抗肿瘤药阿扎胞苷

1、抗肿瘤药阿扎胞苷 Antineoplastic agent azacitidine Zhang Qing-wen (Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437 ， China ) Azacitidine is a new epigenetic antineoplastic agent and is the only agent which has been clinically demonstrated to be able to extent a significant overall survival for

2、 the patients with higher-risk myelodysplastic syndromes and has also been approved by both the USFDAand the European Commission. S azacitidine ； myelodysplastic syndromes ； acute myeloid leukemia 阿扎胞苷( azacitidine )最早由捷克斯洛伐克科学家 Piskala和Sorm合成1，后来又从拉达克链轮丝菌 (Streptoverticillium ladakanus )发酵液中被分离得到 2

3、 。 骨髓增生异常综合征( myelodysplastic syndromes， MDS) 是一种以骨髓干细胞造血功能障碍为特征的恶性血液系统疾病， 可致外周血细胞减少症， 其中很多患者进展为急性髓细胞性白血 病(AML。按照国际预后评分系统判为中级-2和高危(统 称为高风险)的MDS患者的中位生存期仅分别为1.2和0.4年， 且进展为AML的风险高。此前，除同种基因造血干细胞移植 (HSCT外，没有其他治疗方法可以有效干预MDS勺自然进程。 2004年5月，阿扎胞苷成为美国FDAB准上市的第一个 MDS 治疗药物，适应证为所有 5 种 French-American-British( FAB

4、) 分类亚型的MDS包括难治性贫血(RA、带有翼状成高铁红细 胞的难治性贫血(RARS、带有过量原始粒细胞的难治性贫血 (RAEB、带有过量转化中的原始粒细胞的难治性贫血 (RAEB-T 和慢性粒细胞 -单核细胞性白血病( CMMoL 患者3 。新的 WHO 分类系统将RAEB-T归入AML 2008年 12 月，阿扎胞苷也在欧盟获得了批准，成为欧洲第 一个可显著延长中级-2和高危MDS和AML患者总生存期的治疗 药物4 。 2011年 3 月，日本新药株式会社又在日本上市了阿扎 胞苷，用于治疗 MSD5。阿扎胞苷在欧、美、日均享有罕见病 用药地位( orphan drug designati

5、on )。据悉，中国正在进行 阿扎胞苷的临床试验。 2009年 8 月，美国国家癌症综合网络( National Comprehensive Cancer Network )将阿扎胞苷列为中级 -2 和高 危MDS患者的一类(最高级别)推荐治疗药物。2011年2月， 英国国家健康与临床研究所( National Institute for Health and Clinical Excellence )作出最终评价结论认为，阿扎胞苷 为一种创新性的、可延长生命且性价比高的药物。 阿扎胞苷为无菌冻干粉针剂，每瓶含阿扎胞苷和甘露醇各 100 mg供皮下或静脉内输注给药，推荐给药方案为：以每4周 为

6、1个疗程，每个疗程连续7 d每天给药75 mg/m2;如治疗2 个疗程后疗效不明显且未出现除恶心、 呕吐外的其他毒性， 则可 将剂量增加至每天100 mg/m2。患者应至少接受46个疗程的 治疗，且只要患者能够受益就应当继续治疗。 治疗期间应监测患 者的血液学反应和肾脏毒性，必要时推迟给药或减少剂量 3 。 1 作用机制 阿扎胞苷为胞苷的 5- 氮杂类似物，属于一类被称为低甲基 化药物 (hypomethylating agents ) 的表观遗传学 (epigenetic ) 抗肿瘤药。异常的DNA甲基化使得调控正常细胞生长、分化和凋 亡的关键基因失活，与肿瘤的发生和发展有关。阿扎胞苷治疗

