药剂学复习提纲答案

1、第一章绪论1、熟悉药剂学的一些概念药物（drugs）:用以防治人类和动物疾病以及对机体生理功能有影响的物质。药品（drugs）:用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质。剂型（Dosage form）:为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。药物制剂（Preperations）：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种。药物传递系统（Drug delivery system ； DDS）:新剂型药剂学（Pharmaceutics）:研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。2、 药物剂型的重要性（熟悉P6

2、） 剂型可改变药物的作用性质：剂型能改变药物的作用速度；剂型可降低（或消除）药物的毒副作用；剂型可产生靶向作用；剂型可影响疗效3、 剂型的分类（熟悉）（一）按给药途径分类经胃肠道给药一一口服制剂一一溶液 混悬液 散剂颗粒剂 胶囊剂 片剂（二）按分散系统分类；（三） 按制法分类；（四）按形态分类4、药剂学的任务与发展（了解）（1）、任务 药剂学基本理论的研究：新剂型的研究与开发：新辅料的研究与开发（P9）；制剂新机械和新设备的研究与开发：中药新剂型的研究与开发；生物技术药物制剂的研究与开发；医药新技术的研究与开发（2）、分支学科工业药剂1学（industrial pharmaceutics）;物

3、理药剂学 （physical pharmaceutics）;药用高分子材料学 （polymers in pharmaceutics）；生物药剂学 （biopharmaceutics）;药物动力学 （pharmacokinetics ）；临床药剂学（clinical pharmaceutics）;医药情报学（ Drug informatics）（3）、发展格林制剂（汉代、张仲景）；第一代：丸、丹、膏、散等；第二代：片剂、胶囊、注射剂等；第三代：缓释、控释、靶向；第四代：自调节5、 药典与药品标准（掌握）（1） 、药典（Pharmacopoeia）一个国家记载药品标准、规格的法典。特点：由国家药典

4、委员会编写；由政府颁布执行，具有法律的约束力；收载疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，明确规定其质量标准；在一定程度上反映岀国家药品生产和医药科技的水平。中国药典收载的品种是：医疗必需、临床常用、疗效肯定、副作用小、我国能工业化生产并能有效控制（或检验）其质量的品种。 现行版本：2005: 部：中药；二部：化药；三部 ：生物制品（2） 、标准一一国家药品监督管理局药品标准原部颁及现由国家SFDA新批准生产的药物及制剂的质量标准外国药典：P12美国药典（USP31版）；英国药典（BP2007版）；日本药局方（JP,第15版）；欧洲药典（EP，第5版）；国际药典（Ph. Int.）（3

5、）、处方、处方药与非处方药处方法定处方医师处方：指由注册的执业医师和执业助理医师（以下简称医师）在诊疗活动中为患者开具的、由取得药学专业技术职务任职资格的药学专业技术人员（以下简称药师）审核、调配、核对，并作为患者用药凭证的医疗文书。处方包括医疗机构病区用药医嘱单。协定处方处方药与非处方药处方药（Prescription /Ethical Drug）是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品；非处方药（Nonprescription Drug /Over The Counter ，OTC ）是由专家遴选的、不需执业医师或执业助理医师处方并经过长期临床实践 被认为患

6、者可以自行判断、购买和使用并能保证安全的药品。（4）相关管理规范（熟悉）GAP （Good Agricultring Practising） ； GLP （Good Laboratory Practising） ； GCP （Good Clinic Practising）GMP （Good Manufacturing Practising） ； GSP （Good Supplying Practising） ； GUP （Good Utility Practising）本章学习要求第二章液体制剂1、掌握液体制剂的概念、分类及应用特点。概念：药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。分类：

7、1）按分散系统分一一A、溶液剂：r 1 nmB、 高分子溶液剂、溶胶剂：1 r 100 nmD、混悬剂：r 500 nm2）按应用方法分一一A、内服液体制剂一一如合剂、混悬剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂、醑剂。B、外用液体制剂一一（1）皮肤用，如洗剂、搽剂。红药水，紫药水（2）五官科用，如洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含濑剂、滴牙剂。（3）直肠、阴道、尿道，如灌肠剂、灌洗剂。C、注射用液体制剂应用特点： 优点：1、药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效。2、引湿性药物或对胃有刺激性药物制成溶液较为适宜（如KI 口服液）。3、给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤和粘膜。4、便于分取剂量，

8、服用方便。5、某些药物制成液体更能合理地发挥作用。缺点：稳定性差、易发霉、包装要求较为严格、不易携带和运输、非水溶剂均有药理作用、成本高、易产生配伍变化等。2、掌握增加药物溶解度的方法。方法：a、制成盐类；b、更换溶媒或选用复合溶媒；c、加入助溶剂；d、添加增溶剂。3、 掌握表面活性剂概念、分类、基本性质和应用（第10章）3.1概念：表面活性剂（surfactant）:能使表面张力急剧下降的物质。如肥皂水溶液。療表面张力：使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。律界面吸附：表面活性剂溶于液体中时，被吸附于液体的表面，使溶液表面层的浓度大于溶液内部的浓度，这种现象称为界面吸附。卡正吸附：表面活

