第六章基因突变和遗传性疾病

1、第四章 基因突变与遗传性疾病 第六章基因突变和遗传性疾病 基因突变：基因内部结构发生改变 染色体:缺失重复易位倒位 基因突变可以一再发生，向多方向进行-突变的多 方向性。如A可以突变为a、a1、a2、a3.，这种由 同一基因位点经多方向突变产生的三个或三个以上 的基因成为复等位基因。 如植物的自交不亲和性 果蝇的眼色 人的ABO血型 第六章基因突变和遗传性疾病 ABO-IA（显性），IB （显性） ，i（隐性） IA和IB之间为共显性： 基因型 表型（血型） i i O IA IA A IA i A IB IB B IB i B IA IB AB 第六章基因突变和遗传性疾病 根据ABO血型的遗

2、传知识可以亲子鉴定 父母O型-子女只能O 父母一方AB，一方O-子女可能A或B 第六章基因突变和遗传性疾病 遗传性疾病：人体内遗传物质发生改变引起的疾病 任何疾病发生：遗传因素、环境因素 遗传性疾病：单基因病/多基因病/染色体异常疾病 第六章基因突变和遗传性疾病 一.单基因遗传 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 X连锁隐性遗传 X连锁显性遗传 第六章基因突变和遗传性疾病 (一)常染色体显性遗传 致病基因位于常染色体上,呈显性，特征: 1.患者双亲往往有一方是患者,杂合状态表现现状； 2.患者同胞中,约1/2发病,男女发病机会相等； 3.连续各代都有患者； 4.双亲无病时,子女一般无病； 5.

3、表现差异大：外显不全共显性。 第六章基因突变和遗传性疾病 外显不全：具有显性致病基因的个体可以 出现正常表型，但这一个体仍可将这一突 变基因传递下去。 共显性 第六章基因突变和遗传性疾病 （二）常染色体隐性遗传 纯合状态才发病，如先天性耳聋、隐性 智力障碍 特征： 1.双亲一般无病,是致病基因携带者 2.同胞有1/4个体发病,男女机会均等 3.家系中不连续遗传发散或隔代 4.近亲婚配风险大 5.一个家系中表现度没有显著变异 第六章基因突变和遗传性疾病 近亲婚配风险高？ 可能共同具有某些基因，两个携带者相遇 的可能性显著增高 第六章基因突变和遗传性疾病 (三)X连锁的隐性遗传 如红绿色盲、血友病

4、、肌营养不良等 甲型血友病： XHXh（女性携带者）XhY（男性患者） XHXH （正常女性）XhY（男性患者） XHXh （女性携带者）XHY（正常男性） 第六章基因突变和遗传性疾病 特征： 1.患者多为男性 2.女性一般为携带者 3.患者的亲兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥中常见发病者 4.男性表现一致,女性表现不一致 原因：剂量补偿效应 第六章基因突变和遗传性疾病 Lyon认为：在女性的每个体细胞中，一条X 染色体处于失活状态，另外一条处于活化 状态。这就保证了女性体细胞中的X连锁基 因产物的量与男性细胞中的相等，称为剂 量补偿效应。 女性表现不一致 第六章基因突变和遗传性疾病 (四)X连锁显

5、性 如抗维生素D佝偻病 XRXr（女性患者）XrY（正常男性） XrXr（正常女性）XRY（男性患者） 第六章基因突变和遗传性疾病 (四)X连锁显性 特征: 1.女性发病率高于男性3:1 2.女性患者与正常男性婚配,有1/2子女发病可能性 3.男性患者与正常女性婚配,女儿都是患者,儿子正 常 4.患者的正常子女不会有致病基因传给下一代 5.男性病人表现一致,女性变异较大 第六章基因突变和遗传性疾病 二.多基因遗传 多基因遗传（polygenic inheritance）是指生物和人类的许 多表型性状由不同座位的较多基因协同决定，而非单一基 因的作用，因而呈现数量变化的特征，故又称为数量性状 遗

6、传。 多基因遗传时，每对基因的性状效应是微小的，故称微效 基因（minor gene），但不同微效基因又称为累加基因 （additive gene）。 多基因遗传性状除受微效累加基因作用外，还受环境 因素的影响，因而是两因素结合形成的一种性状，因此， 这种遗传方式又称多因子遗传（multifactorical inheritance） 多基因遗传的数量性状(quantitative character)为连续变异 的性状,可以正态分布曲线表示。人的身高、血压和智力都 是多基因性状，而单基因的质量性状（qujalitatie character） 则呈不连续变异。 第六章基因突变和遗传性疾病 二