7、MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和对骨髓中异常造血细胞 的直接细胞毒作用。阿扎胞苷为DNA甲基转移酶抑制剂，其在最 大抑制DNA甲基化的浓度时并不会显著抑制DNA合成。低甲基化 可以恢复被过度甲基化的抑癌基因的正常功能， 细胞毒作用则可 杀伤包括正常生长控制机制失效的肿瘤细胞在内的快速分裂细 胞。但非增殖期细胞对阿扎胞苷相对不敏感 3 ， 6， 7 。 2 药动学 为了测定阿扎胞苷皮下给药的绝对生物利用度并比较阿扎 胞苷单剂皮下和静脉内给药后的药动学性质，6例MSD患者根据 交叉设计随机接受阿扎胞苷单剂 75 mg/m2皮下或经10 min静脉 内输注给药，两种给药方式间隔最短7 d、最

8、长28 d。研究表明， 与静脉内输注给药相比， 阿扎胞苷皮下给药呈现很高的生物利用 度。按照可测定的阿扎胞苷水平计算， 阿扎胞苷皮下给药的绝对 生物利用度为89% （70%- 112%。阿扎胞苷皮下和静脉内输注 给药的中位半衰期分别为（ 0.360.02）和（0.690.14） h。 无论何种途径给药，阿扎胞苷单剂 75 mg/m2给药一般都可被很 好耐受 8 。 3 临床研究 3.1 I 、 II 期临床研究 在日本MSD患者中进行了评价阿扎胞苷药动学、有效性和安 全性的 I、 II 期临床研究 9 。共有 53例患者接受了每 28 天为 1 个疗程、每疗程连续 7 d 每天经皮下或静脉内给

9、药阿扎胞苷 75 mg/m2的治疗。阿扎胞苷静脉内给药后的最高血药浓度比皮下给 药后的大约高 3.7 倍，血浆药时曲线下面积则两种给药方式相 当。阿扎胞苷皮下给药后的生物利用度为91.1%，表明其皮下给 药后几乎被完全吸收。 阿扎胞苷治疗的血液学改善率和血液学有 效率分别为 54.9%（ 28/51 例）和 28.3%（ 15/53 例），且在两种 给药途径间无差异。阿扎胞苷总体上可被日本MDS患者很好耐 受，其在20%患者中发生的不良反应包括血液学毒性、肠胃道 事件和一般性不适（如虚弱），在50%&者中发生的34级不 良反应均为血液学毒性。 阿扎胞苷两种给药途径治疗的安全性基 本相似，但皮下

10、给药后还可出现注射部位反应。 代号为 Relaza 的 II 期临床试验评价了阿扎胞苷治疗预防 CD34+勺MDS或 AML患者在同种基因HSCT后复发的作用10。在 HSCT后平均169 d , 59例患者中20例的CD34+目献者嵌合性 （ d onor chimerism ）降至 80%，他们在获完全血液学缓解的情 况下接受 4 个疗程的阿扎胞苷治疗，结果 16 例（80%）有效，其 中包括10例CD34+目献者嵌合性80瓏者（50%和6例病情 稳定的无复发患者（30%。病情稳定和那些有效后 CD34+目献 者嵌合性再次降至 80%的患者继续接受阿扎胞苷治疗，最终有 13例患者血液学复发

11、（65%，但时间被推迟到首次 CD34捐献 者嵌合性降至 80%后的平均 231 d 。研究者的结论是，阿扎胞苷 治疗可预防或推迟同种基因 HSCT后MDS或 AML患者的血液学复 发时间且安全性可控。 3.2 III 期临床研究 AZA-001是迄今针对高风险 MDS患者所进行的规模最大的国 际性、随机 III 期临床研究 11 。对照组患者接受常规支持疗法 （ CCR ，包括最佳支持照料（ BSC 、低剂量阿糖胞苷（ LDAC 和高强度化疗（IC）这3种最常见的高风险 MDS台疗方法。入组 患者在人口统计指标、病情症状和FAB分类亚型方面都具有代表 性，所选用的3种最常见CCR（ BSC