9、性剂在溶液的表面层聚集的现象。療表面活性剂的作用原理：由于其分子结构大都是长链的有机化合物，含有亲水基团和亲油基团，当被溶于水中时，在低浓度时几乎被吸附于液体表面，其亲水基团插入水中，亲油基团向空中，从而改变了液体的表面张力。3.2分类：离子型表面活性剂：阴离子型活性剂 &阳离子型活性剂；两性离子型；非离子型表面活性剂+（ A）阴离子型表面活性剂：起表面活性作用部分是阴离子，即带负电荷。+1、肥皂类：通式：（RCOO）n-Mn+脂肪酸盐 分类：一价金属皂（钾、钠皂）；二价或多价皂（铅、钙、铝皂）；有机胺皂（三乙醇胺皂） 性质：具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。 应用：具有

10、一定的刺激性，只供外用。+2、硫酸化物： 通式：R -O-SO3-M +硫酸化油，高级脂肪醇硫酸脂类。 分类：硫酸化油（硫酸化蓖麻油称土耳其红油）；硫酸化脂肪醇脂（十二烷基硫酸钠，SDS、SLS）。 性质：可与水混溶，为无刺激的去污剂和润湿剂；乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一此大子阳离子药发生沉淀。 应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，用于外用软膏的乳化剂。+3、磺酸化物：通式：R-SO3-M+； 分类：脂肪族磺酸化物，如二辛玻珀酸脂磺的钠；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠，常用洗涤剂；烷基苯磺酸化物；胆酸盐， 如牛磺胆酸钠。 性质：水溶性，耐酸、钙、镁盐性比硫酸化物差 ，不易水解。

11、应用：用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂；较好的洗涤剂。+ （B）阳离子型表面活性剂 起作用的是阳离子称阳性皂。1、结构：含有一个五价氮原子；2、 特点：良好的表面活性作用，具有很强的杀菌作用；3、应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。4、 常用药物：苯扎氯铵（洁尔灭）：常用浓度0.01-0.02%杀菌力强稳定可降低溶液的表面张力。苯扎溴铵（新洁尔灭）+(C)两性离子型表面活性剂：分子上同时具有正负电荷的表面活性剂，随介质的PH可成阳或阴离子型。 分类及常用品种：天然活性剂：阴离子部分一磷酸型；阳离子部分一季胺盐类。合成活性剂：阴离子部分一羟酸盐型、硫酸脂、磺酸盐、磷酸脂。阳离

12、子部分一胺酸、季胺盐；常用品种：卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型两性离子型表面活性剂。最大优点：适用于任何PH溶液，在等电点时也无沉淀。律性质：碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强；酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力很强，毒性小。+(D)非离子型表面活性剂：在水溶液中不是解离状态故称之。+1、结构组成：亲水基团(甘油、聚乙二醇、山梨醇)；亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)；酯键、醚健。+2、性质：毒性，溶血作用较小，化学上不解离，不易受电解质，pH值的影响；能与大多数药物配伍，应用广泛(外用、内服、注射) 。+ 3、常用品种律脂肪酸甘油酯主要有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯。性

13、质：不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。应用：HLB34 ,表面活性弱，主要用作 W/0型辅助乳化剂。律蔗糖脂肪酸酯：简称蔗糖酯简称蔗糖酯，是蔗糖和脂肪酸反应生成的一大类化合物，属于多元醇型非离子表面活性剂。根据脂肪酸取代数不同分为：单酯、二酯、三酯及多酯。性质：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、碱及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。应用：HLB513，表面活性弱，主要用作 0/W型乳化剂、分散剂。律脂肪酸山梨坦：司盘类Spans即脱水山梨醇脂肪酸酯一一山梨糖醇及其单酐和二酐+各种脂肪酸-Spans(混合物)根据脂肪酸品种数量不同分为：span20/40/60/65

14、/80/85应用：HLB1.83.8，因其亲油性较强，一般用作水 /油乳剂的乳化剂。用于搽剂，软膏，亦可作为乳剂的辅助乳化剂。律聚山梨酯(polysorbate):吐温Tweens，即聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯脱水山梨醇脂肪酸酯 +环氧乙烷-Tweens(亲水性化合物)因也有一次和二次脱水，故为混合物。应用：亲水性大大增加，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。母聚氧乙烯脂肪酸酯：卖泽类Myrj系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。通式：RCOO CH2(CH2O CH2)nCH2 OH因n不同，产品常用的有：Myri-45-49-51-52-53应用：具有较强水溶性，乳化能力

