痴呆和神经系统变性疾

1、神经系统变性疾病神经系统变性疾病 Neurological Degenerative Diseases 概念概念 遗传因素 未确定的 内源性因素 进行性 神经细胞 变性 运动神经 功能障碍 自主神经 系统 认知障碍 & 原因不明，慢性进行性发展的CNS疾病； 选择性：在CNS的不同部位选择性发生组织变性； 隐袭性：起病隐匿，难以察觉； 确诊困难：缺乏特异性指标，病理诊断是金标准； 治疗困难：多数致病机制未明，缺乏特异性治疗。 主要病理改变： 神经元减少 胶质细胞增生 特异性病理改变：Pick小体，气球样变、各类包涵 体、NFT等； 病理改变可有交叉 运动神经元病运动神经元病 多系统萎缩多系统萎

2、缩 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 额颞叶痴呆 路易体痴呆 痴呆的鉴别诊断 第一节 运动神经元病运动神经元病 Motor Neuron Disease 1.1 运动神经元病概念 Motor neuron disease（MND） 选择性侵犯脊髓前角细胞、脑选择性侵犯脊髓前角细胞、脑 干运动神经元、大脑皮质锥体干运动神经元、大脑皮质锥体 细胞和锥体束的慢性进行性疾细胞和锥体束的慢性进行性疾 病，临床表现为上下运动神经病，临床表现为上下运动神经 元损害的不同组合元损害的不同组合 1.2 运动神经元病病因与发病机制 遗传因素 510%ALS与遗传有关，多数散发 免疫因素 尚不明确 其他 中毒因素、病毒感染

3、及恶性肿瘤等 1.3 运动神经元病病理 部位 脊髓前角细胞 脑干后组运动神经核 大脑皮质运动区锥体细胞 病理特点 神经细胞变性、数目减少 变性细胞深染固缩，胞浆内见脂褐质沉积 星形胶质细胞增生 运动神经元病(MND)临床特点 上下运动神经元受损症状体征并存 感觉&括约肌功能不受影响 肌无力肌萎缩与锥体束征的不同组合 临床表现 分为四型 原发性侧索硬化(PLS) 进行性延髓麻痹(PBP) 进行性脊肌萎缩(PSMA) 肌萎缩性侧索硬化(ALS) 1.4.1 运动神经元病ALS临床表现 一般为中年后发病一般为中年后发病, ,男男 女女 脊髓前角细胞脊髓前角细胞 脑干后组运动神经核脑干后组运动神经核

4、锥体束受锥体束受 累累 上、下运动神经元同时受损上、下运动神经元同时受损 延髓麻痹通常晚期出现延髓麻痹通常晚期出现 无感觉症状，智力、膀胱括约肌功能不受影响无感觉症状，智力、膀胱括约肌功能不受影响 病程持续进展病程持续进展, ,平均平均3 35 5年年 以后出现 n 下肢痉挛性瘫痪 n 剪刀步态 n 肌张力增高 n 腱反射亢进 n Babinski征 肌萎缩性侧索硬化(ALS) 多在40岁后发病, 男性较多 + 首发症状手指运动不灵&力弱 + 手部小肌肉(大小鱼际肌&蚓状 肌)萎缩, 渐向前臂上臂肩胛带 肌发展,伸肌无力较明显 + 萎缩肌群粗大的束颤 + 上肢腱反射减低&消失 (颈膨大前角细胞

5、受损) n 少数病例从下肢 起病, 渐延及双 上肢 临床表现 病程持续进展, 最终因呼吸肌麻痹&呼吸道感染 死亡, 生存期短者数月,长者10余年, 平均35年 肌萎缩性侧索硬化(ALS) 可有麻木疼痛等主观感觉异常, 无感觉障碍体征 延髓麻痹通常晚期出现 临床表现 1.4.2 运动神经元病PSMA临床表现 起病缓慢，男多于女 变性局限于脊髓前角细胞 表现为下运动神经元损害症状 90%以颈膨大损害开始，故以一侧或双侧手肌无力起病， 大小鱼际肌、骨间肌、蚓状肌萎缩，严重者“爪形手” 有肌束颤动，肌张力、腱反射减退，病理征阴性,感觉正 常 波及延髓者存活时间短 进行性脊肌萎缩 肌肉 前角 临床表现

