兰州大学有机合成精品讲义

1、有机合成化学有机合成化学 organic synthesis 商商 永永 嘉嘉 一、有机合成的意义一、有机合成的意义 人类最基本的需求：人类最基本的需求：生存生存（食品（食品- -农药）农药） 人类最高级的渴望：人类最高级的渴望：长寿长寿（疾病（疾病- -医药）医药） 有机合成是一门艺术。分子建筑风格。有机合成是一门艺术。分子建筑风格。 第一章第一章 绪绪 论论 科学科学 自然科学自然科学 理学理学 化学化学 无机化学无机化学 有机化学有机化学 分析化学分析化学 物理化学物理化学 高分子化学高分子化学 第一章第一章 绪绪 论论 四四 大大 基基 础础 化化 学！学！ ！ 第一章第一章 绪论绪论

2、 有机化学有机化学 organic chemistry 有机分析化学有机分析化学 organic analytic chemistry 物理有机化学物理有机化学 physical organic chemistry 有机合成化学有机合成化学 organic synthetic chemistry introduction 第一章第一章 绪论绪论 有机分析化学有机分析化学: : 天然产物的分离、鉴定和结构测定天然产物的分离、鉴定和结构测定 长春新碱，抗肿瘤药长春新碱，抗肿瘤药 第一章第一章 绪论绪论 物理有机化学物理有机化学: :研究反应的机理，探索反应过程研究反应的机理，探索反应过程 有机合成

3、化学有机合成化学：从简单的、商品化的原料合成复：从简单的、商品化的原料合成复 杂的、天然的有机化合物杂的、天然的有机化合物 organic synthesis stands at the heart of the chemistry! 本课程主要讲授：本课程主要讲授： 现代有机合成方法论现代有机合成方法论 合成设计的逻辑和策略合成设计的逻辑和策略 第一章第一章 绪论绪论 并且应用于有代表的结构型合成和功能型合成，并且应用于有代表的结构型合成和功能型合成， 即设计、合成具有重要理论意义的指定构象即设计、合成具有重要理论意义的指定构象 （conformationconformation）, ,构型

4、构型( (configurationconfiguration) )的目的目 标分子标分子 ( (target moleculetarget molecule) )；设计合成具有特；设计合成具有特 殊物理，化学，生物，生理和医药功能的有机殊物理，化学，生物，生理和医药功能的有机 分子。分子。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 h.kobleh.koble，他于，他于18451845年实现了从元素单质合成年实现了从元素单质合成 乙酸，并第一次用到乙酸，并第一次用到“合成合成”这个词来描述从这个词来描述从 其他物质制取化合物的过程。其他物质制取化合物的过程。 有 机

5、 合 成 的 另 一 个 里 程 碑 是有 机 合 成 的 另 一 个 里 程 碑 是 1 8 5 6 年年 w.h.perkin的的苯胺紫苯胺紫合成，这是第一个合成合成，这是第一个合成 染料，被视为第一个工业精细有机合成。染料，被视为第一个工业精细有机合成。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 19世纪最重要的全合成是世纪最重要的全合成是 e.fischer完成的（）葡完成的（）葡 萄糖合成。萄糖合成。 (+)- 葡萄糖 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 e.fischer获获1902年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。 robins

6、on在在1917年通过仿生途径，从丁二醛，年通过仿生途径，从丁二醛， 甲胺和丙酮二羧酸出发，仅用一步合成了甲胺和丙酮二羧酸出发，仅用一步合成了托品托品 酮酮 。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 robinson获获1947年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。 20世纪世纪50年代，年代，nmr技术开始运用在有机化技术开始运用在有机化 合物的结构鉴定，大大推动了有机合成的发展。合物的结构鉴定，大大推动了有机合成的发展。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 300m核磁共振仪核磁共振仪 有机合成进入有机合成进入r. b. woodward

7、时代。时代。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 奎宁的结构奎宁的结构 r. b. woodward 获获1965年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。 j.c. sheehan领导的小组在二战结束后的领导的小组在二战结束后的1957 年才最终完成青霉素年才最终完成青霉素v的全合成。的全合成。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 有机合成进入有机合成进入coreycorey时代时代 一是系统建立了逆合成分析方法一是系统建立了逆合成分析方法; ; 二是在全合成中设计、发展新的合成试二是在全合成中设计、发展新的合成试 剂与方法剂与方法 。 二、