15、强，作增溶剂和油/水型乳化剂。常用的有polyoxyl 40 stearate(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。律聚氧乙烯脂肪醇醚 系聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚。通式:R O-(CH2O CH2)nH产品有：1)苄泽类(Brij)，如Brij-30和-35分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物，n为10-20时作油/水乳化剂。2) 西土马哥(Cetomacrogol)为聚乙二醇与十六醇的缩合物。3) 平平加O(Perogol O)为15单位氧乙烯与油醇的缩合物。4) 埃莫尔弗(Emlphor)为一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成。Emlphor易溶于水和醇及多种有机

16、溶剂，HLB1218，具有较强亲水性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。女口 Cremophore EL为聚氧乙烯蓖麻油甘油醚，氧乙烯单位为 3540， HLB1214。律聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物即泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普流罗尼克类 (Pluronic)。通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH性质：为淡黄色液体或固体；分子量100014000 ； HBL0.530 ;随聚氧丙烯比例增加，则亲油性增强；随聚氧乙烯比例增加，则亲水性增强；具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。特点：对皮肤无刺激和过敏性，对粘膜刺激性很大，毒性中

17、较小， Poloxamer118 (pluronic68)可作为o/w型乳化剂，是目前用于静脉乳剂少数合成的乳化剂之一，用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。(P236 tab 10-1)。3.3基本性质：一、物理化学性质(一) 表面活性：液体表面上的分子并不像其内部分子一样完全被其他同样的分子所包围，因此溶液内部的分子对表面的分子施加一个向液体内部的净作用力，这种力使表面有收缩的趋势，即表面张力。表面活性剂在较低浓度时，几乎完全吸附在溶液表面 形成单分子层，可降低溶液的表面张力。(二) 表面活性剂胶束胶束(micelles):当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏

18、水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶束。临界胶束浓度(critical micell concentration, CMC ):开始形成胶束的浓度，与物质的结构、组成有关。缔合胶体：由于胶束的大小约在30-80A，在胶体分散范围并且有胶体溶液的一些特性，故称为缔合胶体。(三) 亲水亲油平衡值 HLB (hydrophile-lipophile balance)HLB系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。数值范围：HLB 040，其中非离子表面活性剂 HLB 020，即石蜡为0，聚氧乙

19、烯为20。HLB值计算：非离子表面活性剂的HLB具有加和性。+ 对非离子型表面活性，可能过经验式求得：HLBab=（HLBa x Wa+HLBb x Wb）/（Wa+Wb）+ 理论计算法：如果 HLB值是由表面活性剂分子中各种结构基团贡献的总和，则每个基团对HLB值的贡献可用数值表示，此数值称为HLB基团数（group number）。 HLB=刀（亲水基团 HLB）+刀（亲油基团 HLB）+7（四）表面活性剂的增溶作用1、 胶束增溶：VCMC溶液（能使增溶能力突然增加）T 胶束相T中间相T液晶相T负吸附T （球状胶束一棒状胶束一层状胶束）T双分子层/微乳-反相胶束-表面活性剂浓溶液润湿T （

20、增溶-乳化-微乳化-缓释）-二次增溶-溶剂2、温度对增溶的影响1）温度对增溶存在三方面的影响：影响胶束的形成；影响增溶质的溶解；影响表面活性剂的溶解度溶质的溶解。2）Krafft点：对于离子表面活性剂，温度上升主要是增加增溶质在胶束中的溶解度以及增加表面活性剂的溶解度。当温度升高至某一温度时，离子表面活性剂在水中的溶解度急剧升高，该温度称为krafft点，相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的临界胶束浓度（CMC）。 krafft点是离子表面活性剂的特征值.krafft点亦是离子表面活性剂应用温度的下限，即只有高于krafft点，表面活性剂才能更大地发挥作用。3）浊点或昙点（cloud poin

21、t）:对聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈的脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活剂溶解度急剧下降和析岀，溶液岀现混浊，此现象 称为起昙，此时温度称为昙点。举岀常见的聚氧乙烯型非离子表面活性剂？如卖泽类、苄泽类、伯咯沙姆等。二、表面活性剂的生物学性质（一）对药物吸收的影响：表面活性剂的存在可能增加药物吸收，也可能降低药物的吸收。若药物系被增溶在胶束内，且能顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠粘膜融合，则可增加吸收，如吐温80促进螺内酯口服吸收。+ 溶解生物膜脂质增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收，如SD

