天然产物结构修饰

1、LOGO 天然产物结构修饰天然产物结构修饰 天然产物结构修饰2 内容：内容： 天然产物的概念天然产物的概念 新药创制途径新药创制途径 天然产物结构修饰的内容天然产物结构修饰的内容 天然产物结构修饰3 天然产物的概念 天然产物天然产物：即是指动物、植物、昆虫、海 洋生物和微生物体内的组成成分或其代谢 产物以及人和动物体内许许多多内源性的 化学成分。主要包括蛋白质、氨基酸、核 酸、维生素、黄酮、糖苷类、萜类等天然天然 存在存在的化学成分。 大约60的世界人口依赖草药和天然药物 来治疗疾病，天然产物长期以来被认为是 有效治疗药物的重要来源。 天然产物结构修饰4 从19831994年间生产上市的520

2、种新药 上述图表39天然产物或者衍生自天然产物 天然产物结构修饰5 新药创制途径 以天然产物为先导化合物，结合结构 与生物活性关系和代谢研究进一步进 行结构修饰和类似物合成，以提高药 效和降低毒性，往往从一个有效的天 然先导化合物可以衍生出一系列新药。 这一过程已经成为新药创制的重要途 径，而且已经取得了丰硕的成果。在 当代竞争激烈的药物研究中，天然产 物提供的分子多样性和生物活性具其 独特的性质，是创制新药不可替代的 源泉。 天然产物结构修饰6 天然产物结构修饰的内容天然产物结构修饰的内容 提高选择性作用；提高选择性作用； 提高产率；提高产率； 提高溶解度；提高溶解度； 改善生物化学性质；改

3、善生物化学性质； 提高药理活性；提高药理活性； 延长药物作用时间；延长药物作用时间； 天然产物结构修饰7 提高选择性作用：提高选择性作用： 我国科学家从中草药蛇 足石杉中分离得到的新 生物碱，经药理试验证 明它对乙酰胆碱酯酶有 高选择性抑制作用。 石杉碱甲 天然产物结构修饰8 乙酰胆碱能的下降与早老性痴呆症（简称 AD）病人学习与记忆能力的丧失有直接的 关系。 对脑内AChE的抑制和提高ACh水平的作用 持续达6h 天然产物结构修饰9 5-Cl-o-vanillin 希普林希普林 天然产物结构修饰10 希普林的作用希普林的作用 实验结果说明希普林对体外大鼠乙酰胆碱 酯酶的选择性抑制作用大于石杉

4、碱甲。 对多种来源的乙酰胆碱酯酶均有较强的抑 制作用。 希普林对乙酰胆碱酯酶的抑制作用是可逆 的。 改善记忆功能比石杉碱甲强1倍。 无染色体畸变作用。希普林致突变阴性， 对心血管和神经系统也几无影响。 天然产物结构修饰11 提高产率提高产率1： 白桦脂醇 白桦脂酸 均为羽扇烷型三萜类化合物。 有消炎、抗病毒 抑制头发纤维中蛋白质溶解 改善受损头发光泽 促进头发生长等活性 天然产物结构修饰12 A、选择性地杀死人 类黑色素瘤细胞而不 杀伤健康细胞 B、对HIV-1型感染 有抑制作用 C、近期的研究表明 白桦脂酸对脑瘤、神 经外胚层瘤、白血病 等恶性肿瘤细胞也有 抑制作用 （白桦脂酸结构式） 白桦

5、脂酸的作用： 天然产物结构修饰13 第一，从天然植物蒲桃树叶、白桦树皮、 酸枣仁中提取分离得到。这种方式消耗大 量溶剂，得率低，杂质不易分离，故很少 采用； 第二，以白桦脂醇为前体，通过有机合成 得到白桦脂酸。 第三，以白桦脂醇为前体，通过微生物转 化生成白桦脂酸。这种方式代表了未来植 物提取行业的新方向，但是目前还存在很 多技术难题未能解决 白桦脂酸目前的主要来源：白桦脂酸目前的主要来源： 天然产物结构修饰14 由白桦脂醇转化为白桦脂酸的过程由白桦脂醇转化为白桦脂酸的过程 天然产物结构修饰15 提高产率提高产率2： 软海绵素软海绵素B（Halicondrin B）。）。1985年，日本首年，

6、日本首 次报道从大田软海绵中分离得到。含次报道从大田软海绵中分离得到。含60个碳的长个碳的长 链聚醚大环顺式连接的船式吡喃环。链聚醚大环顺式连接的船式吡喃环。 O O O O OO O O O O O O O O O CH3 H H H H CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H H H OH HO OH H 天然产物结构修饰16 具有强烈抗肿瘤活性。具有强烈抗肿瘤活性。 对接种对接种 B16 黑色素瘤细胞及黑色素瘤细胞及 P388 白血病的小鼠，能延长寿命分别为白血病的小鼠，能延长寿命分别为 244%和和236% Halicondrin B的作用的作用 天然产物结构修饰17