8、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 kishikishi教授于教授于19891989年完成了年完成了岩沙海葵毒素岩沙海葵毒素（palytixinpalytixin） 羧酸的全合成，是天然产物合成的一个里程碑。羧酸的全合成，是天然产物合成的一个里程碑。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 b. merrifieldb. merrifield发展固相合成技术与组合化学发展固相合成技术与组合化学 b. merrifield多肽固相合成技术获得多肽固相合成技术获得1984年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发

9、展历史、现状及趋势 2020世纪世纪9090年代的有机合成有三个显著特点：年代的有机合成有三个显著特点： 一一. .是许多具有重要药用前景的新化合物相继被发现是许多具有重要药用前景的新化合物相继被发现 ； 二二. .是许多结构新颖、复杂的海洋天然产物被分离、鉴是许多结构新颖、复杂的海洋天然产物被分离、鉴 定，成为有机合成的新挑战定，成为有机合成的新挑战 ； 三三. .是不对称合成成为合成研究的主流。是不对称合成成为合成研究的主流。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 w. s. knowles、r. noyori和和b. m. sharpless因在催化因在催化

10、不对称合成方面的杰出成就而共享不对称合成方面的杰出成就而共享2001年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。 taxoltaxol epothioneepothione brevetoxin b 诺贝尔化学奖得主诺贝尔化学奖得主 19021902年年e.fischere.fischer合成糖和嘌呤衍生物合成糖和嘌呤衍生物 19051905年年a.von baeyera.von baeyer研究有机染料和芳香族化合物研究有机染料和芳香族化合物 19101910年年o.wallacho.wallach研究脂环族化合物研究脂环族化合物 19121912年年v.grignardv.grignard发现用镁做有

11、机反应的试剂发现用镁做有机反应的试剂 p.sabatierp.sabatier 研究有机化合物的催化氢化反应研究有机化合物的催化氢化反应 19181918年年f.haberf.haber发明合成氨法发明合成氨法 19301930年年h.fischerh.fischer研究血红素和叶绿素，合成血红素研究血红素和叶绿素，合成血红素 19371937年年 w.haworth w.haworth 研究碳水化合物和维生素研究碳水化合物和维生素c c的结构的结构 p.karrerp.karrer 研究类胡萝卜素、核黄素、维生研究类胡萝卜素、核黄素、维生 素素a a和和b2b2的结构的结构 19471947

12、年年 r.robinsonr.robinson 研究生物碱的合成研究生物碱的合成 19501950年年o.dielso.diels k.alder k.alder 发现双烯合成反应发现双烯合成反应 19631963年年 k.zieglerk.ziegler k.alder k.alder 研究乙烯聚合的催化剂研究乙烯聚合的催化剂 19641964年年 d.c.hodgkind.c.hodgkin测定维生素测定维生素b12b12等大分子结构等大分子结构 19651965年年 r.b.woodwardr.b.woodward人工合成维生素人工合成维生素b12b12、胆固醇、叶绿素等复、胆固醇、叶绿

13、素等复 杂有机物 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 19691969年年 d.h.r.barton, d.h.r.bartond.h.r.barton, d.h.r.barton研究有机化合物的三维构象研究有机化合物的三维构象 19731973年年 e.o.fischere.o.fischer 制备和测定了夹心面包结构的金属有机化合制备和测定了夹心面包结构的金属有机化合 物物 19751975年年 j.w.cornforth,v.prelogj.w.cornforth,v.prelog 有机分子及其反应的立体化学有机分子及其反应的立体化学 19761976年年