22、S改进头抱菌素钠、四环素、磺胺脒、氨基苯磺酸等的吸收。+ 形成高粘度团块，降低胃空速率，增加药物吸收，如吐温 80和吐温85能增加一些难溶性药物的吸收。但聚氧乙烯类和纤维类表 面活性剂增加胃液粘度而阻止药物向膜面扩散，药物吸收随粘度上升而下降。+ 浓度亦有重要影响，如 0.01%吐温80可增加司可巴妥吸收，而 1%吐温80反而降低了司可巴妥吸收。（二）表面活性剂与蛋白质的反应（三）表面活性剂的毒性（P268 tab 10-7）1、 表面活性剂毒性大小：一般是阳离子型阴离子型 非离子型2、 口服给药呈慢性毒性：大小顺序也是阳阴非，非离子型表面活性剂口服相对是设有毒性的。3、静脉给药与口服比较具有

23、较大的毒性。4、阴、阳离子表面活性剂不仅毒性较大，而且有溶血作用。非离子型表面活性剂也有溶血作用，但一般较小。吐温类的溶血作用常比其它聚氧乙烯类表面活性剂小，溶血作用的顺序：聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯烷芳香醚 聚氧乙烯脂肪酸类 吐温类吐温类的溶血作用是：Tween-20Tween-60Tween-40Tween-80 。5、外用：对表面活性剂毒性方面产要求可以降低，都可采用，仍以非离子型的对皮肤，糊膜的刺激性为最小。（四）表面活性剂的刺激性：虽然各类表面活性剂都可以用于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能岀现皮肤或黏膜损害。3.4表面活性剂的应用（一）、增溶剂：律增溶：系指物质由于界面活性剂胶团的

24、作用，而增大溶解度的过程。律增溶剂：用于增溶的表面活性剂，用非离子型表面活性剂作增溶剂的最适HLB值为15-18。律增溶作用举例：煤酚皂溶液：煤酚+水-煤酚（二）、乳化齐（ Emulsifiers）+在油、水混合液中，加入界面活性剂后，界面活性剂分子定向排列在油与水的界面上，使油-水界面张力降低，并在分散相液滴的周围形成了一层保护膜，防止了分散相相互碰撞时的聚结合并，这一过程称为乳化，加入的表面活性剂叫作乳化剂。+表面活性剂的HLB值，可决定乳浊液的类型，通常选用HLB值为38的表面活性剂作为水/油型乳化剂；选用 HLB值816的表面活性剂作为油/水型乳化剂.。*每种被乳化的油，均有最适宜的H

25、LB值，欲制成最稳定的乳浊液，应选择该油相所需的HLB值所对应的表面活性剂作用乳化剂。（三）、润湿剂（Wetters）*润湿：表面活性剂可降低疏水性固体药物和润湿液体之间的界面张力，使液体能粘附在固体表面，改善其润湿作用。 HLB值79，并有适宜溶解度的表面活性剂，可作润湿剂使用（四）、起泡剂与消泡剂律起泡剂（foaming agent）:表面活性物质降低了液体的表面张力，增加了液体的粘度，并使泡沫稳定之故。律消泡剂（antifoaming agent）:用来消除泡沫的物质，因其表面活性大，可吸附在泡沫的表面上，取代原来的起泡剂，由于本身碳链短不能 形成坚固的液膜，使泡沫破坏。女口： C5-6

26、醇或醚，硅酮以及其它 HLB值在1.5-3的表面活性剂。（五）、去垢剂（detergent）：用于去除洗垢的表面活性剂。+去垢作用：开始-润湿-反絮凝、分散、混悬、乳化、增溶、起泡-洗垢洗去。+ HLB 1316的表面活性，可用作去垢剂或洗涤剂。（六）、消毒剂和杀菌剂律大多数阳离子表面活性剂如苯扎氯胺、苯扎溴胺和两性离子表面活性剂如Tego MHG （十二烷基双（氨乙基）-甘氨酸盐酸盐），又称 Dodecin HCl，以及少数阳离子表面活性剂 如甲酚皂、甲酚磺酸钠可用作消毒剂。卡原理：与细菌生物膜蛋白质作用使之变性。律应用：皮肤、伤口、粘膜、器械和环境消毒。4、掌握混悬剂与乳剂的处方、制法与稳

27、定性。一般情况，微粒荷电，电荷的排斥力阻碍微粒产生聚集，若加入电解质使Z电位降低到一定程度（约25mv）,减少电荷排斥力，以至微粒形成疏松聚集体。 此过程称为絮凝， 此电解质称絮凝剂。为得到稳定的混悬剂，一般应控制Z -电势在2025mV内，使其恰好能产生絮凝作用。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质使变为非絮凝状态称反絮凝，此电解质称反絮凝剂。絮凝剂与反絮凝剂的作用强弱一般为：阴离子阳离子；高价离子低价离子结晶增长混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致。放置过程中微粒 可用 0 F方程描述（r2 r1）1s为药物溶度解；b表面张力；p固体药物密度；M分子量。 1丿结晶增长与转型 大小处在不断变化中,

