注射剂生产车间工程设计

1、注射剂生产车间工程设计 最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计 (1) 最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、 包装等步骤，按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种，其流程 及环境区域划分(见图A B )o Ef4 】o万煖区 |万级区 灯枪 最终灭菌小容棗注射剂单机灌装工艺流程及环境区域划分示意 反灣透 离了交换 宴溜 原料 安徹 was 洗烘灌封 联动机组 7 10万圾区 1万级区 最终灭菌小容議注射剂洗、烘、灌、封联动机组工艺流程及环境区域划分乐意 关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内容详见前。 (2) 按照GMP的规定最终灭菌小容量注

2、射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10 万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安甑外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、 卬包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安甑的洗烘、工作服的洗涤等；1万级 洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别 低的区域要保持510Pa的正压差。如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为1826C,相 对湿度为45%65%。各工序需安装紫外线灯。 (3) 车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时，要先 更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布 置，各个级别

3、相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间， 使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓 配、稀配；另一条线是安甑瓶，安甑经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干两条线汇聚于灌封工 序。灌封后的安甑再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间的人 流、物流路线(见图)所示。 瓶子进二 更衣I 节三 %f+|vj 帀料人口 进出水针车间的人渝、勒流路鏤 侈逐5必披 匸二一般主产区 (4) 辅助用房的合理设置是制剂车间GMP没计的一个重要环节。厂房内设置与生产 规模相适应的原、辅材料，半成品、成品存放区

4、域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减 少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量 室，并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。 (5) 水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙 与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。 水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗 瓶间、洁具室等，灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专 业设汁应符合GMP原则。 车间设计举例图 车间设计举例图是水针生产联动机组工艺车间布置图采用浓配加稀配的配料方式

5、，具体布置(见图)。 原料, 口 人凤进so * 【万级控制总水針联动机组】车间工艺炬圉 謝一更1 1 Ari 换鞋 刀公 水针单机生产工艺车间布置图（见图） 口 n 8 匚 ft CZ) tf* Sg-Sgj三3% | f沐八您： 整体布局为一拖二型，即共用瓶子的粗、精洗工序，再分成两套灌封系统，适合多品种小批 量生产。配料采用一次配制的方式。具体布置如图7. 2- 3所示。 最终灭菌大容量注射剂（大输液）车间 相关链结：大输液配置系统工艺流程图 大输液生产车间设计一般性要点： 最终灭菌大容量注射剂工艺流程 （1）掌握大输液的生产工艺是车间设计的关键，盛装输液的容器有玻璃瓶、聚乙烯塑料瓶、

6、复合膜等，包装容器不同其生产工艺也有差异，复合膜、玻璃瓶、塑料容器的输液工艺流程及环境区 域划分分别（见图ABC ） 注射 用水 原辅料 复合膜 过滤 称股 印刷 浓配 制袋 过滤 热合口管 口管 稀配 潘装 过滤 组合盖 10万级区 1万级区 局部100级 灭菌 最终灭菌大容量注射剂（复合膜）工艺流程及环境区域划分示意 原辅料 反港透 离子交换 酸碱处理 乙醇浸泡外洗 清洗剂处理 浓配 清洗 精洗 精洗 精洗 过滤 稀配 粗滤 灌装 放狼 上塞翻塞 陽魅m 10万级区 I万级区 局部100级 最终灭菌大容笊注射剂（玻璃瓶）工艺流程及环境区域划分示意图 机械加工 过溺 酒洗处理 清洗干燥 谥

