药物警戒快讯2011年度第2期(总第94期)

1、药物警戒快讯 2011 年第 2 期（总第 94 期）2011 年 02 月 24 日 发布内容提要英国发布噻托溴铵吸入剂的安全性研究信息EMA 对含重组人生长激素的药物进行评估英国警告舒尼替尼合并双膦酸盐治疗的颌骨坏死风险他莫昔芬在某些患者中出现治疗应答降低的风险英国发布人乳头瘤病毒疫苗的安全性审查结果英国发布噻托溴铵吸入剂的安全性研究信息英国药品和健康产品管理局（ MHRA ）在2010年第4期Drug Safety Update中发布了关于吸入 型抗胆碱药噻托溴铵（ Tiotropium ）的安全性研究信息。噻托溴铵是一个长效毒蕈碱受体拮抗剂，批准作为处方药用于维持支气管扩张的治疗，以减

2、轻慢性阻塞性肺疾病（COPD）的症状。商品名思力华（Spiriva ），有两种制剂：用药粉吸入器 Han diHaler从一粒 含有18速噻托溴铵的胶囊中吸入药粉，每天一次；用软雾吸入器Respimat给药，每揿2.5卩噻托溴铵，2 喷，在每天的同一时间给药一次。MHRA 之前已经注意到，近期关于吸入型抗胆碱药的安全性研究结果存在不一致性。尽管一些公布 的研究已经表明与这些药物的使用有关的心血管死亡、心肌梗死或卒中的风险增加，但是一个大型的4年期安慰剂对照随机、双盲试验显示，与安慰剂相比用药粉吸入器HandiHaler 给药的噻托溴铵与全因死亡、心肌梗死或卒中风险的非显著性降低有关。在一项最近

3、完成的安全性研究中发现，与安慰剂相比，日剂量为5g勺思力华Respimat改善了 COPD 患者的肺功能、 COPD 恶化状况和生活质量，但其全因死亡率增加。对包括 6096 例患者的 3 个 1 年期和 1个 6 个月治疗期的安慰剂对照试验进行回顾性合并分析，结果显示思力华药物组患者的全因死亡率 有非显著性的增加：在计划治疗期内，思力华组 68例患者死亡（发生率 IR2.64 例/100 患者年）与安慰 剂组 51例患者死亡（ IR 1.98 例/100患者年）相比，发生率比为 1.33（95%CI 0.93-1.92）。在对不同患 者的亚组进行事后分析，观察到已知患有心律失常的患者死亡率显

4、著增加。与之相反，对长于4 周的研究进行合并分析，包括 17104 例患者，使用思力华 HandiHaler 或安慰剂治疗，结果显示，全因死亡率的 发生率比为 0.85（ 95% CI 0.75-0.97）。在这些研究中，思力华 Respimat 和 HandiHaler 研究人群在基线上存在差异，包括吸烟状况、性别、疾病的严重程度，死亡的原因也不相同。 使用 Respimat 和 HandiHaler 装置导致全因死亡率出现显著差异 的根本原因还不清楚，也可能是一个偶然的发现，目前正在进行更多的研究。给医生的信息和建议：近期的分析显示，与安慰剂相比，思力华 Respimat 与全因死亡率的非

5、显著性增加有关；而思力华HandiHaler 与全因死亡率的降低有关。两者间存在显著差异的根本原因尚不清楚，也可能是一个偶然发 现，更多的研究正在进行中。对于已知患有心律失常的患者，应慎用思力华Respimat。提醒使用噻托溴铵的 COPD患者不要超过推荐的日剂量（1粒思力华Han diHaler 18进胶囊，或2喷思力华 Respimat2.5讥。MHRA 网站）EMA 对含重组人生长激素的药物进行评估欧洲药品管理局（ EMA ）人用药品委员会（ CHMP ）已经开始审查欧盟集中授权或经欧盟国家程序 授权的含重组人生长激素药物的安全性。 CHMP 将调查所有现有的关于重组人生长激素的数据，以