28、logs?,呵1 2 3Si fRT r?L表絮凝与反絮凝剂的;加入对沉降的影响1絮凝剂反絮凝剂沉降速度快慢上清液沉降物 容积清浊大小沉降物的 性质微粒保留完整的结构，多 孑L,容易再分散沉降物结块，微粒间无孔 隙，不易再分散中山大学药学院药剂室84即在放置过程中小的微粒不断溶解，大的微粒不断长大。会造成整个微粒分布向右移。B、乳剂（1）乳剂的定义:乳剂系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。（2）乳剂的处方拟定：1）乳剂类型的确定（0/W，W/0 ）:看药物性质，若做成水凝胶，则用0/W，若做成缓释制剂，则用 W/0 （油包水）2 ）油相的选

29、择：考虑所配制乳剂的成本和用途（注射、口服、夕卜用）3）乳化剂选择：a根据乳剂的类型选择；b、根据乳剂的给药途径选择：口服乳剂；外用乳剂；注射用乳剂C、混合乳化剂的选择：O 1最适HLB值一一使用混合乳化剂。O2混合乳化剂的HLB有加合性。注：阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用一一反应！混合物的 HLBab计算公式：HLBab = （ Wa*HLB a + Wb*HLB b） / （Wa+Wb）Wa :乳化剂A的重量（或百三重量乳剂的制备方法B的重量（或百分重量）；HLBa :乳化剂A的HLB值；HLB b :乳化剂B的HLB值。 （3）乳剂的制备方法：1 手工法（1 ）干？法（4:2:1L

30、油+ 乳化剂I J乳剂 |2 .机械法、油相+水相+乳化剂，（2 ）湿？ 法水+ 乳化剂I乳剂I（3 ）直接混合法油+水+乳化剂乳剂184（4）乳剂的稳定性：分层、絮凝、转相、合并 &破坏、酸1）分层：放置一一岀现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析，分层的主要原因：密度差分层特点：轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态，（界面膜、乳滴大小没有变）-可逆过程，分层容易引起絮凝和破坏。（由重力产生）在机械力作用 下形成乳剂：成形、粒度中山大学药学院药剂室2） 絮凝：乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。乳剂合并的前奏。絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂（乳滴间的相互作用力）絮凝特点：

31、轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。加速分层速度，暗示着稳定性降低。3）转相：O/W型乳剂峙 W/O型乳剂转相的原因：乳化剂的性质：O/W型乳剂中加入氯化钙一W/O型；相容积比的变化：W/O型乳剂 巾50%60%时易转相；O/W型乳剂 巾90%时易转相。4）合并和破坏（不可逆的过程）合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）合并（coalescence）乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。乳剂的破裂（breaking or creaking）乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。5） 酸败：光、热、空气、微生物等一变质乳剂，可用防腐剂和抗氧剂进行防护。输

32、性第曲鹏足曲錄1.SuKUfffti 2.悴椅At”忑和片卅：田i 3.fit斬）冲5、熟悉溶解度的测定方法和影响药物溶解度的因素以下内容供参考极性溶剂能切断盐类药物的离子结合，使药物离子与溶剂分子之间产生离子-偶极子结合（ion-dipole bonding），而溶剂化。极性药物与极性溶剂之间可形成永久偶极-永久偶极结合（permanent dipole-permanent dipole bonding），而溶剂化。非极性药物溶于非极性溶剂中，药物分子与溶剂分子之间可形成诱导偶极-诱导偶极结合（induced dipole-induced dipole bonding）。半极性药物能溶于非极

33、性溶剂中，药物分子与溶剂分子之间可形成永久偶极-诱导偶极结合（permanent dipole-induced dipole bonding） o 溶解过程具有负的溶解热时（吸热）。ln X =Hf（ 11 ） 有正的溶解热时，为放热n R （Tf 一）、温度：X-溶解度（摩尔分数），Tf-药物熔点，T-溶解时温度， Hf-摩尔溶解热，R-气体常数。0、粒度：在振摇及温度相同条件下，固体药物和溶剂表面的接触表面积与溶解速度成正比。P248式9 4 、同离子效应：对电解质药物，当水溶液中含有其解离产物相同的离子时，溶解度会降低。 、晶型：晶型不同溶解度及溶解速度可能不同，主要是因为具有不同的晶格

34、能。 、搅拌：受扩散限制的溶解过程在强烈搅拌下能减少薄饱和层而加速溶解。6、熟悉低分子溶液剂的定义和性质（1）低分子溶液剂的定义：系指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂。有溶液剂、芳 香水剂、糖浆剂、甘油剂、酊剂、醑剂和涂剂等。（2）低分子溶液的性质：溶液中药物的分散度大，能较快地吸收，溶液为澄明液体。7、熟悉高分子溶液与溶胶型液体制剂的性质、结构和稳定性。8、熟悉其它给药途径的液体制剂的定义和性质1）内服液体药剂如合剂、混悬剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂、醑剂。如氨基酸口服液、抗病毒口服液。2） 外用液体药剂（1）皮肤用，如洗剂、搽剂。红药水，紫药