6、进行性脊肌萎缩 (progressive spinal muscular atrophy, PSMA) 脊髓前角细胞变性所致 隐袭起病 下运动神经元缺损体征(肌无力肌萎缩束颤等) 首发症状(一&双手小肌肉萎缩无力 再累及前臂上臂肩胛带肌, 远端明显) 进行性脊肌萎缩(PSMA) 临床表现 第一骨间肌萎缩 小鱼际 肌萎缩 隐袭起病 肌张力&腱反射减低 无感觉障碍&括约肌功能障碍 进行性脊肌萎缩(PSMA) 波及延髓延髓麻痹 存活时间短, 常死于肺感染 临床表现 1.4.3 运动神经元病PBP临床表现 一般为ALS的晚期病人，少数病例早期以延髓麻痹发病 构音不清,饮水呛咳、流延、吞咽困难，咽反射消

7、失，舌 肌萎缩、舌肌纤颤等真性球麻痹症状 可有强哭、强笑，下颌反射、掌颏反射亢进等假性球麻 痹症状 发展迅速，12年内因呼吸肌麻痹、肺部感染死亡 进行性延髓麻痹 多在中年后发病 饮水呛吞咽困难构音障碍, 咀嚼咳嗽呼吸无力 进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy, PBP) n 病变主要侵及延髓运动神经核进展较快, 预后不良, l3年死于 呼吸肌麻痹 &肺感染 双皮质延髓束受累 下颌反射亢进 后期强哭强笑 (真性与假性球麻痹并存) 临床表现 n 检查 上腭低垂咽反射消失 咽部唾液积存 舌肌萎缩伴束颤 1.4.4 运动神经元病PLS临床表现 极少见，中年以后起病 选择性损

8、害锥体束 首发症状为双下肢对称性上运动神经元瘫，渐向上 发展 无肌萎缩，感觉正常 双侧皮质延髓束受累时出现假性球麻痹 进展慢，可存活较长时间 原发性侧索硬化 选择性损害 皮质脊髓束 皮质延髓束 临床表现 原发性侧索硬化 (primary lateral sclerosis, PLS) n 临床罕见 中年以后发病, 首发症状: . 双下肢对称痉挛性无力 缓慢进展, 渐波及双上肢 . 四肢肌张力增高 . 腱反射亢进&病理征 . 无肌萎缩束颤&感觉障碍 原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis, PLS) n选择性损害皮质脊髓束上运动神经元功能缺损 缓慢进行性病程 偶有长期

9、生存报告 双侧皮质延髓束变性 假性球麻痹 伴情绪不稳强哭强笑 临床表现 1.5 运动神经元病辅助检查 EMG 广泛神经源性改变 MRI 部分受累脊髓和脑干萎缩 肌肉活检 早期为神经源性肌萎缩，无特异性 皮质脊髓束变性 MRI T2WI q MRI显示部分病例脊髓& 脑干萎缩皮质脊髓束变性 1.6 运动神经元病诊断 中年以后隐袭起病，中年以后隐袭起病，6个月内逐步进展个月内逐步进展 延髓、颈髓、胸髓、腰骶髓延髓、颈髓、胸髓、腰骶髓4个部位中个部位中3个部位出现上、个部位出现上、 下运动神经元受累为确诊，下运动神经元受累为确诊，2个部位出现为拟诊，仅个部位出现为拟诊，仅1个个 部位出现为可能，至少

10、部位出现为可能，至少2个部位下运动神经元体征为疑个部位下运动神经元体征为疑 诊诊 无感觉异常无感觉异常 肌电图广泛神经源性改变肌电图广泛神经源性改变 1.7 运动神经元病鉴别诊断 颈椎病(脊神经根型) 发病年龄、症状相似 肌萎缩多局限于上肢，伴感觉障碍 胸锁乳突肌肌电图基本正常 脊髓空洞症 分离性感觉障碍 MRI可见空洞 1.8 运动神经元病治疗 目前尚无有效治疗 支持治疗 对症治疗 预防肺部感染，人工呼吸 新药 力鲁唑(riluzole),50mg 2/日 口服 可推迟呼吸功能障碍的时间，延长生存期 n 患者最终多死于呼吸肌麻痹&并发呼吸道感染 n 生存期数月10余年, 一般25年 n 约2