14、w.n.lipscombw.n.lipscomb 研究硼烷和碳硼烷的结构研究硼烷和碳硼烷的结构 19791979年年 h.c.brownh.c.brown 在有机合成中利用硼和磷的化合物在有机合成中利用硼和磷的化合物 g.wittigg.wittig 发现维蒂希重排反应，提供了新的制烯方法发现维蒂希重排反应，提供了新的制烯方法 19811981年年 福井谦一福井谦一 创立前线轨道理论创立前线轨道理论 r.hoffmannr.hoffmann 提出分子轨道对称守恒原则提出分子轨道对称守恒原则 19841984年年 b.merifieldb.merifield 研究多肽的合成研究多肽的合成 198

15、71987年年 c.pedersenc.pedersen， j.-m.lehnj.-m.lehn, d.cram , d.cram 合成能模拟重要生物过程的有机化合物合成能模拟重要生物过程的有机化合物 19901990年年 e.j.coreye.j.corey 提出有机合成的逆合成分析原理提出有机合成的逆合成分析原理 19911991年年 r.r.ernstr.r.ernst 发展高分辨核磁共振波谱学方法发展高分辨核磁共振波谱学方法 19941994年年 g.a.olahg.a.olah 研究碳正离子化学研究碳正离子化学 19961996年年 h.w.kroto,r.f.curl,jrh.w.

16、kroto,r.f.curl,jr., r.e.smalley ., r.e.smalley 发现富勒烯发现富勒烯 20002000年年 艾伦艾伦黑格，白川英树，艾伦黑格，白川英树，艾伦马克迪尔米德，马克迪尔米德， 有关导电聚合物的发现有关导电聚合物的发现 20012001年年 w. s. knowles, b. m. sharplessw. s. knowles, b. m. sharpless, ,野依良治野依良治, ,不对称合成不对称合成 20052005年年 y. chauvin, r.h. grubbs,r.r. schrock, y. chauvin, r.h. grubbs,r.

17、r. schrock, 烯烃复分解反应烯烃复分解反应 三、三、合成化学的基础任务合成化学的基础任务 synthesis is a combination of tools (reactions and reagents)and strategy .these two aspects are mutually inter dependent.the tools available dictate the strategy .conversely, as the synthetic chemist attempts to evolve an efficient strategy, major ga

18、ps in the available tools become evident. in both ,selectivity is the dominating theme. (b.m. trost 1984) 合成方法论和合成策略的发展合成方法论和合成策略的发展 阿托品的药理作用：是阻断阿托品的药理作用：是阻断m-胆硷变体的抗胆硷药，临床用于：胆硷变体的抗胆硷药，临床用于： 抢救感染中毒性休克；抢救感染中毒性休克； 治疗锑剂引起的阿治疗锑剂引起的阿斯综合症斯综合症 治疗有机磷农药中毒治疗有机磷农药中毒 治疗内脏绞痛治疗内脏绞痛 用于眼前（扩瞳，调节功能麻痹，治角膜炎等）用于眼前（扩瞳，调节功

19、能麻痹，治角膜炎等） 麻醉前给药（防止术后肺炎等）麻醉前给药（防止术后肺炎等） tropone(托品酮) tropine(阿托品) 实例一实例一 实实 例例 一一 1. 1901年，年，rwillstaher 环庚酮合成托品酮环庚酮合成托品酮，总共，总共15 步，总产率为步，总产率为0.75% 2. 1917年，年，rrobinson用一步合成托品酮，他切断方法如用一步合成托品酮，他切断方法如 下：下： 由于二醛与甲胺及丙酮在水溶液中缩和可以得到少量托品酮，由于二醛与甲胺及丙酮在水溶液中缩和可以得到少量托品酮， 后来用丙酮二羧酸代替丙酮，显著提高了产物的产率。后来用丙酮二羧酸代替丙酮，显著提高

20、了产物的产率。 实实 例例 二二 问题：如何合成：问题：如何合成： 3. c3. csuhufsuhuf等仔细选用缓冲溶液，托品酮的产率提高到等仔细选用缓冲溶液，托品酮的产率提高到90%90%左右。左右。 cooh cooh o 实例三实例三 mannich reaction 含有活泼氢的化合物与甲醛及仲胺（二甲胺含有活泼氢的化合物与甲醛及仲胺（二甲胺, ,二已二已 胺，四氢吡咯等）在弱酸性溶液中进行缩合反应，胺，四氢吡咯等）在弱酸性溶液中进行缩合反应， 生成生成-氨基羰基化合物，称为氨基羰基化合物，称为mannichmannich反应。反应。 实例三实例三 mannich reaction