7、Halicondrin B的来源的来源 l1993年展开系统的海洋环境调查，确定了年展开系统的海洋环境调查，确定了 该种海绵仅分布于不足该种海绵仅分布于不足5平方千米的海域范平方千米的海域范 围内，要获得足够的化合物进行临床研究围内，要获得足够的化合物进行临床研究 至少需要至少需要15吨海绵。吨海绵。 l1992年，年，Kishi 研究小组首次报道了化合研究小组首次报道了化合 物物 halichondrinB 的全合成，但却要经过的全合成，但却要经过 100多步反应。多步反应。 天然产物结构修饰18 构效关系研究表明构效关系研究表明 化合物的右半边分化合物的右半边分 子其主要作用。子其主要作用

8、。 天然产物结构修饰19 l关键步骤关键步骤 通常是以通常是以ER-076349 为原料为原料 经过甲磺化再氨解得到经过甲磺化再氨解得到 艾日布林艾日布林 天然产物结构修饰20 O O O O O O O CH3 H H H H H H O O H3C H2N OH 简化物艾日布林简化物艾日布林 (Eribulin )的的 活性基本未变，将酯基用等排活性基本未变，将酯基用等排 体亚甲基酮替代。体亚甲基酮替代。 艾日布林艾日布林 Halicondrin B O O O O OO O O O O O O O O O CH3 H H H H CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H H

9、 H OH HO OH H 天然产物结构修饰21 延长了半衰期。延长了半衰期。 2010年年FDA批准上市，治疗乳腺癌。批准上市，治疗乳腺癌。 为晚期乳腺癌患者提供了更佳的选择，因为晚期乳腺癌患者提供了更佳的选择，因 为其可以使患者平均寿命延长超过为其可以使患者平均寿命延长超过2个月。个月。 天然产物结构修饰 提高溶解度：提高溶解度： O O O O O CH3 H3C CH3 O O O O O CH3 H3C CH3 H3C 152 - 157 C 8690 青蒿素青蒿素 蒿甲醚蒿甲醚 天然产物结构修饰23 抗疟药 青蒿素 20世纪70年代我国科 技工作者发现了与以 往抗疟药结构完全不 同

10、的倍半萜内酯-青蒿 素（artemisinin） O O O O O CH3 H3C CH3 天然产物结构修饰24 青蒿素的作用 对氯喹敏感株和抗性株的恶性疟和间日疟 均有很好的效果 能快速独特地杀灭疟原虫早期配子体,并能 抑制各期配子体生长,对未成熟配子体可中 断其发育 开辟了抗疟药的新领域 天然产物结构修饰25 修饰目的： 在水和油中几乎不溶解。 口服吸收不好。 难于制成合适的制剂。 口服复燃率高（28天复燃率为45.8） 天然产物结构修饰26 对青蒿素进行人体内代谢转化研究，发现 疟疾病人口服青蒿素后体内代谢转化研究 结果证明大部分以原型药排出，提示其口 服吸收不好。 天然产物结构修饰2

11、7 从尿中分离得到的代谢物均无抗疟活性， 说明是失活化代谢，经研究发现代谢物均 失去过氧基团。 氢化 无抗疟活性无抗疟活性 所以稳定过氧 键，可望提高 疗效。 天然产物结构修饰28 蒿甲醚蒿甲醚 二氢青蒿素 天然产物结构修饰29 蒿甲醚 油溶性极好，易制成油针剂。 28天复燃率为6.7%。 无明显毒副作用 无致突变，致癌、致畸作用。 临床验证共1088例疟疾病人，其中恶性829 例，间日疟259例，在恶性疟中有凶险型脑 型病44例，疗效100%。 天然产物结构修饰30 治疗后测定肝、肾功能和心电图均未发现 明显毒副反应。 孕妇应用后对其本人及后代亦无影响。 证明蒿甲醚是高效（剂量小），速效（控

12、 制症状快、退热时间快、血中疟原虫消失 时间快），低毒（未出现明显毒副反应）， 复发率低的抗疟新药。 天然产物结构修饰31 在伊斯坦布尔第十五届国际化疗会议上， 6000名各国医坛专家盛誉“蒿甲醚”功效 神奇，是世界医药史上的创举，是对人类 的重大贡献。 世界卫生组织（WHO）提供经费，在亚非 拉国家对蒿甲醚进行验证并推广，认定蒿 甲醚是目前世界上最好的抗疟药。 天然产物结构修饰32 改善生物化学性质：改善生物化学性质： 由常山乙素改造而来。 对疟原虫红内期有杀灭作 用 有减少心脏异位节律作用 能阻止乌头碱、乌巴因、 氯化钡或缺血引起的室性 心律失常 对使用过其他抗心律失常 药而无效的顽固性心