11、0%的病人生存5年 n 英国剑桥大学教授斯蒂芬.霍金(1942-) n 当代著名理论物理学家,时间简史作者 n 曾提出著名的宇宙“黑洞”理论 n 21岁罹患ALS n 奇迹般地生活了46个春秋 预后 第二节 多系统萎缩多系统萎缩 Mutiple System Atrophy,MSA 一组原因不明的散发性成年起病的进行性神经系统变一组原因不明的散发性成年起病的进行性神经系统变 性疾病，累及多个系统，主要包括锥体外系、小脑、脑干、性疾病，累及多个系统，主要包括锥体外系、小脑、脑干、 脊髓和自主神经系统脊髓和自主神经系统 隐袭起病，缓慢进展，隐袭起病，缓慢进展， 临床主要表现为帕金森综合征、临床主要

12、表现为帕金森综合征、 小脑、自主神经、锥体束等功能障碍的不同组合小脑、自主神经、锥体束等功能障碍的不同组合 纹状体黑质变性纹状体黑质变性 橄榄脑桥小脑萎缩橄榄脑桥小脑萎缩 Shy-Drager综合征综合征 以进行性自主神经功能障碍为主要表现 Shy-Drager综合征 SDS 多中年后发病，男性多见； 男性病人多以阳痿为首发症状，女性病人多以直立 性眩晕或晕厥为首发症状； 可以有尿失禁、尿频、尿潴留等； 后期可出现帕金森综合征、锥体束征等； 病变主要在黑质和壳核，以进行性锥体外系 受累症状为主要表现 纹状体黑质变性 SND 起病隐袭，但是发展速度明显快于帕金森病； 肌强直和运动迟缓为主，震颤较

13、少见，双侧对称， 对左旋多巴治疗反应差； 可出现小脑症状、自主神经受累症状及锥体束征等； 以小脑性共济失调和脑干损害为主要表现，病 变在脑桥、小脑中脚、部分小脑皮质和橄榄核 橄榄脑桥小脑萎缩 OPCA 小脑症候群为最常见的起始症状； 晚期出现帕金森症候群、锥体束征、自主神经功能 障碍等； 辅助检查 直立倾斜试验（体位性低血压） 分别测量平卧位及直立位血压和心率 站立3min后血压较平卧时下降30/15mmHg， 心率无明显变化心率无明显变化 肛门括约肌肌电图 膀胱功能评价 尿动力学试验 影像学检查 壳核、脑桥、小脑中脚、小脑萎缩表现 影像学检查 治 疗 目前尚无有效治疗 支持治疗 对症治疗 控

14、制直立性低血压：盐酸米多君、弹力袜 排尿功能障碍：托特罗定（尿失禁） 降低肌张力 痴 呆 Dementia 概 念 是在意识清晰的情况下全面持续的智能障碍，一 种获得性以认知功能障碍为核心症状的综合征， 影响意识内容而非意识水平。 特点： 持续的多种认知功能障碍； 认知功能障碍足以引起职业或社会功能损害并必须较 先前水平减退； 认知功能障碍为后天获得性； 没有意识障碍； 排除谵妄过程中出现的认知功能障碍； 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 额颞叶痴呆 路易体痴呆 血管性痴呆 。 变性病：Alzheimer病（AD），额颞痴呆，Pick病，路易 体痴呆（LBD）； 非变性病：血管性痴呆（VD），感染性痴

15、呆，代谢性或中 毒性脑病等。 可治性病因：正常压力脑积水颅内占位性病变维生素 B12缺乏甲状腺功能低下神经梅毒。 病因 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 Alois Alzheimer Doctor from Germany Noticed abnormal plaques and tangles in a woman who died of an unusual mental disorder （1907） Alois Alzheimer(18641915) 2.1 阿尔茨海默病概念 Alzheimers disease（AD），亦称老年性痴呆 （Senile Dementia） 进行性变性疾病 全

16、脑萎缩，尤以大脑皮层颞叶和额叶萎缩为著的 神经系统退行性病变 临床表现为缓慢进展的认知功能全面衰退， 伴有精神异常和人格障碍 病程可长达数年至数十年 2.2 阿尔茨海默病流行病学 2.3病因和发病机制 病因不明，多种假说 遗传 FAD (familial Alzheimer disease) 为常染色体显性遗传 淀粉样蛋白前体（APP）、早老素-1（PS1）、早老素-2 （PS2）、载脂蛋白E（ApoE）等基因突变与AD有关 AD一级亲属发病风险高, 女性亲属更高 一级亲属患有人患Down综合征 环境 文化程度低吸烟、饮酒脑外伤重金属接触史等 长期用雌激素非甾体抗炎药可能有保护作用 2.4 阿

