地西他滨治疗高危骨髓增生异常综合征探究最新资料以及疗效相关预后因素分析

1、地西他滨治疗高危骨髓增生异常综合征研究的最新资料以及疗效相关预后因素 的分析 背景 低甲基化药物，例如地西他滨和5-氮杂胞苷治疗骨髓增生异常综合征(MDS )已取 得可喜的疗效。本文作者进一步更新了地西他滨治疗 MDS 患者的实验资料，以及分析了细 胞遗传学反应模式和地西他滨治疗相关的预后因素。 方法 115例高危 MDS 患者接受地西他滨治疗，前文已综述。地西他滨每 4 周一疗程，每 疗程100mg/m2，有三种不同用药方案：(1) 20mg/m2每天静脉注射*5天；(2) 20mg/m 2每 天皮下注射*5天；(3)10mg/m2每天静脉注射*10天。地西他滨中位治疗 7疗程(范围为 1-

2、23 疗程)。 结果 根据修订的国际工作组标准(IWG )，共 80 例(70%)患者产生疗效： 完全缓解 ( CR) 为 40 例( 35%)；部分缓解 2 例( 2%)；骨髓 CR 伴或不伴有血液学改善 ( HI )26 例( 23% )； 其它 HI 为 12 例( 10%)； 50%患者细胞减少好转。中位缓解时间为20，中位生存为 22 月。 6周死亡率为 3%， 3 月死亡率为 7%。多因素分析，对达到 IWG CR 的不良预后因素为：慢 性粒单核细胞白血病、 MDS 病程长、早期曾有 MDS 治疗。对于生存，其独立的不良预后 因素为： 5 号和或 /7 号染色体异常、老年、早期曾有

3、 MDS 治疗(除外生长因子) 。 结论 地西他滨治疗 MDS 的长期疗效是可喜的。 治疗前的预后因素或许可以预测地西他滨 治疗 MDS 的疗效结果。 关键词 ：染色体异常， 国际预后积分系统，骨髓增生异常综合征，地西他滨 骨髓增生异常综合征( MDS )是一类以骨髓增生活跃伴有病态造血和外周血细胞减少的疾 病1,2。预后模型，包括国际预后积分系统(IPSS)，说明了 MDS的异质性3-5。预后因素包 括骨髓原始细胞比例、细胞遗传学异常、外周血细胞数减少程度(IPSS 已说明)和其它包 括份微球蛋白6。高危MDS患者的骨髓原始细胞常 5%或IPSS为中危至高危组，其生存 差5,7，常应用低甲基

4、化药物、高强度化疗、异基因干细胞移植 (SCT)和调查研究治疗8-12。 低甲基化药物，例如地西他滨和 5-氮杂胞苷对 MDS 和慢性粒单核细胞白血病( CMML )有 效10-12 。美国食品药物管理部门已批准这些药物用于治疗MDS 及 CMML 。这类药物为低强 度治疗，其治疗相关的骨髓抑制死亡率低。本文将进一步更新地西他滨治疗115例 MDS 和 CMML 患者的实验资料，详细分析治疗疗效和细胞遗传学的反应模式，评估疗效和生存相 关的预后因素。 材料和方法 地西他滨研究组 2003 年 11 月至 2006 年 7 月期间，得克萨斯大学 M. D.Anderson 肿瘤中心应用地西他滨治

5、疗 成人 MDS 或 CMML 的研究，根据制度规定已取得患者的知情同意。入选标准包括：(1 ) 年龄16岁；(2) MDS (IPSS中危或高危);(3)器官功能正常，包括肌酐w2mg/dL，胆 红素w 2mg/dL。曾接受过阿糖胞苷1g/m2高强度化疗的患者不能入组。CMML主要根据典 型的细胞形态学诊断，包括不能解释的白细胞增多12*109/L,持续时间3个月，排除其 它的骨髓增殖性疾病，且单核细胞1*109/L。 患者随机接受三种地西他滨方案中的一种：(1) 20mg/m2每天静脉注射超过1小时，共5 天；(2) 20mg/m2每天分两次皮下注射，共 5天；(3) 10mg/m2每天静