35、水（2）五官科用，如洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含濑剂、滴牙剂。（3）直肠、阴道、尿道，如灌肠剂、灌洗剂。3）注射用液体药剂第三章灭菌制剂与无菌制剂1、掌握灭菌的概念和物理灭菌法。了解物理灭菌法的常用设备（见本题物理灭菌法）。1.1灭菌（sterilization）：应用物理或化学等方法将物体上或介质中所有微生物繁殖体及其芽抱全部杀灭或除去的手段。1.2物理灭菌法：a）干热灭菌法（热穿透力较差）火焰一一物品与用具；干热空气一一耐高温玻璃与金属制品及药品b）过滤灭菌法（机械除菌）：0.22卩m或0.3卩m的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗（芽胞0.5卩m）;适于对热不稳定的溶液、 气体、水等

36、.c）射线灭菌法辐射灭菌 不耐热；微波灭菌不耐热；紫外线灭菌（紫外线和臭氧）表面/空气/蒸馏水d）湿热灭菌法：蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有作用可靠，操作简便等优点流通蒸汽灭菌一一消毒、不耐热制剂煮沸灭菌一一消毒低温间歇式灭菌一一对热敏感制剂热压灭菌*热压灭菌的定义：用大于常压的饱和水蒸气进行灭菌的方法。热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下：湿热灭菌一般要求Fo= 1 - 12分。O1115C，1.7atm（67kPa，7.1kg/cm2），30min ; 121 C ,2.0atm（97kPa，11kg/cm2）,20min ; 126 C，2.4atm（139kP

37、a，14.1kg/cm2）, $而|。 适宜的对象：热压灭菌适用于耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。影响热压灭菌的因素：微生物的数量和种类芽胞繁殖体 衰老体蒸气性质饱和蒸气（湿、过）除去空气药品稳定性和灭菌时间 其他pH环境、介质营养成分了解化学灭菌法和无菌操作法。1）化学灭菌法：指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死，同时不应损害制品的质量，常用的方法有：A、气体灭菌法（1）环氧乙烷：沸点为10.9C，室温下为气体，在水中溶解度很大，1ml水中可溶195ml（20 C，760mmHg），易穿透塑料，纸板及固体粉末，暴露于空气中环氧乙烷就可从这些

38、物质消散，环氧乙烷对大多数固体呈惰性。可用于塑料容器、对热敏感的固体药物、纸或塑料包装的药物、橡胶制品、注射筒、注射针头、衣着敷料及器械等。但是，一些塑料、 皮革及橡胶与环氧乙烷有强亲和力，故需长达12-24小时通空气驱除。（2） 甲醛：甲醛溶液加热熏蒸，每立方米空间用40%甲醛溶液30 m1室内相对湿度宜高，以增进甲醛气体灭菌效果。（3） 丙二醇丙二醇用于室内空气灭菌具有不挥发性和无引火性等特点，灭菌用量为1ml/m3，将丙二醇置蒸发器中加热，使蒸气弥漫全室。（4）过氧乙酸：用于车间灭菌，效力比相同浓度的甲醛大两倍半，对粘膜，眼部无剌激性，对木制品、金属制品、医疗器械均无影响。B、化学杀菌剂

39、：化学杀菌剂并不能杀死芽抱，仅对繁殖体有效。化学杀菌剂的效果，依赖于微生物的种类及数目，物体表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。常用的有0.1%-0.2%新洁尔灭溶液，75%酒精、1 %聚维酮碘等。由于化学杀菌剂常施用于物体表面，也要注意其浓度不要过高，以防其化学腐蚀作用。化学灭菌的小结：在制剂工业上应用化学杀菌剂，其目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。2）无菌操作法：无菌条件下进行操作。a）D值意义：一定温度下将微生物杀灭 90%（即使之下降一个对数单位）所需时间。b）Z 值Z丁Z -lg D2D1意义：灭菌时间减少到原来的10%，所需要升高的温度。在不同温度下对特定微

40、生物在特定介质或环境中测得D值后，用logD对T图。D值因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。步骤-操作室的灭菌无菌操作 物品、器具、环境（无菌操作室、层流洁净台、无菌操作柜）、人fo值物理意义：f0 =10 7、熟悉注射剂的给药途径。7.1、 皮内注射（intracutaneous injection， ID）注射于表皮与真皮之间，一次剂量为0.2ml以内，常用于过敏试验或疾病诊断。7.2、 皮下注射（subcutaneous injection，SC）注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，适用于剂量为2ml以内，而没有刺激性的注射剂，比口服给药吸收快而完全。注射后 5-15分钟即生效。常用于疫