17、尔茨海默病病理 AD大体病理特征 大体病理特征: 颞颞顶顶&前额叶萎缩前额叶萎缩 n 结构与成分: 含淀粉样b蛋白等细胞外沉积物残存神经元轴突组成 50200m球形结构 附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应 1. 神经炎性斑（老年 斑） (neuritic plaques, NP) n 主要分布: 新皮质海 马丘脑杏仁核Alzheimer 病的NP(银染) 2. 神经原纤维缠结 (neurofibrillary tangles, NFTs) q NFTs可见于正常老年人颞叶其他神经变性病 AD的NFTs遍及大脑, 海马内嗅皮质大锥体细 胞常见； 细胞内含过磷酸化tau蛋白& 泛素的沉积物 神经原

18、纤维缠结(银染) 神经原纤维经扭曲增厚 凝集呈线团状或袢形结构 3. 神经元丢失(loss of neurons) ：多见于老年斑部 位，与认知功能障碍关系密切 5. -淀粉样蛋白：主要沉积于AD脑血管内皮细胞 4. 颗粒空泡变性：主要存在于海马锥体细胞中 2.5 阿尔茨海默病临床表现 隐匿起病，缓慢进展，逐渐加重隐匿起病，缓慢进展，逐渐加重 三个症状群：三个症状群：认知能力损害，日常生活能力丧失和行为认知能力损害，日常生活能力丧失和行为 症状症状 生活能力下降导致病人需要专人护理，确诊后一般还能生活能力下降导致病人需要专人护理，确诊后一般还能 生存生存510年年 对病人、家属和护理人员的精神

19、、对病人、家属和护理人员的精神、 情绪产生巨大压力情绪产生巨大压力 日常生活日常生活 （ADL） 行为行为 （Behaviour） 认知认知 （Cognition） 认知障碍（Cognition ） 记忆障碍记忆障碍 近记忆力，个人经历记忆，生活中重大事件近记忆力，个人经历记忆，生活中重大事件 语言障碍语言障碍 视空间能力受损、定向障碍视空间能力受损、定向障碍 计算能力下降计算能力下降 判断和解决问题能力下降判断和解决问题能力下降 精神及行为异常（Behaviour ） 情感/心境恶劣 抑郁，焦虑，欣快，易激惹/情感易变 淡漠/退缩，被动 兴趣减少主动性差，因长久保持一种想法 以决定其行为，使

20、意志能力丧失 言语增多，反复提问，重复收敛 游荡/尾随 日夜倒错 精神及行为异常（ Behaviour ） 幻觉 妄想 多疑、被窃、嫉妒、被害、不忠、如责备自己 配偶是骗子，与想象中的人物对话，可与镜子中 的自我谈话 激越/攻击 拒绝帮助，甚至出现以往从未 有过的暴力行为 失抑制 日常生活能力下降（ADL） 基本生活能力 穿衣 吃饭，吃药 大小便，个人卫生，洗澡 应用工具能力 打电话，购物，管理钱财， 烹调，整理家务，洗衣， 吃药，坐车。 2.5 阿尔茨海默病临床表现 第一阶段：第一阶段：记忆力下降、学习困难；判断力、定向力、 情感障碍；猜疑、交往被动；生活尚能自理 第二阶段第二阶段：远近记忆

21、力明显障碍；认知功能进一步减退； 人格改变；皮层高级功能障碍；生活需他人部分帮助 第三阶段：第三阶段：严重痴呆，常卧床不起，二便失禁，生活完 全需要帮助 2.6 阿尔茨海默病 辅助检查 影像学 脑萎缩、脑室扩大 海马区血流和代谢降低 脑电图 早期波幅降低、节律减慢 晚期弥漫性慢波，普通波的背景上重叠着波 神经心理学检查 MMSE、CDR 脑脊液检查 基因检查 2.7 阿尔茨海默病治疗 非药物治疗非药物治疗 支持治疗支持治疗 生活护理生活护理 药物治疗药物治疗 改善认知功能改善认知功能 胆碱能制剂：安理申胆碱能制剂：安理申 NMDANMDA受体拮抗剂：美金刚受体拮抗剂：美金刚 脑代谢保护剂脑代谢

