基础知识 糖尿病发病率高且并发症危害严重 糖尿病的定义 胰岛素的分泌及其机制 糖尿病的分型 静脉法血糖值 mmol/L (mg/dl) World Health Organization. Definition,Diagnosis and Classification

9、 of Diabetes Mellitus and its Complications.1999:52 糖尿病 空腹血糖 或糖负荷后 2h/随机 糖耐量减退 (IGT) 空腹血糖（如果测量） 和糖负荷后 2h 空腹血糖损害 (IFG) 空腹血糖 糖负荷后 2h (如果测量) 7.0 ( 126) 11.1 ( 200) 5.6 ( 100) 7.8 ( 140) 但 11.1 ( 200) 5.6 ( 100) 但 7.0 ( 126) 7.8 ( 140) 糖尿病诊断标准糖尿病诊断标准 糖尿病分型糖尿病分型 临床分型 1型糖尿病 (5-10%) 中国2 型糖尿病防治指南2010 草稿 特点

10、细胞被破坏，常导致胰岛素绝对缺乏 2型糖尿病 (90-95%)胰岛素抵抗及（或）胰岛素分泌缺陷 妊娠糖尿病在妊娠期间出现或第一次被诊断 特异型糖尿病 细胞功能基因缺陷 胰岛素作用的基因缺陷 胰腺外分泌病 内分泌病 药物或化学制剂 感染等 1型糖尿病发病机制型糖尿病发病机制 遗传遗传 环境环境 自身免疫性抗体产生自身免疫性抗体产生 廖二元等.内分泌学,2004,1436-1438 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667687. 2型糖尿病型糖尿病 胰岛素 抵抗 葡萄糖 摄取 细胞 功能障碍 胰岛素分泌受损 肝糖产生 + 胰岛素相

11、对缺乏 基因易感性基因易感性 肥胖肥胖, 久坐的生活方式久坐的生活方式 2型糖尿病是一种进展性疾病型糖尿病是一种进展性疾病 Stolar MW.et al. J Manag Care Pharm. 2008;14(5)(suppl S-b):S2-S19 代谢活性血糖 105051015202530 105051015202530 餐后血糖 空腹血糖 胰岛素水平 细胞功能 糖尿病病程 微血管并发症 大血管并发症 胰岛素抵抗 2型糖尿病患者胰岛素分泌异常型糖尿病患者胰岛素分泌异常的的 特点特点 International Textbook of Diabetes Mellitus. John W

12、iley 362:1090-101 Diabetes Atlas, Fourth edition International Diabetes Federation, 2009. 中华医学会糖尿病学分会.中华内分泌代谢杂志, 2008, 24: 2a1-22 患病率（患病率（%） 中国糖尿病人群即将达到中国糖尿病人群即将达到1亿亿 糖尿病患病率达到了糖尿病患病率达到了9.7%，约，约9000多万患者多万患者 Wenying Yang et al.N Engl J Med 2010;362:1090-101 中华医学会糖尿病学分会.中华内分泌代谢杂志, 2008, 24: 2a1-22 Crud

13、eStandardized malefemaleoverall 12 10 8 6 2 4 0 Prevalence(%) 10.6 8.7 9.7 10.6 8.8 9.7 糖尿病的危害：并发症致死致残糖尿病的危害：并发症致死致残 心血管疾病心血管疾病 糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变 工龄成人的 首要致盲原因 糖尿病肾病糖尿病肾病 终末期肾病的首要 原因 中风中风 使心血管死亡率和 中风增加24倍 糖尿病神经病变糖尿病神经病变 非创伤性下肢截肢的首 要原因 National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes StatisticsCom

14、plications of Diabetes. (website) /health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp. 牙周疾病牙周疾病 糖尿病患者中每10人 有8人死于心血管事件 无并发症 每位患者年平均直接医疗成本(RMB) 微血管大血管微血管和大血管 45,000 40,000 35,000 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 患者比例 (%) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 0 5 218%* 11,842 15,373 31

15、3%* 38,580 935%* 3,726 CODIC-2: 并发症对经济负担的并发症对经济负担的 影响影响 Chen XB. Chinese Health Economics 2003;22:2123 Tang L. China Diabetic Journal 2003;11:238241*与无并发症者比较的增长比率 46.7 22.3 17.7 13.3 直接医疗成本 (RMB)比例 (%) 糖尿病糖尿病社会成本高昂社会成本高昂 1.Huse DM, et al. JAMA 1989;262:27082713. 2.Ray NF, et al. ADA, 1993. 3.ADA. Di