21、反应通常在微酸性的溶液中进行的，包括形成亚胺反应通常在微酸性的溶液中进行的，包括形成亚胺 （亚胺鎓盐）中间体。（亚胺鎓盐）中间体。 mechanism ch2ohnme2hoch2nme2 h + ch2n +me 2 me2n + ch2 rchc r oh me2nch2ch r o cr h + + h2o + + 亲电亲电 亲核亲核 如果用伯胺，存在二烷基化问题。如果用伯胺，存在二烷基化问题。 robinson托品酮合成法显然包括双重托品酮合成法显然包括双重mannich反应，可能按如下机反应，可能按如下机 理进行：理进行： 从十五步以上的反应变成一步法，从产率从十五步以上的反应变成一

22、步法，从产率0.75%0.75%到到90%90%，无疑可看，无疑可看 出合成方法与策略对合成反应的重要。出合成方法与策略对合成反应的重要。 实例三实例三 我们来看（我们来看（3）：）： 存在三个问题：存在三个问题： 实例三实例三 1. h2o2, oh-/meoh al(opr-i)3 oppenaner氧化氧化 2. 3. the dependence of the fatal yield(%) in multistep synthesis on the average yields and members of steps. stepsaverage yield 1999070 10903

23、52.8 2082120.08 30744.20.0023 40671.50.000064 50610.520.0000076 从上表看出，提高产率必须提高每一步产率和从上表看出，提高产率必须提高每一步产率和 缩短步数。缩短步数。 实例三实例三 四、有机化学的发展前沿和研究热点有机化学的发展前沿和研究热点 2020世纪的有机化学，从实验方法到基础理论都有了巨世纪的有机化学，从实验方法到基础理论都有了巨 大的进展，显示出蓬勃发展的强劲势头和活力。世界大的进展，显示出蓬勃发展的强劲势头和活力。世界 上每年合成的近百万个新化合物中约上每年合成的近百万个新化合物中约70%70%以上是有机化以上是有机化

24、 合物合物。其中有些因具有特殊功能而用于。其中有些因具有特殊功能而用于材料、能源、材料、能源、 医药、生命科学、农业、营养、石油化工、交通、环医药、生命科学、农业、营养、石油化工、交通、环 境科学境科学等与人类生活密切相关的行业中，直接或间接等与人类生活密切相关的行业中，直接或间接 地为人类提供了大量的必需品。与此同时，人们也面地为人类提供了大量的必需品。与此同时，人们也面 对着天然的和合成的大量有机物对生态、环境、人体对着天然的和合成的大量有机物对生态、环境、人体 的影响问题。展望未来，有机化学将使人类优化使用的影响问题。展望未来，有机化学将使人类优化使用 有机物和有机反应过程，有机化学将会

25、得到更迅速的有机物和有机反应过程，有机化学将会得到更迅速的 发展。发展。 有机合成化学 金属有机化学和有机催化 天然有机化学 物理有机化学 生物有机化学 四、有机化学的发展前沿和研究热点有机化学的发展前沿和研究热点 新世纪的有机合成化学新世纪的有机合成化学 金属参与的有机合成反应金属参与的有机合成反应 schrock 催化剂催化剂 grubbs 催化剂催化剂 一、有机合成方法学一、有机合成方法学 金属参与的有机合成反应金属参与的有机合成反应 98% ee 20:1 trans: cis,88% 自由基介导的合成反应自由基介导的合成反应 advantages of domino/cascade/

26、tandem reactions v formation of several bonds in one operation without isolating the intermediates, changing the reaction conditions, or adding further reagents. v high bond forming efficiency (bfe) v rapid construction of molecular diversity and complexity v minimization of waste production v minim

27、ization of expenditure of human labor 一个反应瓶内的多步反应 et3n or acnh4 + r3 r2 nc n cn r1 r1cho r3 r2o cn cn 2 mw 300 w, 2 min hh 一步反应形成：一步反应形成：6个个cc键，键，2个个ch键键 domino reaction o nh2 och3 o n pmp oh ar n pmp oar h + 4 + + 5 mol% 10c toluene, rt ar = 4-clc6h4(3c), 70% yield, endo/exo = 78/22, 83%ee ar = 4-b