41、苗和菌苗的预防接种、局部麻醉及某些药物的注射。7.3、肌肉注射（intramuscular injection， IM） 注射于肌肉组织中，药量在 5ml以内。由于肌肉血管丰富，药物的吸收比皮下更迅速完全。臀大肌，一般进针2.53cm7.4、 静脉注射（intravenous route， IV）或静脉滴注对注射用药物要求澄明，无浑浊、沉淀，无异物和热原。油溶液和混悬液或乳浊液会引起毛血细管栓塞，一般不宜采用静脉给药，但粒径.5屮浮游菌/幷沉降菌 /m33 50005110 000 级350 0002 0001003100 000 级3 500 00020 00050010300 000 级1

42、0 500 00060 0001 000154.1空气净化标准与测定方法：一般净化：中等净化： 超净净化： 一般生产区无洁净度要求，控制区要求达到 为消除人为污染，降低成本，可在温度湿度，初效过滤器；温度湿度，含尘量，初中效二级过滤器；温度湿度，含尘量（严格），初中高10万级，洁净区要求达到 10000级，无菌区达到100级。5Pa,10Pa,18-26 C ,40-60%10000级洁净室内放置100级超净工作台。4.2洁净室的设计：a）净化系统设计 初中高三级过滤，正压状态。b）洁净区的气流要求：层流100级；乱流1000-10000级c）洁净区的基本布局：为满足制剂要求，生产厂区被分为一

43、般生产区、 空气净化 工业净化 生物净化在生产中的应用:以创造洁净空气为目的的空气调节措施。 除去尘埃 除去尘埃、微生物制药工业5、熟悉冷冻干燥的基本原理。5.1冷冻干燥技术：把含有大量水分的物料预先进行降温（预冻），冻结成冰点以下的固体，再在低温与真空条件下使冰直接升华，以水蒸气形式除去的干燥技术。5.2干燥原理：当压力低于4.597mmHg时,不管温度如何变化，水只以固态或气固存在。挣捕干嫌曲线6、掌握注射剂的概念、分类、特点及质量要求。1. 降君阶段 缶第-阶風科温 i唯捋阶駁4.第二阶理升温鼻持阶盘A、概念与分类：注射剂指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶

44、液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。B、 特点：1、剂量准确，作用快。（无吸收过程）；2、适用于不宜口服的药物。（PG） ； 3、适用于不能口服用药的病人。4、发挥局部作用。（局麻药）；5、定向作用。（动脉或局部给药）；缺点：注射给药不方便，且产生疼痛。安全性低于口服制剂；制剂要求严格，生产过程复杂，费用高，需要有特殊的给药器械（注射器等），严格无菌以及不同的注射技术。C、质量要求：1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽抱。2、无热原：鲎试剂法和家兔法。3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。5.渗透压：输液要求等渗、等张性。6、pH: 49。7、稳定性

45、：具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。&降压物质：符合规定，确保用药安全，如复方氨基酸注射液。05版新增9、澄清度；10、不溶性微粒。7.5、 脊椎腔注射(vertebra caval route)注射于脊椎四周蜘蛛膜下腔内，药量在 10ml以内。由于神经组织比较敏感，且脊椎液缓冲容量小、循环慢，对注射药液要求必须等渗，pH5.0-8.0，注射要缓慢。7.6、 动脉内注射(intra-arterial route)注入靶区动脉末端，如诊断动脉造影剂、肝动脉栓塞剂。7.7、 其他：此外还有心内注射、穴位注射、鞘内注射、滑膜腔内注射和关节腔内注射(封闭针)。8、掌握注射用水的

46、概念及质量要求。注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得，又称为重蒸馏水。质量要求：氯化物、硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等项应符合药典规定，pH应为5.0-7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，并规定应于制备后12h内使用。附：(1) 注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水(无热原水；配制注射剂(2) 灭菌注射用水(注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂)；(3) 纯化水为经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得的供药用的水，不含任何附加剂(配制普通药剂的溶剂或试验用)。水质 类别用水质要求饮用水1. 口服制剂容器初洗2. 制备纯化水的水源3. 中药材、

47、饮片清洗、浸润、提取用水生活饮用 水标准GB5749-85纯化水去 离 子 水1. 口服制剂配料、洗瓶2. 注射剂、无菌冲洗剂瓶子的初洗3. 非无菌原料药精制4. 制备注射用水的水源参照中国 药典 电阻率0.5 Q ?m蒸 馏 水1. 溶媒2. 口服制剂、外用药配料3. 非无菌原料药精制4. 制备注射用水的水源符合中国 药典标准注射 用水1. 注射剂、无菌冲洗剂配料2. 注射剂、无菌冲洗剂洗瓶(经0.45 g m滤膜过滤后使用)3. 无菌原料药精制符合中国 药典标准9、掌握注射剂的附加剂。A、注射剂附加剂的主要作用：仃】增加药物的理化稳定性；川增加主药的溶解度；山抑制微生物生长；门减轻疼痛或对