6、脉注射超过1小时，共 10天。所有患者每疗程地西他滨的治疗总量相同，100mg/m2。治疗45例患者后优先随机选 择完全缓解(CR)率高的组。地西他滨每 4周一疗程，治疗至少持续 3个疗程，不考虑外周 血细胞计数，只要（1）没有明显的骨髓抑制，危及生命的副作用，例如肺炎、严重感染或 出血、严重的器官功能损害；（2）仍有疾病存在依据。因此每疗程前需行骨髓抽吸及活检（如 治疗前有细胞遗传学异常的也需行细胞遗传学检查）以判定是否进行下一个疗程，当达到 CR或已行3个疗程化疗，则每2-3个疗程检查骨髓。患者只有在接受3个疗程治疗后，才可 以考虑停止治疗，除非严重毒副作用、明确向急性髓细胞白血病（AML

7、 ）进展或患者要求 停止治疗。因此，地西他滨每 4周一疗程（而不是以前研究报道的6-8周）定时循环治疗至少 三个疗程，是本研究中地西他滨给药方案的重要特征。不考虑增加剂量。当出现3或4级非骨 髓抑制毒性作用、严重骨髓抑制相关并发症（感染、出血）和骨髓抑制期延长（骨髓增生减 低w 5%,开始治疗后6周仍未发现疾病存在依据）的情况时，药物减量25%-30%，大概15 mg/m2、10 mg/m2、7.5 mg/m2、5 mg/m2。岀于患者安全方面考虑，当突发严重并发症时也可调 整剂量（如减少50%）。根据临床情况可以使用促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子 （G-CSF）。根据指南可以应用抗生素防

8、治感染性发热。一般而言，如患者输血依赖或血红 蛋白水平低于10g/dL时，可以每周一次使用促红细胞生成素40000U皮下注射。如患者中性 粒细胞小于1*10 9/L且有发热或明显感染灶、或患者虽然达到CR但中性粒细胞计数小于 1*10 9/l并且需要行下一疗程地西他滨化疗时，可皮下注射粒细胞集落刺激生长因子 300-480。具体情况前文已有报道12。 本研究共115例患者，具体情况见表1。 表1地西他滨组资料 特征 病例数（%） 病例数型 115 年龄 60岁 80(70) 中位年龄（范围），岁 64(37-89) IPSS危险度 中位1 20(17) 中位2 34(30) 高危 16(14)

9、 未分类 45(39) 治疗前核型 5号/7号染色体异常 38(33) 二倍体 46(40) 其它 31(27) MDS病程 6月 42(37) 中位时间（范围）,月 3(0-102) 骨髓原始细胞比例 5-10 41(36) 11-19 43(37) 20-29 7(6) 中位（范围）,% 9(0-26) 血红蛋白 10g/dL 87(76) 中位（范围）,g/dL 9.2(4.3-13.7) 血小板 9 54(47) 56(4.5-419) 71(62) 1.05(0.11-61.58) 35 (30) 69 (60) 45 (39) 24 (21) 50*10 9/L 中位（范围）,*1

10、09/L 中性粒细胞 9 5%但减少50%，余 标准与CR相似。骨髓CR指的是骨髓原始细胞w 5%但外周血细胞计数没有恢复正常16。血 液学改善（HI）根据修订的IWG标准：HI-E指的是血红蛋白上升1.5g/dL或不依赖输血； HI-P指血小板绝对计数从 20*10 9/L，至少上升了 100%，如治疗前血小 板20*10 9/L则绝对计数上升30*109/L ; HI-N指中性粒细胞至少上升了 100%，其绝对计数 上升0.5*109/L。HIs要求至少持续2个月。CR患者中可以残留病态造血 何。 细胞遗传学疗效先前已有报道16:完全细胞遗传学缓解指异常的细胞遗传学改变消失； 部分细胞遗传

11、学缓解指异常细胞遗传学改变减少50%。IWG定义的缓解持续时间指有证据 表明达到缓解的第一天起直到疾病进展。生存期从开始治疗的第一天算起。疾病转化时间从 治疗第一天直到骨髓原始细胞30%。 统计设计参照Berry的贝叶斯定理的随机抽样原则14，先前曾有报道12。最初共计划入 组95例患者，治疗65例患者后，发现5天静脉治疗组疗效好，剩余的30例都选用此方案治疗。 出于方案效应考虑，入组患者增加到120例。根据国立癌症研究所/常见毒性标准指南（第 3 版）对不良反应分级。 应用Kaplan-Meier分析统计生存和疗效持续时间。根据临床分类各亚型的治疗前特征和 治疗方法，比较各组CR率及生存的差