6、重新 评估这些药物的效益 /风险。在审查期间， CHMP 确认没有需立即关注的安全性问题，但提醒使用者应严格按照适应症和批准的剂量用药，不应超过重组人生长激素药物的最大推荐剂量50卩g/kg体重/天。重组人生长激素是使用重组 DNA 技术生产的一种人生长激素， 用于治疗与生长激素缺乏有关的疾病 和身材矮小症。包括因生长激素缺乏、特纳综合征（Turner syndrome）或慢性肾功能不全而导致生长障碍的儿童。此次审查始于法国药品管理局关于使用含重组人生长激素药物治疗儿童期患有先天性的生长激素缺 乏和先天性或妊娠期身材矮小的患者的长期流行病学研究的信息。该研究的结果表明与普通人群相比， 用重组人

7、生长激素治疗的死亡风险增加。关于生长激素治疗的安全性和适用性的研究是由欧洲委员会资 助，并由涉及 8 个欧盟成员国的儿科内分泌专家、流行病学家和生物统计学家的欧洲协会进行，该研究 仍在进行，预期将会有更多的结果。（ EM A 网站）英国警告舒尼替尼合并双膦酸盐治疗的颌骨坏死风险英国药品和健康产品管理局（ MHRA ）和辉瑞公司联合发布了有关舒尼替尼（商品名Sutent,索坦）的最新安全性信息。/或转移性恶性胃舒尼替尼适用于因对甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受而治疗失败的不能手术切除和 肠道基质肿瘤（ GIST ）的成人患者，以及晚期 /转移性肾细胞癌（ MRCC ）的成人患者。自 2006 年 1

8、月 26 日（国际诞生日）至 2010 年 1 月 31 日，全球使用舒尼替尼的患者估计达到 1014 00人（包括上市后和临床试验患者）。与舒尼替尼有关的颌骨坏死（ONJ）病例共27例。已报告使用舒尼替尼治疗癌症的患者出现 ONJ 的病例中， 大多数之前接受过双膦酸盐或正在合并使用双膦酸盐静脉给 药治疗。对于双膦磷酸盐类， ONJ 是一个已确定的风险，舒尼替尼可能是出现颌骨坏死的一个附加风险 因素。当舒尼替尼和双膦酸盐类同时或顺序给药时，尤其应考虑此潜在风险。在用舒尼替尼治疗期间，其有效的抗血管形成活性可能会增强氨基膦酸酯对涉及坏死骨矿化基质的 骨重建的抑制作用，并抑制粘膜修复，从而导致骨暴

9、露于传染性病原体中。上述软组织损伤可能在颌骨 坏死的发病机制中起作用。因此，当舒尼替尼和双膦酸盐类同时或顺序给药时，应慎重。在用舒尼替尼治疗前，应考虑进行牙 科检查和适当的预防性的牙科检查。对于之前接受过或正在接受双膦酸盐类静脉给药的患者，应尽可能 避免进行有创牙科手术。舒尼替尼的产品特征摘要（SPC）已经更新。他莫昔芬在某些患者中出现治疗应答降低的风险欧洲药品管理局（EMA ）人用药品委员会药物警戒工作组 （PhVWP）在2010年9月份召 开的全体会议中讨论了他莫昔芬在某些患者中出现治疗应答降低的风险。同年11 月，英国药品和健康产品管理局（MHRA ）在2010年第4期Drug Safe

10、ty Update中也发布了他莫 昔芬的类似风险信息。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂， 适用于雌激素受体阳性的绝经前和绝经后的女性乳腺癌患者的姑息和辅助治疗。雌激素受体阳性乳腺癌细胞的扩增是对雌激素的应答。他莫昔芬通过与癌细胞表面上的雌激素受体结合起作用，使雌激素不再刺激这些细胞扩增，这些已知从而减少肿瘤细胞的生长。 他莫昔芬在体内经代谢过程大量分解形成几个中间体，的代谢产物具有与他莫昔芬相似或更高的药理活性。活性代谢物的形成，如4-羟基 -N- 去甲基他莫昔芬（ endoxifen ）主要是经细胞色素 P450 CYP2D6 酶（以下称为 CYP2D6 ）代谢而 形成。近来，在医学文献