16、abetes Care 1998;21:296309. 4.ADA. Diabetes Care 2003;26:917932. 直接成本分类 4 诊所就诊 胰岛素及其 辅助用品 门诊处方 的非糖尿病 药物 患者住院治疗 家 庭 护 理 44% 15% 11% 8% 6% 5% 其他 11% 口服降糖药口服降糖药 每年的成本 (十亿美元) 年 0 20 40 60 80 100 120 198611992219973 $98 $92 $20 20024 $132 140 间接成本 直接成本 美国的成本估算 所以所以：积极干预糖代谢异常患者：积极干预糖代谢异常患者 （IGTIGT）进展到糖尿病，

17、也是非常重）进展到糖尿病，也是非常重 要的治疗手段之一，同时可以减轻患要的治疗手段之一，同时可以减轻患 者的经济负担！者的经济负担！ l 9,306名患者 l 40个国家，806个临床中心参加研究，中位随访6.5年 Robert M. Califf, Mitradev Boolell, Steven M. Haffner, et al. Am Heart J 2008;156:623-32. 迄今全球最大规模的迄今全球最大规模的 2型糖尿病预防研究型糖尿病预防研究 9.8 9.4 9.0 8.6 8.2 0 0123456 0123456 缬沙坦组 安慰剂组 缬沙坦组 安慰剂组 空腹血糖（mm

18、ol/L） 糖负荷后2小时血糖（mmol/L） 组间平均差异：0.03（95%CI，0.01-0.06） 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P 0.01 组间平均差异：0.17（95%CI，0.09-0.26） 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P 0.001 6.4 6.3 6.2 6.1 6.0 0 随机化后随访时间（年）随机化后随访时间（年） 入选者空腹血糖组间比较入选者糖负荷后2小时血糖组间比较 缬沙坦组 安慰剂组 0123456 50 40 30 20 10 0 糖尿病发生率（%） 随机化后随访时间（年） 新发糖尿病风险 显著降低 HR: 0.86 95% CI: 0.800.92 缬沙坦组 V

19、s 安慰剂组： P 0.001 缬沙坦治疗组 安慰剂组 内内 容容 糖尿病的治疗策略 2 3 1糖尿病的基础知识 糖尿病发病率高且并发症危害严重 糖尿病领域大型循证医学研究糖尿病领域大型循证医学研究 DPP DCCT -EDIC DPT-1 DECODA DECODE DIS Steno-2 ADOPT Kumamoto UKPDS Stop- NNDIM Finnish DPS 大庆大庆 ADVANCE VADT ACCORD 血糖达标能够降低糖尿病并发症的血糖达标能够降低糖尿病并发症的 发生发生 Adapted from Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2

20、000; 321: 40512. 任何糖尿病任何糖尿病 相关终点相关终点 下肢截肢或下肢截肢或 致死性致死性 周围血管疾病周围血管疾病 HbA1C降低1， 相关危险降低率（） 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 糖尿病糖尿病 相关死亡相关死亡 全因全因 死亡死亡 心梗心梗卒中卒中 微血管微血管 病变病变 白内障摘除白内障摘除 平均平均HbA1C降低降低1%，2型糖尿病微血管并发症显著降低型糖尿病微血管并发症显著降低37% 14% 12% 与基线比较，P0.0001 P=0.035 21%21% 14% 19% 37% 43% 12% 越早强化达标，获益越大越早强化达标

21、，获益越大 基线特征 强化降糖结果 年 龄 病程既往CV事件 UKPDS53初诊 降低大血管及微血管事 件发生率 ADVANCE 66 8年 年 大血管病变32%减少微血管事件，但未 减少大血管事件 VADT60 11.5 年年 高血压72%，大 血管病变 40% 未减少心血管事件 ACCORD6210年年大血管病变 35%未减少心血管事件 国际权威指南的血糖控制标准国际权威指南的血糖控制标准 ACE/AACE (2007)1 ADA(2007)2IDF(2007)3中国（中国（2010)4 HbA1C 目标目标 6.5%7%6.5%7.0% FPG 目标目标 6mmol/L 110mg/dL

22、 5-7.2mmol/L 90-130mg/dL 5.5mmol/L 100mg/dL 3.9- 7.2mmol/L 70-130mg/dL PPG 目标目标 7.8mmol/L 140mg/dL 10mmol/L 180mg/dL 7.8mmol/L 140mg/dL 10 mmol/L 10.0 25% HbA1C 58.015 HbA1C 10.0 12% 日本日本 百分比百分比 HbA1C 57.515 HbA1C 10.0 6% Source:NNRE/NNI curves derived from UK-curve (IMS); CoDiC (Japan), Europe Code