12、异。卡方检验比较CR率差异，log-ra nk检验比较生存 差异17。单因素分析有统计学差异（P10% , 47%-76%的患者存在不同程 度的血细胞减少。60%的患者曾接受过治疗。30%的患者为继发MDS。因为部分患者为继发 MDS或CMML （n=35例），或CMML的白细胞计数12*10 /L （n=10例），45/115例患者无法 用IPSS危险度分类。值得注意的是最初的IPSS分析研究主要针对初诊原发 MDS。虽然在研 究中有65/816例患者（8%）曾接受小剂量前期的治疗，但这种与先前治疗的联系仍是不被 允许的。 根据修订的IWG标准判断地西他滨的总体有效率 根据修订的IWG标准判

13、断地西他滨的疗效总结见表2。40例（35%）患者达到CR, 80例（70%） 患者可以观察到疗效。地西他滨方案治疗的疗效率见表2。65例患者治疗后，应用恰当的随 机抽样设计方法14，选择20mg/m2每天静脉注射*5天作为最佳方案，因为此方案CR率高。 上文已讨论，也曾经报道12。 表2根据国际工作组疗效修订标准判断的地西他滨疗效资料 疗效 病例数（） 疗效 CR 40(35) PR 2(2) 骨髓CR 12(10) 骨髓CR和其它血液学改善 14(12) 血液学改善 1系 8(7) 2系或3系 4(3) 地西他滨方案：CRs数（%） 20mg/m2每天静脉用*5天（n=84例） 33(39)

14、 20mg/m2每天皮下用*5天（n=14例） 3(21) 10mg/m2每天静脉用*10天（n=17例） 4(24) CR：完全缓解 地西他滨的中位随访时间 14月（范围1-32月），中位疗程数7 （范围1-23疗程）。74 例入组时间6月的患者，中位疗程数10 （范围2-23疗程），其中只有两例患者（3%）地 西他滨治疗少于三疗程。 中位生存为22个月，估计2年生存率为47%。向AML转变的中位时间仍为达到（图 1）。 老年患者（60岁）的2年生存率为40%，年轻患者为63% （图2）。 1.C Tipnii EV*m vurvivvlV Mmtvil 115aA 0.4 0.3 Mont

15、hs 图1地西他滨治疗患者的生存及向急性髓细胞白血病（ AML ）转变的时间 p = 0.DS Bun 匚 o-codold 111534)0 Months 图2地西他滨治疗年龄60岁和60岁的生存比较 87例有输血依赖或血红蛋白水平10g/dL的患者，有40例（46%）提高血红蛋白水平 1g/dL或不再依赖输血。血小板减少疗效显著。在83例治疗前血小板100*109/L中，41 例（49%）最终血小板100*109/L。 特别注意的是其中5/19例（26%）治疗前血小板20*10 9/L , 17/35例（48%）血小板计 数在20-50*109/L , 19/29 （66%）计数为51-9

16、9*10% 的患者。估计三组 2年生存率分别为 19%、46%、48%。治疗中从3月到一年的生存率为在有血小板疗效组（有血小板疗效 者100*10 9/L）中达88%，而在无血小板疗效组中只有63% （ P=0.001 ）。按照IWG疗效标 准，50/83例（60%）患者治疗前血小板100*10 9/L达到HI-P ,从20*10%上升到20*10 9/L 或至少上升100% （10/19; 53%）,或血小板绝对计数上升 30*10 9/L （40/64例；62%）,持 续至少2个月。 细胞遗传学疗效 69/115例患者在接受地西他滨治疗前存在细胞遗传学异常（表3）。24/69例（35%）患