11、中发表了一些关于CYP2D6 基因多态性对他莫昔芬治疗乳腺癌潜在影响的研究。这些研究引起了对携带编码CYP2D6 遗传无效等位基因的患者，或同时使用抑制 CYP2D6 药物的患者的关注。由于阻断了 CYP2D6 活性，使得他莫昔芬的活性代谢物 （与雌激素受体结合力最强）浓度降低，所以他莫昔芬可能不适用于这些患者的治疗。因此， PhVWP 审查了关于此方面的现有证据。一份问题列表被发送给原产国产品的上 市许可持有者，并要求发表意见，特别是针对 CYP2D6 弱代谢型患者、同时使用 CYP2D6 抑制剂患者和与 CYP2D6 多态性有关的不同种族患者使用他莫昔芬治疗应答降低的风险。PhVWP 对上

12、市许可持有者的回复进行评估的同时， 一些新的研究也相继发表。 PhVWP 通过审查所有当前现有的数据， 并且考虑到已发表的研究的局限性和对其争议的讨论， 在征 求了 CHMP药物基因组学工作组（PGWP）和关于肿瘤学的科学建议工作组（ SAG ）的意 见后，得出以下评估结果：（ 1）他莫昔芬对 CYP2D6 弱代谢者的疗效一项包括 1325例来自美国和德国的患者（ 95.4%为绝经后妇女）的研究 1表明： CYP2D6 弱代谢者乳腺癌复发的风险明显增加。这些患者均被诊断为患有激素受体阳性非转移性 乳腺癌，使用他莫昔芬治疗后没有进行化疗。另外一些研究也被进行了审查。有关证明 CYP2D6 弱代谢

13、型可能与他莫昔芬应答降低 的研究较少 2-6 ，少数对白种人群的研究 7-9 还显示了相反的结果。 所有这些都削弱了证明CYP2D6 弱代谢型患者对他莫昔芬应答能力降低的证据力度。最近发表的一项大型研究 10 ，包括来自 SEARCH 研究 （即肿瘤遗传流行病学和风险因 素的研究， 3155 例患者用他莫昔芬治疗， 3485 例患者没有用他莫昔芬治疗）数据，表明弱 代谢者的基因变体 CYP2D6*6 与乳腺癌特异性生存率降低有关。但是，与之前的结果相比， 没有显示 CYP2D6*4 与更差的临床预后有关。对中强代谢表型等位基因的变体对他莫昔芬临床疗效的影响也进行了讨论， 观察到不同 的研究之间

14、有巨大的差异性，但没有得出确切的结论。（ 2）他莫昔芬对使用强效 CYP2D6 抑制剂患者的疗效另一项11基于人群的队列研究讨论了关于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和接受他莫昔芬治疗的女性乳腺癌患者死亡率。 在该研究中， 使用来自加拿大安大略省的健康 档案数据库的数据来评价使用他莫昔芬和SSRIs的女性乳腺癌患者的临床预后。发现乳腺癌死亡风险随着与帕罗西汀（一种有效的 CYP2D6 抑制剂）联用治疗时间的延长而增加，但 是与其他SSRIs联用，没有显示风险增加。例如，在他莫昔芬使用期间的41%时间内合并使用帕罗西汀， 将会导致每 19.7位（95% CI 12.5-46.3）接受治

15、疗的女性患者中有1 位在停用他莫昔芬后 5 年内因乳腺癌死亡。 他莫昔芬与帕罗西汀重叠使用的时间分别达到他莫昔芬 的 25%、50%和 75%，相应的乳腺癌死亡风险分别增加24%、54%和 91%。在一项更近期的研究 12中，没有证据表明 CYP2D6 抑制剂和他莫昔芬联用的疗效降 低。但鉴于是从现有的研究和强大的机制模型中得到的结果，作者认为应慎重看待。综上， PhVWP 认为现有公布的数据，主要是关于绝经后妇女使用他莫昔芬治疗乳腺癌 的数据，显示 CYP2D6 多态性可能与患者对他莫昔芬的治疗应答差异有关， CYP2D6 弱代 谢型患者可能降低他莫昔芬的治疗应答。现有的数据也未能明确将CY