7、灯检 包装 茨曲 I 最终灭菌大容量注射剂（舉料容器工艺流程及环境区域划分示意嚟驛 自10万级区万级区*局部IOO级 无论何种包装容器其生产过程一般包括原辅料的准备、浓配、稀配、包材处理（瓶外洗、粗 洗、精洗等）、灌封、灭菌、灯检、包装等工序。 （2）设计时要分区明确，按照GMP规定，由大输液生产工艺流程及环境区域划分示意图可知，大输液生产 分为一般生产区、10万级洁净区、1万级及局部100级洁净区。一般生 产区包括瓶外洗、粒子处理、灭菌、灯检、包装等；10万级洁净区包括原辅料称配、浓配、 瓶粗洗、轧盖等；1万级洁净区包括瓶精洗、稀配、灌封，其中瓶精洗后到灌封工序的暴露部分需百级层流保护。 生

8、产相联系的功能区要相互靠近，以达到物流顺畅、管线短捷，如物 料流向：原辅料称配一浓配一稀配一灌封工序尽量靠近。车间设计时合理布置人、物流，要 尽量避免人、物流的交叉。人流路线包括人员经过不同的更衣进入一般生产区、10万级洁 净区、I万级洁净区，进出车间的物流一般有以下几条：瓶子或粒子的进入、原辅料的进入、 外包材的进入以及成品的出口。进出输液车间的人流、物流路线（见图）所示。 p*I更衣蹲軽 人员 瓶子逬匚二 原料人口 臺膜粥盘 成品岀 IS 4 65进岀输液车问的人流、物流路线 MIoo圾万级洁处 万圾洁净区 匚-验生产区 (3) 熟练掌握工艺生产设备是设计好输液车间的关键，输液包装容器不同

9、其生产工艺 不同，导致其生产设备亦不同。即使是同一包装容器的输液，其生产线也有不同的选择，如 玻璃瓶装输液的洗瓶工序有分粗洗、精洗的滚筒式洗瓶机和集粗、精洗于一体的箱式洗瓶机。工艺设备的差异，车 间布置必然不同，目前的输液生产均采用联动线，为我国较为常用的玻 璃瓶输液生产线。 (4) 合理布置好辅助用房。辅助用房是大输液车间生产质量保证和GMP认证的重要内 容，辅助用房的布置是否得当是车间设计成败的关键。一般大输液生产车间的辅助用房包括 万级工具清洗存放间、10万级工具清洗存放间、化验室、洗瓶水配制间、不合格晶存放间、 洁具室等。 大输液车间一般性技术要求： (1) 大输液车间控制区包括10万

10、级洁净区、1万级洁净区，1万级环境下的局部100 级层流，控制区温度为1826C,相对湿度为45%65%。各工序需安装紫外线灯。 (2) 洁净生产区一般高度为2. 7m左右较为合适，上部吊顶内布置包括风管在内的各 种管线加上考虑维修需要，吊顶内部高度需为2. 5m (3) 大输液生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板与墙、墙与地面、墙与 吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。 (4) 洁净生产区需用洁净地漏，百级区不得设置地漏。 (5) 浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室需排热、排湿。在塑料 颗粒制瓶和制盖的过程中均产生较多热量，除采用低温水系统冷

11、却外，空调系统应考虑相应 的负荷，塑料颗粒的上料系统必须考虑除尘措施。洗瓶水配制间要考虑防腐与通风。 (6) 纯化水和注射用水管道设计时要求65C回路循环，管道安装坡度一般为0.1 %- 0. 3% (1 %。一 3%。)，不锈钢材质。支管盲段长度不应超过循环主管管径的6倍。 不同环境区域要保持5IoPa的压差，1万级洁净区对10万级洁净区保持5IoPa 的正压，10万级洁净区对一般生产区保持 5IoFa的正压。 车间设计举例 玻璃瓶装大输液车间布置图（见图），选用粗精洗合一的箱式洗瓶机，具体布置见图。 o so I ! 口 TTTTTTT Jjfi | SKX flMASIOU 快|&水 外