17、者治疗后 达到完全细胞遗传学缓解。其中包括 14/21例患者达到形态学CR，8/28例达到其它缓解，2 例患者没有任何IWG规定的疗效。此外有11例（16%）达到细胞遗传学PR。最初达到形态学 CR的21例患者中有11例仍然存在染色体异常；继续应用地西他滨治疗，11例中有4例染色体 异常消失（36% ;或4/21例，19% ）。 不同染色体异常患者的细胞遗传学疗效和生存估计见表3。按照IWG标准判断的细胞形 态学和细胞遗传学疗效见表 4。 表3 MDS患者的异常核型及地西他滨治疗疗效 核型 病例数（%） 预期存活 细胞遗传学 形态学缓解（CR+PR+ 弊CR 骨髓CR+HI）:修订IWG标准

18、中位（月） 1 年(%) 18月（） 二倍体（n=46） - 19CR+12 其它=31(67) NR 78 72 5号或7号染色体异常 伴或不伴其它（n=13） 6(46) 6CR+4 其它=10(77) 10.5 33 NA 5号染色体异常 伴或不伴其它（n=7） 5(71) 2CR+3 其它=5(71) NR 100 54 7号染色体异常 伴或不伴其它（n=18） 3(17) 2CR+9 其它=11(61) 7.7 37 19 三体8（伴或不伴 1个其它异常） 4(40) 4CR+3 其它=7(70) 18.3 77 62 20q异常（伴或不伴 1个其它异常） 1(33) 1CR+2 其

19、它=3(100) NR 100 100 复杂（ 3种异常） (n=10) *4(40) 3CR+5 其它=8(80) 26.8 79 79 其它(n=8)1(13) 3CR+2 其它=5(63) 20.5 75 50 CR:完全缓解；PR:部分缓解；HI:血液学改善;IWG:国际工作组;NR:未达到中位生存；NA:未达到随访时间 *复杂核型异常： 3种异常（伴或不伴有三体8/或伴或不伴有20q异常） 表4 细胞形态学疗效和细胞遗传学疗效（治疗前细胞遗传学异常患者 n=69） 国际工作组判定疗效 细胞遗传学疗效 CR PR 无 CR(n=21) 14 6 1 PR(n=0) 骨髓 CR(n=11

20、) 4 1 6 骨髓CR和血液学改善（n=9） 2 1 6 血液学改善（n=8） 2 3 3 8周内死亡（n=2） NA NA NA 疾病稳定/进展（n=18） 2 1 15 总数(n=69) 24 12 31（+2例死亡） CR :完全缓解；PR :部分缓解；NA :无适用 地西他滨疗效和生存的预后因素 为了研究经选择的患者是否优先从地西他滨治疗受益，我们应用单因素（表5）和多因素（表 6）分析与地西他滨治疗的CR率和生存相关的预后因素。在IPSS中危-1患者中有更高的 CR率，但是认为在这一小部分患者中的差异无显著意义。正如所预期的，中危患者的生存 较高危患者好（图 3）。在多因素分析中，

21、对于IWG CR所选择的、独立的、差的预后因素 需要优先治疗 MDS（ P=0.02），而不是 CMML （ P=0.02），和病程长的 MDS（ P=0.03 ）。患 者没有或只有1个不良预后因素，或 2个、3个不良预后因素 CR率分别为53%、16%、7% （表 6）。 表5地西他滨治疗达完全缓解和生存的预后因素 因素* 病例数 CRs(%) P 估计MS,月/18月（%） P 年龄 60岁 35 11(31) 0.62 NR/72 0.08 为0岁 80 29(36) 18/52 血红蛋白 8 g/dL 12 1(8) 0.09 9/24 0.01 8-10.9 g/dL 88 32(3

22、6) 21/60 羽1 g/dL 15 7(47) NR/77 血小板 g 20*10 9/L 19 3(16) 0.09 9/38 0.02 g 20-40*10 g/L 35 14(40) 22/66 g 50-99*10 g/L 29 14(48) 16/48 g 羽00*10g/L 32 9(28) NR/70 形态 MDS 96 29(30) 0.02 22/59 0.89 CMML 19 11(58) 19/58 IPSS 中危1 20 10(50) 0.36 NR/74 0.04 中危2 34 9(26) 21/74 高危 16 5(31) 16/34 不适用 45 16(36)