16、P2D6 试验应用于临床来预测他莫昔芬疗效和临床预后的意义。 目前还没有充足的证据为不同基因表型患者使用他莫昔芬提供建议。另外，PhVWP注意到，在医学文献上描述了与 CYP2D6抑制剂的药代动力学相互作用,显示具有更高活性的他莫昔芬代谢物之一的 endoxifen ，血浆水平减少了 65-75%13 。有文 献报道了与 SSRI 抗抑郁病药（如帕罗西汀）联用时，他莫昔芬的疗效降低 11。但是，在 其他一些研究中，与 CYP2D6 抑制剂联用，他莫昔芬疗效的降低不明显。因为不能排除他 莫昔芬的疗效降低， 尤其在药代动力学数据和机制上似乎可能的情况下， 因此应尽可能避免 与强效 CYP2D6 抑

17、制剂联用（如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁、西那卡塞或安非他酮） 14 。PhVWP建议在含有他莫昔芬药品的特征摘要（SPC）和包装插页上强调 CYP2D6弱代谢者对他莫昔芬的治疗应答可能降低， 并且警告在使用他莫昔芬治疗期间， 应尽可能避免使 用强效 CYP2D6 抑制剂。参考文献：1 Schroth W, Goetz MP, Hamann U, et al. Association between CYP2D6 polymorp hisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen

18、. J Am Med Assoc. 2009; 302: 1429-1436.2 Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, et al. The impact of cytochrome P450 2D6 met abolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat. 2007; 101: 113121.3 Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, et al: Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associa

19、ted with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol. 2005;23: 9312-9318.4 Schroth W, Antoniadou L, Fritz P, et al. Breast cancer treatment outcome with ad juvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CP2C19 genotypes. J Clin Oncol. 2007;25: 5187-5193.5 Bonanni B, Macis D, Maisonn

20、euve P, Johansson HA. Polymorphisms in the CYP2D6 tamoxifen metabolising gene influences clinical effect but not hot flashes: data from t he Italian Tamoxifen Trial. J Clin Oncol. 2006; 24: 3708-3709.6 Newman WG, Hadfield KD, Latif A, et al Impaired tamoxifen metabolism reduce s survival in familial

21、 breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2008; 14: 5913-5918.7 Nowell SA, Ahn J, Rae JM, et al. Association of genetic variation in tamoxifen- metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast cancer pati ents. Breast Cancer Research and Treatment. 2005; 91: 249-258.8 W

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25、ct of concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2010; 28: 2423-2429.13 Borges S, Desta Z, Li L, et al. Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inh ibitors of tamoxifen metabolism: implication for optimization o

26、f breast cancer treatment. Cl in Pharmacol Ther. 2006; 80: 61-74.14 Burstein HJ, Prestrud AA, Seidenfeld J, et al; American Society of Clinical Onc ology. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline: update on adjuva nt endocrine therapy for women with hormone receptor-positive

27、 breast cancer. J Clin Onco l. 2010; 28: 3784-3796.（EMA 网站， MHRA 网站）英国发布人乳头瘤病毒疫苗的安全性审查结果目前，人乳头瘤病毒（ HPV ）疫苗（商品名 Cervarix ）免疫接种计划已经在英国成功地 完成了两年，并且准备进入第三年。至 2010年 7月末，在英国 12-18 岁的女性至少接种了 450 万剂的 Cervarix 疫苗，该疫苗显示了非常好的安全性。大多数黄卡报告都与产品信息中 已知的副作用一致， 或与注射过程有关， 而与疫苗本身无关。 在英国没有发现 Cervarix 新的 风险，目前效益 /风险比是正向的。英国药品和健康产品管理局（