28、rc6h4(3g), 68% yield, endo/exo = 76/24, 84%ee ar = 3-ch3c6h4(3k), 71% yield, endo/exo = 87/13, 85%ee 3 arh 多组分反应多组分反应 multicomponent reaction asymmetric aza-diels-alder reaction 有机合成反应中的选择性控制 选择性 化学选择性化学选择性 chemoselectivity 区域选择性区域选择性 regioselectivity 立体选择性立体选择性 stereoselectivity 不对称合成不对称合成 asymmetr

29、ic synthesis 多步有机合成目标分子导向与多样性导向的合成多步有机合成目标分子导向与多样性导向的合成 一、一、复杂分子全合成与目标分子导向的合成复杂分子全合成与目标分子导向的合成 1. 1. 老目标，新合成老目标，新合成 2.2.新天然产物，新合成方法新天然产物，新合成方法 3.3.合成结构独特分子合成结构独特分子 二、组合化学与多样性导向的合成二、组合化学与多样性导向的合成 有机合成与学科交叉有机合成与学科交叉 有机材料化学有机材料化学 生命有机化学生命有机化学 绿色化学绿色化学 计算机辅助有机合成计算机辅助有机合成 chapter 2 basic of organic synth

30、esis -preparation of alkane- 1.hydrogenation of alkenes 2. reduction of alkyl halides 3. coupling of alkyl halides with organometalic compounds r-mgx h2o r-hr-x+mg -preparation of alkane- 1. hydrogenation of alkene c nh2n h 2+pt,pd,ni c nh2n+2 alkenealkene 2.reduction of alkyl halides a) hydrolysis

31、of grignard reagent. example: ch3ch2chch3 br ch3ch2chch3 mgbr ch3ch2chch3 h mg h2o n-butane sec-butylmagnesium bromide sec-butyl bromide b) reduction by metal and acid. r-x+zn+h + r-h+zn 2+ +x - example: ch3ch2chch3 br ch3ch2chch3 h n-butane sec-butyl bromide zn+h+ 3. coupling of alkyl halides with

32、organometalic compounds. example: r-xr-li r2-culi may be 1o，2o，3o alkyllithiumlithiumdial kylcopper r-x should be 1o r-r ch3ch2cl ethyl chloride ethyllithium lithium dialkylcoper ch3ch2 ch3ch2 ch3ch2 culich3(ch2)5ch2br n-heptyl bromide ch3ch2ch2(ch2)5ch3 n-nonane li li cui -preparation of alkene- 1.

33、 dehydrohalogenation of alkyl halide 2. dehydration of alcohols 3. dehalogenationof vicinal dihalides 4. reduction of alkynes -preparation of alkene- 1. dehydrohalogenation of alkyl halide c h c x cc kohkxh2o alcohol ease of dehydrohalogenayion of alkyl halides 3o2o1o + examples: ch3ch2ch2ch2cl n-bu

34、tyl chloride 1-butene koh(alcohol) ch3ch2hcch2 koh(alcohol) ch3ch2chclch3 2-butene 80% 1-butene 20% ch3ch2hcch2ch3hcchch3 sec-butyl chloride 2. dehydration of alcohols c h c oh cch2o+ acid ease of dehydrogenationof alcohols 3o2o1o examples: 2-butene ch3hcchch3 acid ch3ch2ch2ch2oh n-butyl alcohol1-bu

35、tene ch3ch2hcch2 chief product acid chief product ch3ch2chohch3 2-butene1-butene ch3ch2hcch2ch3hcchch3 sec-butyl alcohol 3. dehalogenation of vicinal dihalides example: ch3chbrchbrch3 2-butene ch3hcchch3 2,3-dibromobutane zn 4. reduction of alkynes -preparation of alcohol- 1. oxymercuration-demercur