23、 14/46 治疗时核型异常 二倍体 46 19(41) 0.52 NR/72 0.01 5/7号染色体异常 38 10(26) 11/25 复杂异常 10 3(30) 27/79 其它异常 21 8(38) NR/67 MDS病程 1月 31 17(55) 0.005 22/60 0.4 1.1-3 月 27 12(44) NR/64 3.1-11.9 月 33 6(18) 20/61 羽2月 24 5(21) 12/43 对MDS的先前治疗 无 46 21(46) 0.02 27/64 0.04 生长因子/支持治疗 45 17(38) NR/64 其它 5 1(20) 9/40 生长因子和

24、其它 19 1(5) 15/38 CR：完全缓解；MS: 中位生存；NR: 未达到；MDS:骨髓增生异常综合征 ;CMML:慢性粒单核细胞白血病 IPSS:国际预后积分系统 *中性粒细胞计数，MDS状态（原发或继发）,对原发疾病的早期治疗，骨髓原始细胞的比例与 CR及生存无显 著相关性. 表6完全缓解和生存预后因素的多因素分析 因素 CRs 数() 估计MS,月/18月 P 系数 CR的不良预后因素 MDS(vs. CMML) 0.02 -0.691 MDS病程长（3月） 0.03 -0.482 MDS的早先治疗，所有 0.02 -2.14 不良因数的数目 0-1(n=62) 33(53) 2

25、(n=38) 6(16) 0.0001 3(n=15) 1(7) 生存的不良预后因素 5号/7号染色体异常 0.01 1.35 年龄纹0岁 0.04 0.332 除了生长因子以外的早期 MDS治疗 0.03 0.719 不良反应数目 0 (n=41) 未达到/82 1(n=53) 20/50 0.0001 2-3(n=21) 11/33 CR:完全缓解；MS:中位生存；MDS: 骨髓增生异常综合征 ;CMML:慢性粒单核细胞白血病 Months 图3根据国际预后积分系统（IPSS）危险度分组统计地西他滨的生存。Int表示中危。 多因素分析生存的预后因素所选择的独立的、 差的预后因素如下： 5

26、号或 7 号染色体异 常（P0.01）；老年（P=0.01）；先前接受除了生长因子以外的治疗（ P0.01 ）。估计患者没 有、或有 1 个、 2 个或 3 个不良预后因素的 18 月生存率分别为 82%、 50%、33%（表 6）。 副作用 115例患者髓外的不良反应包括： 1 级和 2级乏力占患者的 （5%）；骨痛 1 级和 2级（10%）， 3 级和 4 级（ 4%）；一过性肝功能损害 1 级和 2 级（ 11% ）， 3 级和 4 级（ 4%）；皮疹 1 级和 2 级（ 1% ）；恶心和呕吐 1 级和 2 级（ 1% ）；腹泻 1 级和 2 级（ 2% ）；其它 1 级和 2 级不良

27、反应占患者的 （11%）。967个疗程中， 骨髓抑制的相关副作用包括： 不明原因发热占疗程数 的（3%） ；细菌感染（ 4%）；肺炎（ 2.5%）；证实和怀疑的真菌感染（ 0.7%）； 1 级和 2级出 血（5%）, 3级和4级出血（1%）。有14%的疗程因为并发症而需要住院。中位 7疗程， 39/115例（34%）的患者从未住院治疗。前 3月的死亡率非常低，且大多数由于骨髓抑制的 相关并发症或疾病进展。 讨论 本研究表明低强度的地西他滨治疗疗效较好。 地西他滨治疗的 CR 率达 35%,总体有效率达 70%。合适的随机抽样 Bayesian设计14选择了 20mg/m2每天静脉注射*5天的地

28、西他滨治疗 方案,其治疗相关 CR 率高。早期（ 6周）死亡率为 3%而 3月死亡率为 7%,均低于以前报 道的高强度化疗组 7。这种地西他滨治疗方案取得了可喜的总体生存（中位生存 22 月）（图 1）。正如所预期的,老年患者生存较年轻患者差（图 2）。这些研究资料表明,地西他滨可 以作为高危 MDS 或 AML 经高强度化疗治疗后的维持治疗,作为非交叉耐药、序贯联合治 疗策略的组成部分。 中位疗程数7疗程；入组随访6月的患者，中位疗程数10疗程。研究资料表明要 达到CR需要多个疗程治疗，大多数患者（97%）接受了3疗程的治疗，从而优化治疗、 估计疗效。 本研究结果与已报道的地西他滨或5-氮杂