13、律失 常患者也有良好效果 常咯林 常山乙素 天然产物结构修饰 常咯林合成路线 常咯林 2-羧基苯胺甲酰胺 喹唑环 天然产物结构修饰34 修饰目的： 临床发现有改变皮肤色泽的副作用 可能是一种有新型作用机 制的抗心律失常药 动物的体内外实验研究证 明，舒心啶对各种心律失 常模型具有明显疗效，不 少指标优于常咯啉。 舒心啶对动物作电位的0 相、2相和3相均有影响， 表现它作用于钠、钾和钙 离子通道，是种复合型的 离子通道阻滞剂 舒心啶 天然产物结构修饰35 硫酸舒心啶合成路线 硫酸舒心啶 4-甲氧基苯磺酰氯 天然产物结构修饰36 提高药理活性：提高药理活性： O O O O O H3C O H3C

14、 CH3 CH3 O O O O O CH3 O H3C COOCH3 COOCH3 O O O O O CH3 O H3C COOCH3 CH2OH 天然物天然物 五味子丙素五味子丙素-联苯双酯联苯双酯-双环醇保肝降低转氨酶双环醇保肝降低转氨酶 简化物简化物 熔点熔点180 183 优化物优化物 熔点熔点137 140 天然产物结构修饰37 五味子 ，是一种常用的中药。临床上 用于治疗肝炎，药理实验表明具降血 清转氨酶作用。从其乙醇提取液中得 到多个有药理活性的木脂素类化合物， 其中五味子丙素（schizandrin C, ） 对小鼠四氯化碳引起的肝损伤有明显 的保护作用，因此对五味子丙素进

15、行 类似物合成。 天然产物结构修饰38 五味子丙素 ( 1) 保肝; ( 2)诱导肝药酶, 增强解毒功能; ( 3) 促进蛋白质、糖原合成; ( 4) 抗氧化, 保护肝、心脑血管功 能; ( 5) 克服肿瘤耐药性, 增强对抗药 癌的敏感性; ( 6) 对中枢神经系 统有镇静作用。 这些结果或许可用来部分地从理 论上解释五味子的滋补强壮作用。 天然产物结构修饰39 中间体联苯双酯 联苯双酯, （biphenyldicarboxylate，bifendate ）简称BDB。 BDB 是在 研究五味子的基础上研发 的一种治肝炎新药BDB 是合成五味子 丙素的一种中间体, 结构 比较简单,但其有明显的

16、 抗肝毒作用 。 天然产物结构修饰40 联苯双酯的作用 能降低四氯化碳引起的小鼠血清谷丙转氨酶 （SGPT）水平升高，对肝脏病理损害也有明显的 保护作用。 此外，还发现联苯双酯能使正常小鼠、四氯化碳 肝损伤小鼠及强的松处理的小鼠肝组织中谷丙转氨 酶 GPT降低。 在联苯双酯保肝解毒研究过程中，发现对肝癌的 标记物甲胎蛋白（AFP）也有作用，因此进一步对 其基本骨架酯基团部分进行修饰，发现一些不对称 的联苯化合物对肿瘤细胞有强的抑制作用 O O O O O C H 3 O H 3C C O O C H 3 C O O C H 3 天然产物结构修饰41 化学组负责改造BDB 的结构,合成一系列衍

17、生物,药理组采用肝损伤模型进行活性筛选。 结果发现BDB 衍化物的保肝活性与两个苯 环上次甲二氧基的位置、 侧链羧酸的长度、 两个羧酸基团被羟基还是羧基取代以及两个 苯环间的杂环有关。最后,发现了一个侧链 被羟甲基羟甲基取代的新化合物双环醇,其活性强 于BDB。 O O O O O C H3 O H3C C O O C H3 C O O C H3 天然产物结构修饰42 双环醇百赛诺 双环醇对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、扑 热息痛引起的小鼠急性肝损伤以及小鼠免疫 性肝炎等4种动物模型均有显著降低血清转 氨酶水平的作用，肝脏组织病理形态学损害 有不同程度减轻。 此外，对大鼠慢性四氯化碳肝损伤模型除 有降低血清转氨酶作用外，兼有改善血清白 蛋白/球蛋白值及肝脏脯氨酸含量的效果，即 有减轻肝纤维化的作用 。 O O O O O C H3 O H3C C O O C H3 C H2O H 天然产物结构修饰43 双环醇百赛诺 双环醇对慢性乙肝病人服药六个月血清丙 氨酸氨基转移酶（ALT）复常率为53.5%了， 停药三个月70%以上ALT恢复正常的病人 ALT保持稳定；血清门冬氨酸转移酶（AST） 复