36、ation 2. hydroboration-oxidation 3. grignardsynthesis 4. hydrolysis of alkyl halides 5. hydroxylation of alkenes -preparation of alcohol- 1. oxymercuration-demercurataion 2. hydroboration-oxidation 3. grignard synthesis 4.hydrolysis of alkyl halides examples: 5. hydroxylation of alkenes 6. aldol con

37、densation 7. reduction of carbonyl compounds 8. reduction of acid and esters -preparation of halide- 1. from alcohols 2. halogenationof certain hydrocarbons 3. addition of hydrogen halide to alkenes 4. addition of halogen to alkenes and alkynes 5. halide exchange -preparation of halide- 1. from alco

38、hols examples: 2. halogenation of certain hydrocarbons examples: 3. addition of hydrogen halide to alkenes 4. addition of halogen to alkenes and alkenes 5. halide exchange -preparation of ether- 1. williamson synthesis 2. alkoxymercuration-demercuration -preparation of ether- 1. williamson synthesis

39、 examples: 2. alkoxymer curation-demercuration -preparation of alkylbenzene- 1. friedel-crafts alkylation 2. conversion of side chain -preparation of alkylbenzene- 1. friedel-crafts alkylation examples: 2. conversion of side chain -preparation of phenol- 1. hydrolysis of diazonium salts 2. alkli fus

40、ion of sulfonates -preparation of phenol- 1. hydrolysis of diazonium salts arn2+h2o+n2 h+ aroh example: 2. alkali fusion of sulfonates -preparation of amine- 1. reduction of nitro compounds 2. reaction of halides with ammonia or amines 3. reductive amination 4. reduction of nitriles 5. hofmann degra

41、dation of amides -preparation of amine- 1. reduction of nitro compounds ar-no2 or r-no2 ar-nh2 or r-nh2 chiefly for aromatic amine nitro compounds 1oamine metal,h+ or h2, cat. examples: fe,hcl 1-nitropropanen-propylamine ch3ch2ch2no2ch3ch2ch2nh2 2. reaction of halides with ammonia or amines examples

42、: nh3 rx n nh2 nhn r r r rr r r r r rx rxrxrx rx must be alkyl or aryl with electron-withdrawing substituents nh3 nch3 h ch3ch2ch3ch2clch3ch2nh2 ch3cl ethyl chlorideethyl amineethylmethylamine ch2nh2 nh3 benzyl chloride benzyl aminebenzyldimethylamine 2ch3i ch2n ch2cl ch3 ch3 n(ch3)2 n,n-dimethylani

43、line phenyltrimethylammonium iodide ch3i n(ch3)3i 2,4-dinitrochlorobenzenen-methyl-2,4-dinitroaniline cl nhch3 no2 no2 no2 no2 ch3nh2 3. reductive amination conh3 rnh2 r2nh2 + h2, ni or nabh3cn 1oamine 2oamine 3oamine ch nh2 ch nr2 ch nhr + + h2, ni or nabh3cn h2, ni or nabh3cn examples: nh31oamine

44、+ h2, ni o h3c h3c ch nh2 h3c h3c acetoneisopropylamine (ch3)2chco h nh2 2oamine +n h ch2ch(ch3)2 isobutylaldehydeanilinen-isobutylaniline nabh3cn 3oamine+ h2, ni ch3c h o(ch3)2nhch3ch2n ch3 ch3 acetaldehyde dimethylethylamine dimethylamine 4. reduction of nitriles cnrrch2nh2 2h2,cat. examples: ch2c

45、l benzy chloridebenzylnitrile2-phenylethylamine ch2cnch2ch2nh2 nacn h2,ni, 140oc nacnh2,ni, clch2(ch2)2ch2clnc(ch2)4cnh2nch2(ch2)4ch2nh2 1,4-dichlorobutaneadiponitrile hexamethylenediamine (1,6-diaminohexane) 5. hofmann degradation of amides + r-conh2 ar-conh2 obr- 1o amineco32- r-nh2 ar-nh2 example