48、组织的刺激性等。B、常用附加剂(P69表3-4) pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。(I) 缓冲剂：醋酸(0.22%)，醋酸钠(0.8%);枸橼酸(0.5%)，枸橼酸钠(4.0%);酒石酸(0.65%)，酒石酸钠(1.2%)；磷酸氢二钠(1.7%)，磷酸二氢钠(0.71%);碳酸氢钠(0.005%)，碳酸钠(0.06%);乳酸(0.1%)。抑菌剂： 苯甲醇(1-2%)、羟丙丁酯和羟丙甲酯(0.01-0.015%)、苯酚(0.5-1.0%)、三氯叔丁醇(0.25-0.5%)、硫柳汞(0.001-0.02%)。局麻剂：利多卡因(0.5-1.0%)、盐酸普鲁卡因(1.0%)、苯甲醇

49、(1-2%)、三氯叔丁醇(0.3-0.5%)。等渗调节剂：氯化钠(0.5-0.9%)、葡萄糖(4-5%)、甘油(2.25%)。(5) 抗氧剂：亚硫酸钠(0.1-0.2%)、亚硫酸氢钠(0.1-0.2%)、焦亚硫酸钠(0.1-0.2%)、硫代硫酸钠(0.1%)。(6) 螯合剂：EDTA-2Na(0.01-0.05%)。(7) 增溶剂，润湿剂，乳化剂：聚氧乙烯蓖麻油(1-65%)、聚山梨酯20(0.01%)、聚山梨酯40(0.05%)、聚山梨酯80(0.04-4.0%)、聚维酮(0.2-1.0%)、聚乙二醇-蓖麻油(7.0-11.5%)、卵磷脂(0.5-2.3%)、Pluronic F-68(0.

50、21%)。(8) 助悬剂： 明胶(2.0%)、甲基纤维素(0.03-1.05%)、羧甲基纤维素(0.05-0.75%)、果胶(0.2%)。(9) 填充剂：乳糖(1-8%);甘氨酸(1-10%);甘露醇(1-10%)。(10) 稳定剂：肌酐(0.5-0.8%);甘氨酸(1.5-2.25%);烟酰胺(1.25-2.5%);辛酸钠(0.4%)。(II) 保护剂： 乳糖(2-5%);蔗糖(2-5%);麦芽糖(2-5%);人血白蛋白(0.2-2%)。了解注射用油及非水溶剂。1) 注射用油(P67)油性注射剂只能供肌内注射。酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标(1) 植物油：麻油(最适合用的注射用油

51、，含天然的抗氧剂，是最稳定的植物油)、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。油酸乙酯(aethylis oleas)：能与脂肪油混溶，贮藏会变色，加抗氧剂，如含37.5%没食子丙酯、37.5% BHT(二叔丁对甲酚)及25%BHA(二叔丁对甲氧酚)的混合抗氧剂用量为 0.03%(v/v)效果最佳，可于150C、1h灭菌。苯甲酸苄酯(ascabin):能与乙醇、脂肪油混溶。2) 其他注射用溶剂(1) 乙醇：能与水、甘油、挥发油等混溶，作注射溶剂浓度可达50%，但10%时可能会有溶血作用或疼痛感。丙二醇(propylene glycol, PG):能与水、乙醇、甘油混溶，常

52、用量10%-60%，皮下或肌注时有局部刺激性，可供静注或肌注。聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG):能与水、乙醇混溶，PEG300和PEG400均可做注射溶剂，由于PEG300的降解产物可能会致肾病变，因而 PEG400更常用。甘油(glycerin):能与水、乙醇混溶，但在挥发油和脂肪油中不溶，由于粘度和剌激性较大，不能单独做注射溶剂用，常用浓度1% -50%。(5)二甲基乙酰胺(dimethylacetamide, DMA):能与水、乙醇混溶，对药物的溶解范围大，为澄明中性溶液。连续使用时，应注意其慢性毒性。10、掌握热原的概念、性质、污染途径及除去方法。1 106

53、左右。10.1、定义 注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称热原 (pyrogen)。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌热原，大致可认为热原=内毒素=脂多糖，分子量一般为热原反应：发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐；严重者岀现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。10.2、热原的性质：（1）水溶性：脂多糖，能溶于水。（2）耐热性：60C, 1h不受影响，100C也不分解，但在 250C, 30-45min ; 200C, 60min ;或180C, 3-4h可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。（3）过滤性：热原体积小，约1-5nm，一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。（4）不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。（5）其他：能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂，如高锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂如去氧胆酸钠也能使之破坏。3、热原