23、 2,DiabCare-Asia, US 12 clinical studies entry HbA1c for insulin treated patients 亚洲（亚洲（9个国家）个国家）百分比百分比 58.815 HbA1C 10.0 25% HbA1C 欧洲欧洲 百分比百分比 中国糖尿病患者中国糖尿病患者HbA1C达标的比例达标的比例 仅有仅有25% 1. 潘长玉等. 中华内分泌代谢杂志 2004; 20:420-424 2.Panchangyu，et al.CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION.2009;25(1):3945. 达标率达标率% 2

24、5.9% 29.5% 44.6% 0 10% 20% 30% 40% 50% 6.5%7.5% 平均平均HbA1C7.7% 达标率达标率% 25% 35% 0 10% 20% 30% 40% 50% 6.5%7.5% 40% 平均平均HbA1C7.6% 中国糖尿病健康管理调查中国糖尿病健康管理调查 20041 华北、华南、华东、华西和东北华北、华南、华东、华西和东北5 个地区个地区 49家市级中心医院家市级中心医院 参与分析的患者参与分析的患者 2248 例例 中国糖尿病健康管理调查中国糖尿病健康管理调查 20062 中国中国18个城市个城市60家医院登记治疗超过家医院登记治疗超过 12个月的

25、糖尿病患者个月的糖尿病患者 参与分析的患者参与分析的患者 2702例例 目前血糖控制不达标的原因目前血糖控制不达标的原因 1. Mansour AA. Confl Health. 2008 Jun 24;2:7 疾病进展的结果 治疗手段的局限性 治疗方案的不合理 （如胰岛素使用不及时、不充分） 病人对糖尿病的认识不足， 病人的依从性差1 （如心理性的胰岛素抵抗） 心理性胰岛素抵抗心理性胰岛素抵抗 1. Polonsky WH, et al. Clin Diabetes 2004;22:14750 2. UKPDS 13. BMJ 1995;310:838 3. Korytkowski M. I

26、nt J Obes Relat Metab Disord 2002;26:S1824 4. Polonsky WH, et al. Diabetes 2003;552:1811P 5. Nam S.,et al.Diabetes Care. 2010 Aug;33(8):1747-9. 回避胰岛素治疗的原因经常是由于 患者对胰岛素和糖尿病本质未理解所致1 心理性胰岛素抵抗是指患者不愿意选择胰岛素治疗或者故意 延迟起始胰岛素治疗的时间1 UKPDS研究显示，随机选取的患者中27%最初都会拒绝胰 岛素治疗2 一半以上的T2DM患者担心将会使用胰岛素治疗3 最近的研究调查，即使医生处方要求使用胰岛素

27、，43.8% 的患者也不愿意选择胰岛素治疗4其与病人的知识、自我 效能、与医生的沟通密切相关5 以以HbA1C达标为驱动达标为驱动 阶梯式治疗尽早控制血糖平稳达标阶梯式治疗尽早控制血糖平稳达标 口服药 + 基础胰岛素 口服药 + 每天多次 胰岛素注射 饮食 口服药单药治疗 口服药联合治疗 调整口服药剂量 糖尿病病程 7 6 9 8 HbA1C (%) 10 总总 结结 糖尿病由胰岛素分泌的缺陷和（或）作用障碍引起 糖尿病发病率高危害大，尽早且长期使血糖治疗达标， 才能减少并发症发生,同时积极干预IGT进展糖尿病，减轻经济负担！ 中国2型糖尿病防治指南要求的血糖控制目标 糖尿病治疗策略：以HbA

28、1C达标为驱动，阶梯式治 疗尽早控制血糖平稳达标 HbA1C7.0% 空腹血糖：3.97.2mmol/l 非空腹：7.0%，则进入下一步治疗 糖尿病患者最终需起始胰岛素治疗使血糖达标 内内 容容 糖尿病的治疗策略 2 3 1糖尿病的基础知识 糖尿病发病率高且并发症危害严重 糖尿病的定义 胰岛素的分泌及其机制 糖尿病的分型 血糖的来源和去路 王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108 食物进入口中食物进入口中 肌肉等合成糖储存肌肉等合成糖储存 转变成脂肪、转变成脂肪、 非必须氨基酸等物质非必须氨基酸等物质 血糖过高时从尿中排出血糖过高时从尿中排出 肝脏糖原分解进入血液肝脏糖原分解进入血液 内内 容容 糖尿病的治疗策略 2 3 1糖尿病的