12、 塑料瓶装大输液车间（见图）。选用塑料瓶二步法成型工艺，具体布置见图。 O 就4 7 2 z 9HxU % % Bt%IXSt %三ffi * 三 ItTj-WUrt IJIHVitn% * 1 P%tts U包材 AM: 7 ft 世一-人扯 轨孽1。0燉万迟箱冷区 帼t冏遼出粉計制车间人,*%AfS% t - % * KU =7 -AW re 、： (3) 车间设置净化空调和舒适性空调系统能 有效控制温、湿度；并能确保培养室的温、 湿度要求；若无特殊工艺要求，控制区温度为1826 C,相对湿度为45 %65%。各工序 需安装紫外线灯灭菌。 (4) 车间内需要排热、排湿的工序一般有洗瓶区隧道

13、烘箱灭菌间、洗胶塞铝盖间、胶 塞灭菌间、工具清 洗间、洁具室等。 (5) 级别不同洁净区之间保持5 一 IoPa的正压差每个房间应有测压装置。如果是生产青霉素或其他高 致敏性药品，分装室应保持相对负压。 粉针剂车间设计举例 无菌分装粉针剂车间工艺布置图(见图) 瓶子岀隧道烘箱后即受到局部 匚二二二:Pg %加:一勿m戯？展 该工艺选用联动线生产，瓶子的灭菌设备为远红外隧道烘箱, 100级的层流保护。胶塞处理选用胶塞清洗灭菌一体化设备，出胶塞及胶塞的存放设置级层流保护。铝丽酗处理 另设一套人流通道，以避免人、物流之间有大的交叉。具体布置如图所示 干粉针剂车间GMP设计 冻干粉针剂车间设计一般性要

14、点： （1） 冻于粉针剂的生产工序包括：洗瓶及干燥灭菌、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装加半塞、 冻于、轧盖、包装等。按GMP规定其生产区域空气洁净度级别分为100级、1万级和10万级。其中料液的无菌 过滤、分装加半塞、冻干、净瓶塞存放为100级或1 万级环境下的局部100级即为无菌作业区，配料、瓶塞精洗、瓶塞干燥灭菌为1万级，瓶塞粗洗、轧盖为10 万级环境。其工艺流程图及环境区域划分见图4U。 （2）车间设汁力求布局合理，遵循人、物流分开的原则，不交叉返流。进入车间的人员必须经过不同程度 的净化程序分别进入100级、1万级和10万级洁净区.进入100级区的 人员必须穿戴无菌工作服，洗涤灭

15、菌后的无菌工作服在100级层流保护下整理。无菌作业区 的气压要高于其也区域，应尽量把无菌作业区布置在车间的中心区域，这样有利于气压从较高的房间流向较低 的房间。 （3）辅助用房的布置要合理，清洁工具间、容器具清洗间宜设在无菌作业区外，非无菌工艺作业的 岗位不能布置在无菌作业区内。物料或其他物品进入无菌作业区时，应没置供物料、物品消毒或灭菌用的灭菌 室或灭菌设备。洗涤后的容器具应经过消毒或灭菌处理方能进入无菌作业区。 （4）车间设置净化空调和舒适性空调系统可有效控制温、湿度；并能确保培养室的温、湿度要 求；控制区温度为1826 C,相对湿度为45%65%。各工序需安装紫外线灯。 （5） 若有活菌培养如生物疫苗制品冻干车间，则要求将洁净区严格区分为活菌区与死 菌区，并控制、处理好活菌区的空气排放及带有活菌的污水。 （6）按照GMP的规则要求布置纯水及注射用水的管道。 车间设计举例 生物疫苗制品冻干车间布置图（见图） ft % A1Z3Z7 攵 卜ms n * 0 NU IHi BBMraUQp. 匚盟I % mt* 冻于生产车间设置 空调系统活菌隔离措施根据室内洁净级别和工作区域内是否与活菌接触, 三套空调系统，具体介绍如下。 (1)10万级净化空调系统。它主要解决二更间、培养基的配制、培养基的灭菌以及 无菌衣服的洗涤，系统回风，与活菌区保持5IOPa的正压。