46、s: ch3(ch2)4conh21o aminech3(ch2)4nh2 caproamide (hexanamide) n-pentylamine kobr 1o amine kobr br conh2 m-bromobenzamidem-bromoaniline br nh2 -reaction of diazonium- 1. replacement of nitrogen 2. coupling 1. replacement of nitrogen -reaction of diazonium- a) replacement by -cl, -br, -cn arn2+z:-arzn

47、2 + arn2+arxn2 + cux examples: ch3 nh2 ch3 n2+cl- ch3 n2+hso4 ch3 cl ch3 br ch3 cn o-toluidine o-methylaniline o-aminotoluene o-toluenediazonium chloride o-chlorotoluene o-bromotoluene o-tolunitrile o-cyanotoluene nano2 hcl h2so4 cucl cubr cucn ch3 n2+cl- nano2 hcl nano2 b) replacement by -i example

48、: arn2+arin2+ ki c) replacement by -f ki nh2 h2so4 nano2 anilineiodobenzene n2+hso4- i arn2+bf4-arfn2bf3 + heat examples: n2 hcl nano2 bf3+ heat nh2n2+bf4-fn2+cl- hbf4 benzenediazonium chloride benzenediazonium fluoroborate fluorobenzene d) replacement by -oh arn2+arohn2 + h2o h+ + nh2 ch3 oh ch3 n2

49、+hso4- ch3 o-toluidineo-cresol h2o,h+ h2so4 nano2 heat example: e) replacement by -h arn2+arohn2 + h3po2 h2o + h3po3+ example: cl nh2 h2so4 hno3h3po3 cl 2,4-dichloroanilinem-dichlorobenzene cl n2+hso4- cl cl cl 2. coupling arn2+x- + g gnar-n g must be strongly electron-releasing group:oh,nr2,nh2,nh2

50、 example: + ohnnohn2+cl- benzenediazonium chloride p-hydroxyazabenzene p-(phenylazo)phenol -preparation of aldehyde me3sicl, et3n + oosime3et3n, me3sicl, dmf, reflux osime3 78 22 分分馏馏 osime3 3、通过烯醇负离子合成等效体、通过烯醇负离子合成等效体 n oh h2so4 oh ohoh + ncch3 n o + h r1 o r2 n o n o li o r2r1n-c4h9li (1) nabh4 h2

51、o (2) h3o+ n r1 o r2 c o rch2r h+ c +oh rchr h c oh r chr h + c o hh h+ c +oh hh hnr2 ch2 oh +nhr2 ch2 +oh2 nr2 ch2 +nr2 h 2o c o rc h r ch2nr2 三、类羟醛缩合三、类羟醛缩合 1、mannich 反应反应 胺甲基化反应胺甲基化反应 +c o rch2r c o hh h+ c o rc h r ch2nr2+ hnr2 h h o o + h2nch2 + cooh h2c h2c cooh o n o cooh hooc h3c n o h3c 2 c

52、o2 2 h2o o me2nh, ch2ome2n o o o o o o o o h 2o+ mei 加热 naoet 加热 2、henry 反应反应 rcho r2cn+ o o r2chno2 o r no2 rr oh r no2 rr h+ oh r osime3 no2 rcho (n-bu)4nf me3sicl lda rch2no2 rchn+ osime3 o 3、潜在芳香体系、潜在芳香体系 + o 碱 h2o h oh 4.3 不同类型羰基化合物间的缩合反应不同类型羰基化合物间的缩合反应 o r1r2 (h) o l r 亲亲电电体体亲亲核核体体 o rl o r2 (

53、h) r1 亲亲电电体体亲亲核核体体 4.3.1 醛、酮醛、酮 与与 羧酸衍生物（酯）的缩合羧酸衍生物（酯）的缩合 + oo cho hcooc2h5 c2h5ona + c2h5ona cooc2h5 ooo c2h5ona oo oet oo + c2h5onacooc2h5 cooc2h5 oo cocooc2h5 o cooc2h5 co 一、预制的羧酸衍生物烯醇负离子一、预制的羧酸衍生物烯醇负离子 78 oc oet o lda, thf o oet ooh cooet osime3 oet ph o phcooet oh (1) lda (2) me3sicl ticl4 二、使用