29、胞苷以前的随机化研究结果相比疗效显著 10,11。当前研究中地西他滨的 CR率为35% （中位疗程数7）:地西他滨随机化研究为 9% （中位 3个疗程）, 5-氮杂胞苷为 6%（中位 9个疗程） 20 。这一结果可能也反映了当前地西 他滨治疗方法的剂量强度与随机化地西他滨研究的比较。本研究中地西他滨的CR 率高于 5-氮杂胞苷，鉴于可比较的疗程数和研究结果，IPSS中危-2到高危患者在本研究的 CR率为 45%,而在 5-氮杂胞苷研究中的 CR 率为 28%。表明地西他滨可能存在治疗优势。这一结果 也可以用不同的研究组、治疗的剂量强度（每 4周一疗程 vs. 每 6-8 周一疗程）、或其它因

30、素之间的差异来解释。 这一假设需进一步在 MDS 应用地西他滨和 5-氮杂胞苷治疗的随机化 研究中所证实。 地西他滨的细胞遗传学疗效也很好。高强度化疗能够很快达到形态学CR（1 或 2个疗 程）,并且总是能够在早期达到细胞遗传学CR。达到CR的地西他滨中位疗程数为 3 （范围， 1-9 疗程）。 69 例存在染色体异常的患者接受地西他滨治疗，首次达形态学CR 时仍有 52% 的患者持续存在染色体异常,而随着进一步治疗,有19%患者染色体异常消失。值得注意 的是, 雷利度胺治疗 MDS 和 5q 染色体异常的细胞遗传学 CR 率为 44%,而形态学 CR 仅为 27%21。这一结果表明，有些患者

31、由于持续的病态造血，并不能判断其达到CR，这种病态 造血可能是由于主观因素或治疗相关的而非疾病持续状态。 多因素分析证实与地西他滨治疗 CR 和生存相关的预后因素。 这些因素有助于估计不同 的 CR 率（ 7-53% ）和不同的生存（估计1.5 年的生存率， 33-82%），并且基于患者预期的治 疗效果商议地西他滨治疗和其它方案治疗。 查阅得克萨斯大学 M.D.Anderson 肿瘤中心的患者通常较初诊 MDS 患者疗效差。可能 由于他们的治疗安排在疾病过程中， 因为某个事件或因素使得治疗改变 （例如： 加重的细胞 减少，增强支持治疗，初始治疗失败）。例如，参考我们的规定，IPSS中危-1患者

32、的中位生 存为1.2年7，最初的IPSS研究中为3.6年5。这个IPSS模型排除了曾接受过治疗的患者 （只有 65/816 例8% 患者接受过最低限度的治疗） 。而在我们的研究中接受过治疗的 MDS 患者占 61%。这些患者通常预后差（根据本研究的多因素分析） ，不能和未治疗的患者相比 较。此外，这个IPSS模型还除去了继发MDS患者和白细胞计数12*10 %的CMML患者。 因此这种 IPSS 模型用本研究效能有限， 因为本研究中的大多数患者曾接受过治疗， 并且 30% 为继发MDS。修订的IPSS模型用于说明 MDS的病程，早期接受治疗的程度和继发MDS。 并且有助于估计所有 MDS 患者

33、在疾病过程中的任何方面的预后因素。 地西他滨的毒性作用适当。髓外毒性不常见。骨髓抑制相关的不良反应可以接受。发 热引起住院的发生率每疗程为14%。每例患者住院的发生率随着有效治疗的循环而不断增 加。因此，中位疗程乙66%的患者有过一次住院。5-氮杂胞苷严重的不良反应发生率据 报道为 60%（大多数为骨髓抑制相关），与本研究结果相似 20。 总体来讲， 本研究表明地西他滨作为治疗高危 MDS 患者的低强度的低甲基化疗法长期 疗效良好。也可以通过预测达到 CR 的风险和生存来鉴别预后因素。 参考文献 1. Faderl S, Kantarjian H. Novel therapies for my

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