12、LDAC和IC）的比例符合临 床实际情况。 358 例患者随机接受阿扎胞苷 （179 例）或 CC（R179 例）治疗。在中位随访 21.1 个月后，阿扎胞苷组患者的中位总 生存期（OS为24.5个月，CCF组为15.0个月。根据Kaplan-Meier 法测算，生存期达到 2 年的患者比例阿扎胞苷组为 50.8%， CCR 组为26.2%。与CCF相比，阿扎胞苷治疗的生存益处从完成3个 疗程后起就开始显现。阿扎胞苷治疗的中位疗程数为9，提示长 期给药更可能获得生存益处。 无论何治疗组， 外周血细胞减少症 均是最常见的34级不良反应。 Seymour等12针对AZA-001研究中的87例老年高

13、风险 MDS （FAB分类RAEB RAEB-T和CMM）亚组患者分析、比较了阿扎 胞苷与CCR台疗的OS和耐受性。结果发现，与 CCF相比，阿扎 胞苷治疗显著提高了 OS阿扎胞苷和CCF两组的2年生存率分 别为55呀口 15% （PV0.001 ）。与CCR（主要是 BSC占67% 相 比，阿扎胞苷治疗总体上耐受性良好。 34 级贫血、中性粒细 胞减少症和血小板减少症的发生率，阿扎胞苷和CCF两组分别为 13%和 4%、 61%和 17%、 50%和 30%。阿扎胞苷是状态良好的 75 岁 以上高风险MDS患者的首选治疗药物。 在参与AZA-001研究的患者中，大约1/3按照WH前类系统 为

14、AML患者。Fen aux等13分析、比较了阿扎胞苷与 CCR治疗 对此亚组患者OS的影响。113例老年患者随机接受阿扎胞苷 （55 例）或 CCR（58 例，其中 47%接受 BSC、 34%接受 LDAC、 19%接受 IC）治疗。在中位随访20.1个月内，阿扎胞苷组患者的中位 OS 为24.5个月、CCF组为16.0个月（P=0.005） , 2年生存率分别 为 50%和 16%（P=0.001 ）。在不适合接受 IC 的患者中，阿扎胞 苷组的2年生存率高于CCRS（ P=0.000 3 ），总住院天数也少 于CCFffi（ P=0.000 1 ）。研究者的结论是，在低骨髓胚细胞数 （占

15、骨髓细胞总数的 20%30% AML患者中，与CCR相比，阿扎 胞苷治疗可显著延长 OS并显著改善患者的多项疾病指标。 3.3 其他临床研究 在口服阿扎胞苷治疗 MDSCMMo和AML的I期临床研究14 中，患者在第1个疗程的头7 d接受阿扎胞苷（75 mg/m2皮下 给药、然后改为在每个为期 28 d 疗程的头 7 d 每天口服阿扎胞 苷（120600 mg）。对口服阿扎胞苷治疗 6个以上疗程无效的 患者，允许改回皮下给药。共有 41 例（ 29 例 MDS、4 例 CMMoL 和8例AML患者参与研究。结果发现，口服阿扎胞苷治疗的剂 量限制毒性是34级腹泻，最大耐受剂量为 480 mg。阿

16、扎胞苷 的暴露量随口服剂量的增加而增加， 平均相对口服生物利用度为 6.3%20% 血液学应答见于 MDS和CMMo患者，总有效率（完 全缓解、血液学改善、摆脱红细胞或血小板输注依赖）在先前治 疗过的患者中为 35%、在先前未治疗过的患者中为 73%。口服阿 扎胞苷治疗 MDS和CMMo有效。 4 比较优势 阿扎胞苷是美国FDAB准的第一个 MDS台疗药物，也是迄今 唯个可以显著延长高风险 MDS患者OS的药物。阿扎胞苷的 主要竞争者是同类药物地西他滨（ decitabine ），但地西他滨获 得美国FDA批准的主要依据是临床试验的有效率而非生存率。在 欧洲III期临床研究中，地西他滨治疗未能提高 MDS患者的生存 率，这使其在欧盟的上市申请被拒绝， 与阿扎胞苷形成鲜明对比 15 。 Gidwani 等16 比较了阿扎胞苷和地西他滨的成本效益 ( cost-effectiveness )。结