7、.多基因遗传 可以连续, 具有叠加作用,不服从孟德尔遗传,特征: (一)双生子发病一致 1/89妊娠妇女 单卵双生(33%)=双卵双生(67%) (二)家系相关性 亲属关系越近,发病越高 (三)连续多基因性状 均数逼近 第六章基因突变和遗传性疾病 均数逼近： 一对智力超常的夫妇所生的孩子，他们的 智力也会比正常人高一些，但不会完全如 同他们的父母一样。 子女的平均智商（IQ）接近父母IQ与一般人 群IQ的中间值 第六章基因突变和遗传性疾病 (四)不连续多基因性状 人类发现20多个：兔唇、裂腭 低活性基因数目与正常基因数目之间的平 衡决定畸形程度 第六章基因突变和遗传性疾病 (五)多基因遗传的特

8、点 1.两个极端变异的个体杂交后,子一代都是中间类 型 2.子一代都是中间类型的杂交,子2代仍是中间类型, 但由于分离自由组合,一些会出现极端个体 3.在一个随机群体中,变异范围广泛,多数接近中间 类型,极端变异的个体很少 4.系谱分析对多基因诊断无意义 5.较常见,占人群15% 第六章基因突变和遗传性疾病 单基因疾病-血友病 遗传性出血性疾病-凝血因子和凝血因子 突变引起 第六章基因突变和遗传性疾病 凝血因子 有26个外显子，186kb，编码2332个氨基酸组成的多肽- 位于X染色体 1.无义突变 第24个外显子,TCGA-TTGA(C-T)-TaqI识别序列-TGA终止 密码子-只合成12

9、4个氨基酸便终止 第26个外显子,TCGA-TTGA(C-T)-TaqI识别序列-TGA终止 密码子-合成少26个氨基酸的多肽 2.部分缺失 如一例第26外显子的5端1kb到整个基因的3端的19kb,缺 失21.9kb 第六章基因突变和遗传性疾病 凝血因子 有8个外显子，34kb，编码415个氨基酸组成的多肽 缺失突变-缺失范围9kb-18kb-导致失活 第六章基因突变和遗传性疾病 凝血因子和凝血因子突变引起的遗传效应 伤口表面接触 因子-因子a 因子-因子a 因子-因子a 因子-因子a 凝血酶原-凝血酶 纤维蛋白原-纤维蛋白 +VIII 第六章基因突变和遗传性疾病 多基因病-糖尿病(diab

10、etes) 表现：血糖慢性增高、尿糖丢失、脂肪分解过度 分类： 1）原发性： 胰岛素依赖性（I型）； 非胰岛素依赖性（II型） 2）继发性 第六章基因突变和遗传性疾病 胰岛素基因 11号染色体短臂；1355个碱基；三个外显子、两个内含子； 保守分子。 在胰岛素基因5端，距其mRNA合成起始上游363bp处，存 在高度多态性区域。原因：插入了不同长度的DNA。 根据插入长度分为3个等位基因： 1）I类等位基因：0-600bp 2）II类等位基因：600-1600bp 3） III类等位基因：1600-2000bp 第六章基因突变和遗传性疾病 从父母获得的胰岛素等位基因基因型： 1/1，1/2，1

11、/3，2/2，2/3，3/3 第六章基因突变和遗传性疾病 群体研究、家系分析发现 3/3纯合子的非胰岛素依赖性糖尿病患者显著增高 1/1纯合子的胰岛素依赖性糖尿病患者显著增高 第六章基因突变和遗传性疾病 三.遗传性疾病基因诊断的原则 纯合子-症状家系生化免疫分析 杂合子: 直接诊断-分子生物学检测基因突变,前提基因序 列和结构已阐明 间接诊断-家系中连锁分析,分析遗传标记的多态 性;前提家系完整家系中有先证者家系中关键成 员是杂合子 第六章基因突变和遗传性疾病 用于间接诊断的遗传标记: 1.限制性片段长度多态性(RFLP):200个碱基在不同个体间发 生变异,构成个体多样性,位于酶切位点。 2

12、.可变数目串联重复(VNTR)和短串联重复(STR) VNTR-非编码区十几个碱基的重复,遵循孟德尔遗传,无血 缘个体间不同 STR-由2-6个碱基组成的重复 3.单核苷酸多态性(SNP) 第六章基因突变和遗传性疾病 SNP：人类基因组中单个碱基的缺失、插入或置换， 约3-10106 任意两条同源染色体，平均1000个碱基有一个碱基不同 编码区cSNP更重要-功能的改变 调控区SNP-基因表达剂量 SNP稳定，很少回复突变 第六章基因突变和遗传性疾病 基因检测的标本制备 来源-组织外周血细胞体液分泌物-DNARNA 产前诊断-羊水(16-20周),绒毛(7-9) 第六章基因突变和遗传性疾病 基因突变检测 一)点突变 1.已知点突变 a.PCR-RFLP b.等位基因特异性寡核苷酸杂交(ASO) c.等位基因特异性扩增(ASA) d.PCR-ELISA f.寡核苷酸连接检测(OLA) e.DNA芯片技术 第六章基因突变和遗传性疾病 2.