54、不含二、使用不含-氢的醛氢的醛 etona phcho + ch3cooet ph cooet 4.3.2 羧酸衍生物（酯）与羧酸衍生物（酯）与 醛、酮的缩合醛、酮的缩合 三、活化的羧酸衍生物三、活化的羧酸衍生物 knoevenagel 缩合缩合 l x、y: coor、cooh、cor、cn、 no2 等吸电子基等吸电子基 l 常见的碱：胺、吡啶等弱碱常见的碱：胺、吡啶等弱碱 co r (h)r ch2 x y b + cc r (h)rx y + nh ch2(cn)2 o cho o ch=c(cn)2 + nh ch=chchoch2cooc2h5 cn ch=chch=ccooc2h

55、5 cn oo + nh 100 % ch2cooc2h5 cn c cooc2h5 cn o + nh, 苯 苯 cho cooc2h5 cooc2h5 cooc2h5 cooc2h5 + ch2(cooh)2 choo2n 吡吡啶啶 cho2nchcooh + nh cho oho cooc2h5 o ch2(cooc2h5)2 8090 % + nh cho oho coch3 o ch3coch2cooc2h5 100 % + nhcho nh2n cooc2h5 ch3 ch3coch2cooc2h5 4.3.3 酯酯 与与 酯的缩合酯的缩合 一、分子间酯缩合一、分子间酯缩合 cla

56、isen 缩合缩合 cch2 o ch3c o oetch3coet o hacetona 2 c o ch3oetc o ch2oeth etoh cch o ch3ch2c o oetch3ch2coet o hacetona 2 ch3 etoh ch3coet o ch3coet o ch2coet o cch2 o ch3 oet c o oet etona cch2 o ch3c o oet + eto cch o ch3c o oet + eto hac c ch2 o ch3c o oet 机理机理 oet o oet o o o oetlica, thf 78 oc h2o

57、lica nli 80 % etona phchcooet cocooet phch2cooet cooet cooet +phchcooet cooet 90 % phch2cooet + hcooet etona phchcooet cho ph3cna 2 (ch3)2chcooet(ch3)2chcoccooet ch3 ch3 45 60 % 70 % hacetona 2 phch2cooet phch2cochcooet ph 二、分子内酯缩合二、分子内酯缩合 dieckmann 缩合缩合 dieckmann 缩合反应只适合于缩合反应只适合于五、六元环五、六元环的合成的合成 c2

58、h5ooc cooc2h5 cooc2h5 o c2h5ona h+ h+ etona co2 oh co2et co2et co2et o eto2c co2et o co2et o eto2c o o 2 解释反应机理解释反应机理 hacetona o oet o ch3 o oet o ch3 etoh c2h5ooc ch3 cooc2h5 cooc2h5 c2h5ona h+ oc2h5ooc ch3 cooc2h5 预测反应产物预测反应产物 练练 习习 ccc oh c o 4.3.4 分子内的腈分子内的腈-腈缩合腈缩合 thorpe 反应反应 对切断的启示对切断的启示 cc o

59、c o cccc o h2o cn cn cn nh cn o 碱碱 4.4 烯烃合成法：烯烃合成法：c=c 的形成的形成 3.4.1 wittig 反应反应 + co cc+ph3p=o cc ph3p+o cc ph3po ph3pc + wittig 试剂试剂 用途：用途：定向形成定向形成 c=c 键键 o h h ph3p=ch2 o ph3p=chome ome cho h3o+ ph3pc +pph3 ph3pc h + c h br b c=c 键的切断键的切断 cc cobrc+ h 如何构建下列分子中的如何构建下列分子中的 c=c 键键 ch2chchch3 chchch2c

60、h3 o (c2h5o)2p o c co 4.4.2 hwe 反应反应 (c2h5o)2p o c (c2h5o)2p o c h c c (c2h5o)2p o c c o nah + p(oc2h5)2 o o + c h br (c2h5o)3p + (c2h5o)2+p o c h (c2h5o)3p +cbr h (c2h5o)2p o c h c2h5 br (c2h5o)2p o oet o oet o (1) nah, thf (2) n-bucho, thf (c2h5o)2p o oet o oet o (1) licl-dbu (2) i-prcho arbuzov 重