22、保护剂 控制精神症状控制精神症状 预后 早期诊断可使患者从容地计划从工作岗位退休，安排理财，与 医生和家人讨论未来医疗问题。 晚期患者需要照看，防止鲁莽行为自伤或伤及家人。 病程通常持续510年，常死于 营养不良、肺部感染和褥疮并发症。 早期诊断仍是医学研究的重大课题 Pick病和额颞叶痴呆病和额颞叶痴呆 PickPick病病 缓慢进展的认知与行为障碍性疾病，罕见； 伴额颞叶局灶性萎缩； 临床以明显的人格、行为改变和认知障碍为特 征，可合并帕金森综合征和运动神经元病 神经元胞浆内嗜银包涵体，成为Pick小体； 无神经元纤维缠结和老年斑 额颞叶痴呆额颞叶痴呆无Pick小体 额颞叶痴呆（Pick病

23、）病理 额颞叶脑萎缩， 神经元变性，胶 质细胞增生 额颞叶痴呆（Pick病）临床表现 发病年龄3090岁，隐匿起病，缓慢进展，女性多见， 可有家族史 早期：社会行为学改变，固执、易激惹，抑郁，行为异 常，举止不当 中期：认知障碍，记忆障碍较轻，空间定向保存较好， 但行为、判断和语言能力明显障碍 晚期：精神症状、锥体外系损害等 额颞叶痴呆（Pick病）辅助检查 影像学 额颞叶萎缩，脑回变窄、脑沟增宽 SPECT 不对称性额颞叶血流减少 PET 不对称性额颞叶代谢减低 神经心理学检查 FTD与AD的鉴别要点 额颞叶痴呆FTD阿尔茨海默病AD 自知力丧失常见，早期即出现常见，晚期出现 摄食改变食欲旺

24、盛，酷爱碳水化合物厌食，体重减轻更多见 刻板行为常见罕见 言语减少常见疾病晚期出现 失抑制常见可有，但程度较轻 欣快常见罕见 情感淡漠常见，严重常见，不严重 自我忽视常见较少，晚期出现 记忆损害晚期才出现早期出现，严重 执行功能障相对保留大部分晚期才出现 视空间能力相对保留早期受累 计算能力相对保留早期受累 路易体痴呆路易体痴呆 路易体痴呆概念 Dementia with Lewy bodies，DLB 神经系统变性疾病 波动性认知障碍、帕金森综合征和精神症状 路易体痴呆病理 路易体痴呆临床表现 波动性认知障碍（fluctuating cognition） 执行功能和视空间功能障碍，近事记忆受

25、损较轻 波动性 视幻觉（visual hallucination） 帕金森综合征（Pakinsonism） 运动迟缓、肌张力增高、静止性震颤 睡眠障碍、自主神经功能紊乱、性格改变 路易体痴呆辅助检查 影像学:不典型 神经心理学：视幻觉 路易体痴呆诊断 必须具备 进行性认知功能下降，明显影响社会或职业功能 认知功能以注意、执行功能和视空间功能损害最明 显 早期可以没有记忆损害，随着病程进展，记忆障碍 越来越明显 三个核心症状 波动性认知功能障碍 反复发作的视幻觉 帕金森综合征症状 治疗 无治疗方法 对症治疗 抗精神症状药物 抗锥体外系症状药物 痴呆的鉴别诊断痴呆的鉴别诊断 血管性痴呆 血管性痴呆

26、（Vascular Dementia，VD） 是指各种脑血管病引起的获得性认知功能 障碍综合征 多梗死性痴呆（最常见最常见） 关键部位梗死性痴呆 Bingswanger脑病 血管性痴呆(VD) 鉴别诊断 急性起病的缺血性事件，病程呈波动性或阶梯性恶化； 有高血压和/或动脉粥样硬化病史； 局灶性神经系统体征； CT、MRI示局灶性多发性病灶； 但10-15%混合神经变性性痴呆。 多梗死性痴呆 皮层下动脉硬化 性脑病 皮层下动脉硬化 性脑病 VD与AD的鉴别要点 血管性痴呆VD阿尔茨海默病AD 性别男性多见女性多见 病程波动性进展持续进展 自觉症状常见，头痛、肢体麻木等少 认知功能斑片状损害，人格相对保留全面性痴呆，人格崩溃 伴随症状局灶性神经系统症状体征精神行为异常 CT/MRI脑梗死或出血灶脑萎缩 S